王 飛，鄒同恩，余 江，鄭紹昆，沈沾榮，鄢春月

1. 瀘州市人民醫(yī)院醫(yī)學影像科，四川 瀘州 646000；

2. 西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院婦產科，四川 瀘州 646000

據2018年全球癌癥報告顯示，肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的發(fā)生率及死亡率均高居前列［1］。肝癌的組織學分化程度與患者預后密切相關［2］，是反映肝癌患者外科手術后及肝移植術后復發(fā)及存活的重要預測因子；Zhou等［3］研究認為，高、中分化肝癌患者術后生存率明顯高于低分化肝癌患者，而低分化肝癌患者的5年術后復發(fā)率高達70%；而肝癌的組織學分化程度主要依靠術后病理學診斷，存在一定的滯后性；因此，術前若能無創(chuàng)性地預測HCC的組織學病理分級，那么必將指導臨床術前更好地制訂手術方案。

研究［4］表明，磁共振表觀彌散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）可定量反映腫瘤內水分子的彌散受限程度，ADC值的大小代表腫瘤實性部分的細胞密集程度，可在術前無創(chuàng)性地預測腫瘤的組織類型及病理學分級。查閱文獻，國內外諸多研究［5-25］利用ADC平均值（ADCmean）及ADC最小值（ADCmin）對HCC的組織學病理分級進行術前預測，部分研究［6-7，11-17，19，21］在ADCmean與肝癌組織學病理學分級是否具有相關性上存在不一致性，而部分研究［7，14-16］在ADCmean及ADCmin鑒別低分化與中高分化HCC診斷效能的優(yōu)劣上存在分歧，對其診斷的靈敏度、特異度等報道不一，所涉及的樣本量均較小。因此，本研究擬通過meta分析，對符合納入標準的臨床研究作系統(tǒng)評價，旨在為后續(xù)研究及臨床決策提供參考。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索

檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、CNKI、萬方及維普數據庫，檢索時間為2000年1月—2020年10月。采用自由詞與主題詞相結合的方式，中文檢索“磁共振表觀彌散系數”或“ADC平均值”或“ADC最小值”和“肝癌組織學分化程度或病理學分級”；英文檢索“diffusion weighted imaging”O(jiān)R“apparent diffusion coefficient”O(jiān)R“ADC mean value”O(jiān)R“ADC minimum value”AND“（‘hepatocellular carcinoma’OR‘HCC’）AND（‘histological grade’OR‘histopathological grade’OR‘differentiation’）”。

1.2 納入及排除標準

納入標準：① 公開發(fā)表的中、英文文獻，內容為磁共振ADC值術前對HCC組織學病理分級的診斷性研究；② 手術后病理學檢查結果為金標準；③ 高、中、低分化HCC總病例數不低于20例，結果中能直接提取ADCmin及ADCmean、標準差及鑒別低分化與中高分化HCC的靈敏度及特異度，進而計算真陽性（true positive，TP）、假陽性（false positive，FP）、假陰性（false negative，FN）和真陰性值（true negative，TN）的四格表數據［26-27］。

排除標準：① 重復發(fā)表的文獻；② 個案報告、評述、綜述或會議及實驗類文獻。

1.3 文獻篩選及資料提取

將檢索文獻導入NoteExpress去重后，由2名研究者獨自嚴格按照納入與排除標準，提取文獻的基本特征。所得數據至少復核3次。

1.4 質量評價

采用診斷試驗質量評價工具（quality assessment of diagnostic accuracy studies-2，QUADAS-2）量表14條標準［28］評價納入文獻的質量，由2名研究者獨立按“是”計1分、“不清楚”計0分、“否”計-1分進行評價。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用RevMan5.3及Meta-Disc1.4軟件分別對連續(xù)性數據及診斷性研究進行匯總。首先進行異質性檢驗及閾值性判斷；采用P值及I2值評判由非閾值效應引起的異質性，I2＞50%、P＜0.05為研究間存在明顯異質性，予隨機效應模型合并，反之則固定效應模型合并。合并連續(xù)性數據的標準化均數差（standardized mean difference，SMD），合并診斷性研究的各效應指標，繪制總受試者工作特征（summary receiver operating characteristic，SROC）曲線，計算曲線下面積（area under curve，AUC）及Q*值。利用靈敏性分析探究各研究合并結果的穩(wěn)定性及可靠性。采用stata12軟件繪制漏斗圖，判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻篩選及納入研究的基本特征

經檢索獲得文獻968篇，用NoteExpress軟件去除重復文獻54篇，閱讀文題、摘要初篩排除863篇（不相干文獻829篇，病例報告9篇，綜述4篇，會議論文21篇），通過閱讀全文排除33篇（不符合納入標準），最終納入18篇［5-22］文獻進行meta分析，共1 807例HCC（高分化329例，中分化1 048例，低分化430例）。納入研究的基本特征及質量評價見表1，鑒別低分化與中高分化HCC的診斷參數見表2。

表1 納入研究的基本特征及質量評價

表2 ADC值鑒別低分化與中高分化HCC的診斷參數

2.2 Meta分析結果

2.2.1 閾值效應判斷

本研究中，根據Spearman相關系數r及P值，5項研究［7-8，14-16］涉及ADCmin（r=0.500，P=0.391），14項研究［6，9-13，16-22］涉及ADCmean（r=0.252，P=0.384），均提示不存在閾值效應引起的異質性。

2.2.2 異質性檢驗

連續(xù)性數據以ADCmean的標準化均數差SMD進行異質性檢驗，高分化vs中分化（I2=90%），高分化vs低分化（I2=89%），中分化vs低分化（I2=55%），提示存在較高異質性，予隨機效應模型合并。診斷性研究以診斷比值比進行異質性檢驗，ADCmean的各研究提示存在一定異質性（I2=62.1%），予隨機效應模型合并，ADCmin的各研究無明顯異質性（I2=0%），予固定效應模型合并。

2.2.3 匯總診斷效應指標

高分化vs中分化（SMD=1.18；95% CI：0.71～1.65），高分化vs低分化（SMD=2.19；95% CI：1.60～2.79），中分化vs低分化（SMD=1.03；95% CI：0.83～1.23），組間兩者差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 01，圖1）。合并及比較ADCmean、ADCmin術前定量預測低分化HCC的診斷效能，詳見表3及圖2，組間行Mann-Whitney U檢驗。

圖1 ADCmean術前鑒別高中低分化HCC的森林圖

圖2 SROC曲線

表3 ADC值術前定量預測低分化HCC的各效應指標

2.3 靈敏性分析

結果顯示高分化vs低分化、中分化vs低分化結果穩(wěn)定，而高分化vs中分化研究中，江婷等［5］、Jiang等［22］兩項研究對結果的穩(wěn)定性造成影響，去掉該兩項研究后，高分化vs中分化結果穩(wěn)定可靠，合并SMD為0.98（95% CI：0.57～1.39；Z=4.77，P＜0.000 01）。

2.4 發(fā)表偏倚檢測

以Deek’s漏斗圖判斷各研究是否存在發(fā)表偏倚，ADCmean和ADCmin術前定量預測低分化肝細胞癌的Deek’s漏斗圖P=0.769和P=0.433（圖3A、B），結果均不存在發(fā)表偏倚。

圖3 Deeks漏斗圖

3 討 論

HCC是當前世界致命性最常見的惡性腫瘤，準確的術前病理學分級對預后預測至關重要［29］。近年來，國內外諸多研究［5-25］通過磁共振ADC值對HCC組織學病理分級進行術前定量預測，各研究診斷效能不盡相同，部分研究［7，14-16］結果顯示ADCmean與ADCmin在術前定量預測低分化HCC診斷效能的優(yōu)劣上存在爭議，故筆者通過meta分析，匯總多個原始研究結果，擴大樣本量，客觀綜合評價其診斷價值。

本研究綜合數據表明，首先，高分化HCC的ADCmean明顯高于中低分化，中分化HCC的ADCmean明顯高于低分化，且組間差異均有統(tǒng)計學意義，表明ADCmean與HCC的高、中、低分化程度正相關，各組間SMD的95% CI明顯遠離0參考線，且組間差異均有統(tǒng)計學意義，表明ADCmean對其鑒別價值較大。ADC值表示活體中水分子的彌散系數，而HCC的分化程度取決于腫瘤細胞異型性、密度及核質比等，分化程度越低，水分子彌散受到抑制越明顯，ADC值就越低［30］。其次，SROC曲線AUC是綜合評價診斷準確度的最佳指標，而本研究ADCmean與ADCmin術前診斷低分化HCC的SROC曲線AUC表明兩者均具有較高的診斷效能，雖然ADCmean的SROC曲線AUC數值較大，但兩者診斷效能相比，差異無統(tǒng)計學意義（Z=-0.170，P=0.865）；本研究ADCmean具有約16%的漏診率及19%的誤診率，較Li等［16］、Nishie等［12］、羅寧等［10］研究的漏診率及誤診率均有所好轉，分析原因可能為ADC值測量時感興趣區(qū)不同，這可能提示在今后研究中，特定范圍的感興趣區(qū)及反映瘤體實性成分的ADC值，可能對其診斷效能的提高會更有幫助。最后，Lee等［31］、王亞婷等［7］、Nakanishi等［14］研究者認為ADCmin在預測肝癌組織學病理分級的診斷價值要明顯優(yōu)于ADCmean，而本研究ADCmean與ADCmin術前診斷低分化HCC的合并靈敏度分別為0.84和0.81，特異度分別為0.81和0.67，相比于ADCmin，ADCmean術前診斷低分化HCC的合并靈敏度及特異度更優(yōu)，但兩者差異均無統(tǒng)計學意義，這與Li等［16］的研究結果相仿。

本研究Spearman相關系數提示不存在閾值效應，采用Deeks漏斗圖分別檢測ADCmean與ADCmin各研究是否具有發(fā)表偏倚，結果均不存在發(fā)表偏倚（P＞0.1），表明納入研究可信度高。靈敏性分析示高分化vs中分化研究中，江婷等［5］、Jiang等［22］兩項研究對結果的穩(wěn)定性造成影響，去掉該兩項研究后，高分化vs中分化結果穩(wěn)定，分析原因可能是江婷等［5］、Jiang等［22］分別在2015及2017年發(fā)表同一類型的研究，導致同一患者或陽性結果的重復發(fā)表，影響了結果的穩(wěn)定性。本研究存在一定的局限：① 納入的研究只有1篇為前瞻性研究，大多為回顧性研究，一定程度上增加混淆偏倚的風險；② 納入的研究尚不能分析ADC值鑒別高、中及低分化HCC各級的診斷閾值，這也可能將是隨磁共振成像軟硬件技術的不斷發(fā)展及今后大樣本、多中心的前瞻性定量設計的研究方向之一。

總之，ADCmean及ADCmin術前定量預測低分化HCC均具有較高的診斷效能，但兩者的診斷價值差異無統(tǒng)計學意義；ADCmean與HCC組織學病理分化程度正相關，可作為一種術前無創(chuàng)性定量預測HCC組織學病理學分級的重要手段。