NCCN肝膽腫瘤臨床實(shí)踐指南(2021.V1)膽管腫瘤診治的解讀

李年豐，馮思佳

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 普外科，湖南 長(zhǎng)沙 410008）

膽道惡性腫瘤（biliary tract carcinoma，BTC）主要包括膽囊癌（gallbladder cancers，GBC）和肝內(nèi)外膽管癌（cholangiocarcinomas，CC）。肝內(nèi)外膽管癌（以下均稱為膽管癌）的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前膽管癌發(fā)病率占消化道惡性腫瘤的3%，病死率占全世界每年所有癌癥相關(guān)死亡病例的2%。而在中國(guó)，每10 萬(wàn)名居民中就有6 例以上發(fā)病患者[1]。膽管癌起源于膽管上皮，大多為腺癌[2]。根據(jù)腫瘤發(fā)生的位置不同，分為肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA）和肝外膽管癌（extrahepatic cholangiocarcinoma，eCCA），肝外膽管癌又可分為肝門部膽管癌（perihilar cholangiocarcinoma，pCCA）和遠(yuǎn)端膽管癌（distal cholangiocarcinoma，dCCA）。不同部位的膽管癌在臨床表現(xiàn)上各有特征，因此診斷和治療也不同。

美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）每年更新各種惡性腫瘤臨床實(shí)踐指南，即《NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南》。該指南不僅是美國(guó)腫瘤領(lǐng)域臨床決策的標(biāo)準(zhǔn)，也已成為全球腫瘤臨床實(shí)踐中應(yīng)用最為廣泛的指南。本文將圍繞最新的《NCCN肝膽腫瘤臨床實(shí)踐指南（2021.V1）》對(duì)膽管癌外科的診斷和治療進(jìn)行解讀。

1 危險(xiǎn)因素及分期

1.1 危險(xiǎn)因素

膽管癌的病因尚不明確，公認(rèn)的危險(xiǎn)因素包括：原發(fā)性硬化性膽管炎、慢性肝膽管結(jié)石、膽總管囊腫和肝吸蟲感染。另外，有研究表明炎癥性腸病可能是膽管癌的危險(xiǎn)因素[3]，非酒精性脂肪肝與肝內(nèi)外膽管癌發(fā)病率增加有關(guān)[4]。肝內(nèi)膽管癌相關(guān)的其他危險(xiǎn)因素還包括HBV感染、肝硬化、糖尿病、肥胖、酒精和煙草[5]。

1.2 分期

1.2.1 肝內(nèi)膽管癌分期：在AJCC分期系統(tǒng)的第7版中，由于側(cè)重腫瘤、血管侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌從肝癌的分類中獨(dú)立出來，成為一個(gè)新的分期分類。在大量研究的更新下修訂了第8版AJCC分期，具體修改內(nèi)容包括：T1（無(wú)血管侵犯的孤立性腫瘤）根據(jù)腫瘤大小進(jìn)行分類，以腫瘤大小5 cm為界將T1分為T1a（≤5 cm）和T1b（＞5 cm）。同時(shí)，T2不再詳細(xì)分為T2a（有血管侵犯的孤立性腫瘤）和T2b（有或無(wú)血管侵犯的多發(fā)性腫瘤），合并為單發(fā)腫瘤伴肝內(nèi)血管侵犯或多發(fā)腫瘤伴或不伴血管侵犯。T3中刪去直接侵犯肝外局部結(jié)構(gòu)，并將此內(nèi)容重新加入T4。對(duì)應(yīng)腫瘤的分期也進(jìn)行了調(diào)整，原IVA期改為IIIB期，原III期改為IIIA期，原IVB期改為IV期。

1.2.2 肝外膽管癌分期：AJCC第7版將肝外膽管癌分類分為肝門和遠(yuǎn)端兩部分。在第8 版修訂中，考慮到腫瘤浸潤(rùn)深度是遠(yuǎn)端和肝門部膽管癌患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[6-7]，腫瘤浸潤(rùn)深度被添加到T1～3腫瘤的分類中。此次修訂的重點(diǎn)是根據(jù)陽(yáng)性淋巴結(jié)的數(shù)量對(duì)區(qū)域淋巴結(jié)受累進(jìn)行分期，即在涉及肝門、膽囊管、膽總管、肝動(dòng)脈、胰十二指腸后和門靜脈淋巴結(jié)中以數(shù)量4為界，N1＜4個(gè)淋巴結(jié)受累，N2≥4個(gè)。肝門部腫瘤分期調(diào)整為：T4N0M0為IIIB，N1為IIIC，N2為IVA，而M1仍為IVB。肝門部膽管癌的分期方法不只局限于AJCC，Kenichi等[8]于1991 年至2008年間共對(duì)380例患者的手術(shù)進(jìn)行了評(píng)估，證明了Blumgart分期有助于術(shù)前分期，預(yù)測(cè)可切除性、生存率和轉(zhuǎn)移性疾病的可能性。

關(guān)于遠(yuǎn)端膽管癌分期的變動(dòng)較大。首先，相較于第7 版依據(jù)侵犯位置分類，8 版中T分期中也加入腫瘤浸潤(rùn)深度的概念。浸潤(rùn)深度＜5 mm為T1，5～12 mm為T2，＞12 mm為T3，T4 為腫瘤侵及腹腔干、腸系膜上動(dòng)脈和/或肝總動(dòng)脈。其次，在N分期中改動(dòng)如上所述，同樣以數(shù)量4為界限。最后，腫瘤分期也大幅度調(diào)整。I期為T1N0M0（不再分為T1A與T1B）；IIA為T1N1M0和T2N0M0，IIB為T2N1M0、T3N0M0和T3N1M0；III期進(jìn)一步分期，IIIA為T（1～3）N2M0，IIIB為T4N（0～2）M0；有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1即為IV期。

2 診斷與術(shù)前評(píng)估

膽管癌的臨床癥狀不典型，出現(xiàn)癥狀時(shí)常已經(jīng)是晚期。早期膽管癌可能僅表現(xiàn)為血清肝功能的輕度變化。肝內(nèi)膽管癌可能出現(xiàn)非特異性癥狀，如發(fā)熱、體重減輕或者腹痛。由于腫瘤不常壓迫膽管，因此膽道梗阻的癥狀并不常見。影像學(xué)檢查對(duì)于膽管癌的診治舉足輕重，肝內(nèi)膽管癌可因影像學(xué)提示非囊狀腫塊而被偶然發(fā)現(xiàn)。與之相反，肝外膽管癌患者可能出現(xiàn)黃疸，并在影像學(xué)上出現(xiàn)膽道梗阻的證據(jù)。肝門部膽管癌通常表現(xiàn)為肝門周圍膽管狹窄，管壁增厚不規(guī)則[9]。浸潤(rùn)性膽管癌中受累膽管可擴(kuò)張或變窄，表現(xiàn)為彌漫性管壁增厚[10]。然而，目前為止還沒有一種理想的影像學(xué)檢查可以進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。NCCN指南中對(duì)于如何選擇檢查進(jìn)行了說明。

2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查

基礎(chǔ)檢查包括肝功能，膽管癌患者可表現(xiàn)為肝功能異常。CEA和CA199 雖然對(duì)于診斷膽管癌無(wú)特異性，但該檢測(cè)可用于確診患者的基線評(píng)估[11]。即患者在治療效果評(píng)估及隨訪過程中，CEA與CA199數(shù)值的變化可以提示患者病情的改變，便于及時(shí)調(diào)整治療。值得注意的是，黃疸可能會(huì)引起CA199升高而影響判斷[12]。因此，對(duì)于黃疸的患者CA199的評(píng)估應(yīng)在黃疸治療消退后進(jìn)行。甲胎蛋白（AFP）檢測(cè)可以鑒別肝細(xì)胞癌與肝內(nèi)膽管癌，特別是對(duì)于慢性肝病患者，但也需注意混合HCC/肝內(nèi)膽管癌的患者中AFP可能升高[13]。表現(xiàn)為膽管狹窄和梗阻性黃疸的IgG4 相關(guān)膽管炎可能與肝外膽管癌非常相似。對(duì)于肝外膽管癌診斷不明確的患者，應(yīng)考慮檢測(cè)IgG4，以避免不必要的手術(shù)[14-15]。

2.2 影像學(xué)檢查

CT/MRI（多期和強(qiáng)化）可以描述原發(fā)腫瘤、腫瘤與血管和膽管的關(guān)系、是否有肝內(nèi)衛(wèi)星灶和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及是否存在淋巴結(jié)受累，因此使用CT/MRI能夠幫助確定腫瘤的可切除性。當(dāng)懷疑肝外膽管癌時(shí)，建議使用多期CT/MRI以及腹部和骨盆的四期對(duì)比[16-17]。肝內(nèi)膽管癌雖然沒有典型的CT/MRI特征，但其可以提示血管受累、血管異常和衛(wèi)星病變[9]。另外，LI-RADS能夠指導(dǎo)區(qū)分HCC和肝內(nèi)膽管癌病變[18]。指南中明確提出胸部平掃/增強(qiáng)CT檢查的必要性，其可以提示是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。MRCP是評(píng)估膽管癌的重要無(wú)創(chuàng)方法，可以在不使用造影劑的情況下快速清晰地評(píng)估膽道系統(tǒng)[19]。對(duì)于肝門部膽管癌診治前的分期，MRCP最具有敏感性、特異性和準(zhǔn)確性，但僅憑MRCP不足以確定最佳的手術(shù)策略[20]。PET在膽管癌患者評(píng)估中的作用尚未確定，但新的研究表明，它可能有助于潛在可手術(shù)切除患者的局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的評(píng)估[21]。

2.3 有創(chuàng)檢查

超聲內(nèi)鏡有助于確定遠(yuǎn)端膽管癌的腫塊或異常增厚，并進(jìn)一步獲得標(biāo)本進(jìn)行活檢。直接膽管造影僅考慮用于不可切除的患者或已接受治療的患者，ERCP/PTCD因?yàn)椴l(fā)癥和膽管感染的發(fā)生未被推薦用于肝外膽管癌的診斷。但對(duì)于需要診斷或姑息治療的遠(yuǎn)端膽管癌，ERCP能夠?qū)δ懝苓M(jìn)行完整成像并進(jìn)行支架置入以解除梗阻，此外，其也可獲得脫落細(xì)胞學(xué)檢查以進(jìn)行病理評(píng)估。PTCD也可用于膽管引流以消退黃疸。EGD和結(jié)腸鏡檢查被推薦用于肝內(nèi)膽管癌患者的早期檢查，以排除腫塊是否為轉(zhuǎn)移灶。

對(duì)于不可切除或轉(zhuǎn)移癌的患者，建議在治療前進(jìn)行膽管顯影并活檢以確診。同時(shí)可以判斷是否具有移植指征，并進(jìn)行分子檢測(cè)以指導(dǎo)靶向治療。而對(duì)于高度懷疑為膽管癌的可切除腫物可直接視為惡性腫瘤進(jìn)行治療，不需進(jìn)行活檢。在明確肝內(nèi)膽管癌是否具有可切除性之前，術(shù)前活檢并非必要的。

2.4 基因檢測(cè)

肝內(nèi)膽管癌中發(fā)現(xiàn)10%～23%的IDH1/2 突變，該突變對(duì)肝內(nèi)膽管癌預(yù)后的影響尚不確定，但I(xiàn)DH1突變與肝外膽管癌患者的預(yù)后不良相關(guān)[22-24]。在8%～14%病例中發(fā)現(xiàn)了FGFR2 融合的突變，F(xiàn)GFR突變可能與預(yù)后良好有關(guān)[25-27]。在一項(xiàng)35例切除肝內(nèi)膽管癌患者的研究顯示，腫瘤中17%有NRAS突變，14%有BAP1突變，而38例肝外膽管癌患者顯示腫瘤中47%有KRAS突變，24%有BRAF突變[23]。在高達(dá)18%的肝外膽管癌中發(fā)現(xiàn)HER2基因擴(kuò)增，并且在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中，HER2基因可能與預(yù)后不良有關(guān)[28]。其他可能與預(yù)后不良有關(guān)的基因突變?nèi)缦拢焊瓮饽懝馨┫嚓P(guān)的有ALK；肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌相關(guān)的有ARID1A、PIK3C2G、STK11和TGFBR2，而TP53與肝內(nèi)外膽管癌均有關(guān)[23，29]。鑒于治療膽管癌的靶點(diǎn)的新證據(jù)，應(yīng)對(duì)不可切除和轉(zhuǎn)移性腫瘤進(jìn)行分子檢測(cè)，以指導(dǎo)免疫及靶向治療。

2.5 術(shù)前評(píng)估

膽管癌的術(shù)前評(píng)估應(yīng)包括病灶是否為多灶性、是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。多病灶、肝門外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是手術(shù)禁忌，但對(duì)于具體病例應(yīng)進(jìn)行MDT討論，綜合評(píng)估后考慮能否手術(shù)。肝門部膽管癌的術(shù)前需要對(duì)殘留肝體積FLR進(jìn)行評(píng)估。在低FLR的情況下，應(yīng)考慮術(shù)前膽道引流和對(duì)側(cè)門靜脈栓塞[30-33]。另外，對(duì)側(cè)肝臟需要完整的動(dòng)脈和門靜脈流入以及膽管引流。

在手術(shù)前進(jìn)行初步評(píng)估以排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移疾病和明確可切除性是必要的，指南中強(qiáng)調(diào)了診斷性腹腔鏡檢查的重要性，通過腹腔鏡排除不可切除的轉(zhuǎn)移性疾病[34]。分期腹腔鏡檢查已被證明，可識(shí)別潛在可切除肝內(nèi)膽管癌患者中的腹膜轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移。

3 手術(shù)治療

盡管大多數(shù)膽管癌患者由于診斷時(shí)處于晚期而不適合手術(shù)，但是對(duì)于可切除的膽管癌患者，建議實(shí)施根治性切除術(shù)。

3.1 肝內(nèi)膽管癌

手術(shù)治療的目標(biāo)是R0切除，可以選擇楔形切除或節(jié)段切除。同時(shí)需進(jìn)行肝門區(qū)域淋巴結(jié)切除術(shù)。與術(shù)后患者存活率和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的最佳手術(shù)切緣仍有爭(zhēng)議，大多數(shù)研究指出R0切除是存活率和復(fù)發(fā)的重要預(yù)測(cè)因素[35-36]。但Farges等[37]研究指出盡管R1切除是接受手術(shù)的pN0患者預(yù)后不良的最強(qiáng)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，但其對(duì)pN0+患者生存率的預(yù)后影響不大（R0和R1切除的中位生存期分別為18個(gè)月和13個(gè)月；P=0.10）。關(guān)于淋巴結(jié)清掃，現(xiàn)階段沒有證據(jù)支持手術(shù)患者進(jìn)行常規(guī)淋巴結(jié)清掃能夠獲益[38-39]。

3.2 肝外膽管癌

手術(shù)切緣狀態(tài)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是手術(shù)后生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[40]，對(duì)于可切除疾病的患者，要求R0切除。具體手術(shù)方式應(yīng)依據(jù)腫瘤的位置而決定：（1）對(duì)于肝門部腫瘤，建議切除受累的膽管和肝切除（典型術(shù)式是包括右肝或左肝以及尾狀葉的肝切除）。（2）對(duì)于未侵犯肝臟或胰腺的膽管中段腫瘤，可采用膽管切除、近端和遠(yuǎn)端膽管邊緣冷凍切片評(píng)估或胰十二指腸切除術(shù)。然而，中段膽管腫瘤能夠進(jìn)行完全孤立的膽管切除術(shù)并不常見。（3）遠(yuǎn)端膽管癌應(yīng)行胰十二指腸切除術(shù)。同時(shí)應(yīng)進(jìn)行肝門區(qū)域淋巴結(jié)切除術(shù)（肝門膽管癌）或胰頭區(qū)域淋巴結(jié)切除術(shù)（遠(yuǎn)端膽管癌）。根治性切除可能需要切除和重建門靜脈和/或肝動(dòng)脈[41]。對(duì)于膽管的重建通常選擇肝空腸Rouxen-Y吻合術(shù)進(jìn)行。指南中并沒有指出檢出淋巴結(jié)數(shù)量的標(biāo)準(zhǔn)，而我國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）膽管惡性腫瘤診療指南指出，肝內(nèi)膽管癌淋巴結(jié)檢出枚數(shù)盡可能＞6枚，肝門部膽管癌推薦淋巴結(jié)檢出枚數(shù)盡可能≥6枚，遠(yuǎn)端膽管癌為≥12枚。另外，指南指出不需要進(jìn)行肝和胰腺聯(lián)合切除來清除遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

指南建議黃疸患者在明確切除前應(yīng)考慮膽管引流。但對(duì)于肝門部膽管梗阻的患者應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)槟懝芤骺赡芘c發(fā)病率升高相關(guān)[42]。關(guān)于術(shù)前是否膽管引流以及引流的類型應(yīng)該進(jìn)行MDT來決定。

肝移植是淋巴結(jié)陰性、非轉(zhuǎn)移性、局部晚期肝門部膽管癌患者的治療選擇之一[43]。肝移植患者的條件包括：腫瘤徑向直徑≤3 cm；無(wú)肝內(nèi)或肝外轉(zhuǎn)移；無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。有回顧性證據(jù)表明，肝移植后新輔助放化療對(duì)肝門部膽管癌患者有效[44]。

3.3 隨訪

對(duì)膽管癌切除術(shù)后的患者尚未制定特定的監(jiān)測(cè)計(jì)劃，隨訪時(shí)間應(yīng)該由醫(yī)師與患者討論確定。指南建議隨訪應(yīng)每6個(gè)月進(jìn)行一次影像學(xué)檢查，為期2年，然后每年進(jìn)行1次，最長(zhǎng)達(dá)到5年。在疾病進(jìn)展的情況下，應(yīng)根據(jù)檢查進(jìn)行重新評(píng)估。

4 非手術(shù)治療

4.1 化療

術(shù)后復(fù)發(fā)是膽管癌術(shù)后患者的主要問題，應(yīng)考慮使用輔助治療。在肝外膽管癌患者中，R0切除術(shù)后并且區(qū)域淋巴結(jié)陰性或邊緣原位癌的患者可接受：（1）單獨(dú)觀察；（2）氟尿嘧啶放化療；（3）氟尿嘧啶或吉西他濱化療。R0切除的肝內(nèi)膽管癌患者可接受氟尿嘧啶或吉西他濱化療，但放化療并非這些患者的推薦治療?；煼桨赴魉麨I單藥治療或聯(lián)合順鉑或卡培他濱、卡培他濱單藥治療或聯(lián)合順鉑或奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶單藥治療或聯(lián)合順鉑或奧沙利鉑。

除了吉西他濱單藥療法不推薦用于肝外膽管癌切除術(shù)后患者，指南中關(guān)于輔助化療的建議可用于所有術(shù)后復(fù)發(fā)膽管癌。病灶切除后出現(xiàn)微小陽(yáng)性腫瘤邊緣（R1）、嚴(yán)重殘留局部疾?。≧2）或陽(yáng)性區(qū)域淋巴結(jié)的患者應(yīng)MDT進(jìn)行評(píng)估，選擇個(gè)體化可用的治療方案。嚴(yán)重殘余疾?。≧2）患者的治療應(yīng)與不可切除疾病的治療一致。

吉西他濱和順鉑的聯(lián)合方案被認(rèn)為是晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者一線化療標(biāo)準(zhǔn)[45]。積極控制癥狀聯(lián)合mFOLFOX可改善生存率[46]。氟尿嘧啶和伊立替康二線治療（FOLFIRI）為患者提供了益處。吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合紫杉醇也是一種選擇。吉西他濱和氟尿嘧啶的聯(lián)合方案因?yàn)槎拘栽黾雍童熜Ы档捅惶蕹齕47]。

4.2 放療

關(guān)于放療，可選擇3D適形放療或逆向調(diào)強(qiáng)放療的外照射放射治療（EBRT）。放療應(yīng)覆蓋區(qū)域淋巴結(jié)，推薦劑量為45 Gy、1.8 Gy/F。腫瘤床的放射劑量根據(jù)切緣狀態(tài)決定，一般為50～60 Gy、1.8～2.0 Gy/F。膽管癌輔助放化療可在5-氟尿嘧啶和卡培他濱化療基礎(chǔ)上選擇放療。

證據(jù)表明可以考慮用放療治療不可切除和轉(zhuǎn)移性肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌[48]，但是少有證據(jù)支持這種治療方案是否能夠用于未進(jìn)行化療的肝外膽管細(xì)胞癌患者或者無(wú)法手術(shù)切除的患者[49]。晚期膽道癌的放化療可控制局部腫瘤效應(yīng)引起的癥狀，并可延長(zhǎng)生存率，但確定標(biāo)準(zhǔn)方案或最終益處的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)有限。

4.3 靶向治療

dMMR相關(guān)膽道腫瘤對(duì)PD-1阻斷劑敏感，指南建議將帕博利珠單抗作為不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR膽管癌患者的治療方案，盡管支持這一建議的數(shù)據(jù)有限[50]。目前正在對(duì)調(diào)查實(shí)體瘤的HER2導(dǎo)向治療方案進(jìn)行二期研究（如NCT02465060、NCT02693535）。在第二階段試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)瑞戈非尼的疾病控制率為56%，可用于化療難治性病患[51]。關(guān)于靶向治療，目前正在進(jìn)行許多臨床試驗(yàn)，可以預(yù)想將來通過免疫及靶向治療的進(jìn)展會(huì)有更多的患者受益。

5 小結(jié)

《NCCN肝膽腫瘤臨床實(shí)踐指南》為全球肝膽腫瘤臨床診治提供指導(dǎo)，我國(guó)部分指南與診治推薦也以NCCN指南進(jìn)行參考。對(duì)于膽管腫瘤，術(shù)前診斷、準(zhǔn)確評(píng)估可切除性與淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移十分重要。手術(shù)切除是膽管癌唯一可治愈的治療方式，手術(shù)方式應(yīng)根據(jù)腫瘤位置及患者情況進(jìn)行個(gè)體化決策。對(duì)于不能切除或晚期患者可以考慮放化療、免疫治療等，治療重點(diǎn)在于：（1）臨床試驗(yàn)；（2）系統(tǒng)治療；（3）最好的支持性護(hù)理。同時(shí)指南強(qiáng)調(diào)了MDT在診斷或者治療過程中的重要性。然而，膽管癌患者的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相對(duì)較少，因此推薦患者參與前瞻性臨床試驗(yàn)是治療所有疾病階段患者的首選，并以此推進(jìn)膽管癌診治的進(jìn)步與展望。