萬麒昌，程木華

中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，廣東 廣州 510630

近幾十年來，18F-脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG）正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）/計算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）已被常規(guī)用于各種惡性腫瘤診斷、分期、療效評估及復(fù)發(fā)灶的檢出。惡性腫瘤由于腫瘤細(xì)胞異常增殖，需要增加葡萄糖攝取和糖酵解而維持細(xì)胞能量供應(yīng)，研究［1-4］表明，腫瘤FDG高攝取與腫瘤侵襲性有關(guān)，腫瘤FDG最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（the maximum standard uptake value，SUVmax）、代謝腫瘤體積（metabolic tumor volume，MTV）及總病變糖酵解（total lesion glycolysis，TLG）等腫瘤體積參數(shù)與患者的臨床預(yù)后顯著相關(guān)。由于腫瘤相關(guān)基因異?？蓪?dǎo)致腫瘤細(xì)胞代謝改變、缺氧、壞死和細(xì)胞增殖的變化，表現(xiàn)為腫瘤內(nèi)部不同空間區(qū)域具有異質(zhì)性［5-6］，使得腫瘤對FDG的攝取呈現(xiàn)出不均勻的空間分布。腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性與腫瘤的侵襲性、治療反應(yīng)及預(yù)后有關(guān)［6-7］，但上述PET/CT參數(shù)如SUVmax、MTV和TLG僅能反映腫瘤異質(zhì)性的冰山一角。了解這些與腫瘤代謝特性相關(guān)的異質(zhì)性，需要對圖像進(jìn)一步挖掘分析。

隨著圖像像素數(shù)學(xué)計算處理和分析技術(shù)包括圖像紋理分析、因子分析、小波轉(zhuǎn)換處理等方法的應(yīng)用，學(xué)者們［8-10］借鑒放射影像組學(xué)分析方法，從PET代謝圖像中可獲得反映細(xì)胞代謝異質(zhì)性的大量指標(biāo)。相較于病灶常規(guī)的SUV或體積代謝率等定量指標(biāo)，PET影像組學(xué)特征源于深度的影像數(shù)據(jù)挖掘，能更好地體現(xiàn)腫瘤的異質(zhì)性特征［11-12］。

1 PET影像組學(xué)在臨床上的應(yīng)用現(xiàn)狀

PET/CT作為一種集糖代謝與CT解剖顯像于一體的檢查，目前已廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤的早期診斷、精準(zhǔn)分期和療效評估。

1.1 在腫瘤精準(zhǔn)診斷中的價值

PET影像組學(xué)在腫瘤良惡性鑒別、臨床分期中的研究報道相對較多，其中肺癌的PET影像組學(xué)研究是最多的，主要專注于非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。Kirienko等［13］比較了PET和CT影像組學(xué)在482例患者中鑒別原發(fā)和轉(zhuǎn)移性肺部病變的能力，結(jié)果表明，只有PET影像組學(xué)特征能夠很好地區(qū)分原發(fā)和轉(zhuǎn)移性肺部病變。Han等［14］對于867例肺癌患者進(jìn)行影像組學(xué)分析，結(jié)果表明，PET影像組學(xué)結(jié)合深度學(xué)習(xí)能夠?qū)Π┌Y的組織亞型進(jìn)行區(qū)分，特別是腺癌和鱗癌。Ou等［15］使用機(jī)器學(xué)習(xí)方法評估了PET和CT影像組學(xué)區(qū)分乳腺癌和乳腺淋巴瘤的能力，并在隊列的另一個子樣本中進(jìn)行了驗證，PET影像組學(xué)的曲線下面積（area under curve，AUC）為0.81，優(yōu)于CT影像組學(xué)。

1.2 在患者預(yù)后/療效評估中的價值

18F-FDG PET/CT顯像已被廣泛用于腫瘤患者的預(yù)后和療效評估，通過PET影像組學(xué)分析可更好地預(yù)測惡性腫瘤患者的預(yù)后和療效。Lee等［16］開發(fā)了一個基于臨床病理學(xué)特征和PET/CT圖像紋理參數(shù)的統(tǒng)計模型，用以預(yù)測乳腺癌患者對新輔助化療的反應(yīng)，結(jié)果表明，結(jié)合臨床病理學(xué)特征和PET/CT紋理參數(shù)的多變量logistic回歸模型的預(yù)測能力顯著高于僅結(jié)合臨床病理學(xué)特征的模型。Arshad等［17］開發(fā)了一個NSCLC患者風(fēng)險分層的預(yù)后預(yù)測模型，該模型在幾個獨立的隊列中得到了驗證，包括不同的掃描儀模型和重建方案，使用一階特征、幾個紋理特征和小波濾波來獲得每個腫瘤多達(dá)665個特征，并得出結(jié)論，獨立于已知預(yù)后因素的特征集可以預(yù)測NSCLC放療或放化療后的患者存活率。Vallières等［18］使用復(fù)雜的機(jī)器學(xué)習(xí)開發(fā)了一個模型，根據(jù)300例鼻咽癌患者的FDG PET和CT圖像預(yù)測治療效果，該模型是使用來自兩個不同中心的數(shù)據(jù)開發(fā)的，并在另外兩個隊列上進(jìn)行了獨立驗證，所開發(fā)的模型可以預(yù)測局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，AUC分別為0.69和0.86。與之類似，Peng等［19］開發(fā)了一個模型用以選擇那些可從誘導(dǎo)化療中受益的晚期鼻咽癌患者。

1.3 在腫瘤分子及基因分型預(yù)測中的價值

腫瘤的分子生物學(xué)特征幾乎總是通過活檢等侵入性檢查獲知的，而影像組學(xué)為非侵入性方式識別腫瘤分子和基因特征帶來了希望。多項研究［20-23］表明，P E T影像組學(xué)能夠預(yù)測肺癌表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變狀態(tài)或程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）抗體的表達(dá)。在Moscoso等［24］的研究中，作者通過乳腺專用PET掃描儀獲取的圖像顯示，PET紋理特征與免疫組織化學(xué)因素及乳腺癌的免疫組織化學(xué)亞型相關(guān)。Li等［25］開發(fā)了用于對IDH基因型和預(yù)后進(jìn)行預(yù)測的FDG PET影像組學(xué)模型，在訓(xùn)練組及驗證組數(shù)據(jù)集中均獲得了＞0.9的AUC。Qian等［26］開發(fā)了一個使用18F-多巴（fluorodopa，F(xiàn)DOPA）PET圖像預(yù)測膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者M(jìn)GMT甲基化狀態(tài)的模型，準(zhǔn)確度約為80%。Kong等［27］對123例原發(fā)性膠質(zhì)瘤的影像學(xué)特征與Ki-67標(biāo)記指數(shù)所評估的腫瘤增殖活性進(jìn)行了相關(guān)性檢驗，結(jié)果表明，影像組學(xué)特征可以將患者分成兩個不同的預(yù)后組，結(jié)果與Ki-67標(biāo)記指數(shù)評估的結(jié)果相當(dāng)。

1.4 其他應(yīng)用情況

隨著核醫(yī)學(xué)放射性藥物的不斷發(fā)展，PET顯像劑盡管仍然是以FDG為主，但也初步呈現(xiàn)出“百花齊放”態(tài)勢，例如用于腦腫瘤的顯像劑18F-乙基酪氨酸（fluoroethyl-L-tyrosine，F(xiàn)ET）、11C-蛋氨酸（methionine，MET）、18F-FDOPA、18F-氟米索硝唑（fluoromisonidazole，F(xiàn)MISO），用于前列腺癌研究的前列腺特異性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）顯像劑PSMA-11（68Ga標(biāo)記）、PSMA-1007（18F標(biāo)記），以及主要用以評估神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的顯像劑DOTATOC、DOTATATE。S?rensen等［28］研究了放化療前FMISO PET的紋理特征是否可以篩選出總體生存率更高的頭頸部鱗癌患者，結(jié)論是腫瘤更高的缺氧同質(zhì)性可能與更好的結(jié)果相關(guān)，為新型示蹤劑影像組學(xué)的應(yīng)用打開了大門。最近，Atkinson等［29］的研究表明，68Ga-DOTATATE PET/CT影像組學(xué)對神經(jīng)內(nèi)分泌癌可能具有預(yù)后預(yù)測價值。關(guān)于PSMA顯像劑，有研究［30］表明，PET/MRI具有很好的格林森評分預(yù)測價值，尤其是PET+表觀彌散系數(shù)影像組學(xué)。這些針對分子靶點的分子探針的顯像，大多直接反映腫瘤細(xì)胞的分子生物學(xué)特性，與腫瘤細(xì)胞的分子生物學(xué)特征密切相關(guān)，通過PET影像組學(xué)分析可更精準(zhǔn)地預(yù)測腫瘤的分子生物學(xué)變異及發(fā)展情況，為腫瘤的精準(zhǔn)靶向治療提供更多更可靠的信息。

2 PET影像組學(xué)所面臨的挑戰(zhàn)

影像組學(xué)圖像分析方法主要有兩大類，一類是人工或半自動對圖像特征及紋理數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，然后進(jìn)行數(shù)據(jù)建模分析及應(yīng)用；另一類主要是利用計算機(jī)算法自動識別病灶，應(yīng)用圖像神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)智能分析和判斷病灶性質(zhì)，該類方法的典型成功應(yīng)用是CT肺部結(jié)節(jié)的自動提取和判斷分析［9，31］。然而核醫(yī)學(xué)代謝圖像的邊界識別不如CT等解剖影像顯示的病灶邊界清晰，無論是采取閾值法還是復(fù)雜邊界算法，PET顯示的腫瘤代謝邊界與實際腫瘤邊界總是存在差別，使得代謝體積與解剖體積的相關(guān)性存在較大變異，導(dǎo)致紋理指標(biāo)中的許多體積相關(guān)指標(biāo)存在一定波動，導(dǎo)致在許多紋理分析建模過程中這類與形態(tài)相關(guān)指標(biāo)大量被剔除。目前PET影像組學(xué)研究報道大多是應(yīng)用圖像紋理分析，紋理指標(biāo)中灰度共生矩陣（grey-level cooccurrence matrix，GLCM）是最常用的特征計算矩陣，其次是灰度級長矩陣（grey-level run length matrix，GLRLM）和灰度級帶矩陣（greylevel size zone matrix，GLSZM）等，少數(shù)研究在預(yù)處理中使用小波濾波來增加輸入特征數(shù)，而應(yīng)用深度機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)的PET影像研究報道不多。

模型驗證方面仍有待加強，盡管越來越多研究進(jìn)行了模型驗證，但多局限于組內(nèi)驗證，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本對這些研究結(jié)果進(jìn)行驗證和模型完善。我們觀察到很少有研究對先前開發(fā)的模型進(jìn)行外部驗證［32-33］，這可能與大多研究所開發(fā)的模型難以訪問有關(guān)。影像組學(xué)的數(shù)據(jù)共享不足、軟件可訪問性差是妨礙其擴(kuò)大應(yīng)用的重要因素［34］。今后需要建立多中心研究數(shù)據(jù)庫，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)收集PET代謝顯像的數(shù)據(jù)，同時收集大量臨床及病理學(xué)特征數(shù)據(jù)，這樣就可能獲得完整而可靠的大樣本影像組學(xué)資料。各中心研究人員之間應(yīng)加強合作，以進(jìn)一步驗證模型，這是推廣PET影像組學(xué)所必需的。Van Griethuysen等［35］最近發(fā)布了開放的模塊化平臺PyRadiology，以促進(jìn)影像組學(xué)模型的評估和進(jìn)一步獨立開發(fā)。

PET影像組學(xué)所需圖像數(shù)據(jù)，可能由于不同PET設(shè)備采集條件不同而產(chǎn)生一定差異，尤其是采集的圖像矩陣大小。矩陣是圖像分割計算的基本單元，不同設(shè)備采集圖像矩陣不同，使不同設(shè)備顯像的圖像不能合并資料進(jìn)行紋理分析。PET圖像采集、重建、后處理和特征計算對PET影像組學(xué)分析的影響還需要進(jìn)一步評估［36］。例如，Bogowicz等［37］研究了PET影像組學(xué)與頭頸部腫瘤放化療后局部腫瘤控制率的關(guān)系，開發(fā)了兩種不同軟件包的影像組學(xué)模型，在計算的649個特征中，只有12%在兩個軟件之間是可重現(xiàn)的。盡管兩個模型都具有相似的預(yù)測性，但它們包含了不同的特征集，這表明需要在特征計算上進(jìn)一步協(xié)調(diào)，因為可靠和可重復(fù)的參數(shù)對生物標(biāo)志物的驗證至關(guān)重要。

大多數(shù)評估研究得出的結(jié)論是，使用紋理特征可改善那些僅使用臨床指標(biāo)或紋理一階特征開發(fā)的模型的結(jié)果。然而，對這個結(jié)果必須謹(jǐn)慎地予以解釋，因為如上所述，大多數(shù)評估的研究納入的患者數(shù)量不足或沒有得到廣泛驗證。許多研究報告模型是包含一階和高階特征的模型，這些模型通常與包含較少特征數(shù)量的對應(yīng)模型進(jìn)行比較，因此所獲得的結(jié)果改善可能是數(shù)據(jù)過擬合所導(dǎo)致的［38-39］。

總之，PET影像組學(xué)是一種很有前景的方法，相關(guān)研究數(shù)量正呈指數(shù)級增長。雖然大多數(shù)研究得到了陽性的結(jié)果，但我們發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)研究納入的患者數(shù)量不足，很少有人進(jìn)行深入分析，因此之后的研究需要對大量患者進(jìn)行多中心研究以進(jìn)一步驗證。相信隨著PET代謝圖像病灶識別算法的完善、圖像數(shù)據(jù)不斷積累，將來會有更成熟的PET代謝影像組學(xué)人工智能分析方法及軟件問世。