趙劍波，譚 卿

門靜脈高壓的定義為門靜脈和下腔靜脈壓力梯度大于5 mmHg。根據(jù)門靜脈系統(tǒng)阻塞部位，可分為肝前性、肝性和肝后性。根據(jù)肝血竇累及情況，肝性門靜脈高壓又可以細分為竇前性、竇性和竇后性。繼發(fā)于肝硬化的竇性門靜脈高壓是最常見的類型，表現(xiàn)為肝靜脈壓力梯度(HVPG)升高，即肝靜脈楔入壓與肝靜脈游離壓的差值升高[1,2]。有約20%門靜脈高壓繼發(fā)于非肝硬化因素，統(tǒng)稱為非肝硬化性門靜脈高壓癥(NCPH)，其中包括竇后性或竇性NCPH，臨床上多為肝竇阻塞綜合癥(HSOS)，在國內(nèi)常見于服用含吡咯堿類的各種中藥(如土三七等)后起病，而國外常見于血液病患者在行大劑量清髓治療過程中發(fā)病。臨床上，常見的竇前性NCPH是特發(fā)性門靜脈高壓(IPH)和肝外門靜脈血管阻塞(EHPVO)。與肝硬化門脈高壓相比，NCPH僅表現(xiàn)為門靜脈高壓的癥狀，如脾腫大、靜脈曲張破裂出血、血小板減少癥，而不伴有肝功能失代償[3,4]。

本文僅就竇前性非肝硬化門脈高壓，即特發(fā)性門靜脈高壓(IPH)和肝外門靜脈阻塞(EHPVO)作一介紹，而HSOS和惡性腫瘤導(dǎo)致的門靜脈狹窄閉塞，由于其病因和診療均有明顯的不同，不在贅述。

1 IPH

IPH又稱為非肝硬化門靜脈纖維化(NCPF)、肝內(nèi)門靜脈硬化癥(HS)、阻塞性門靜脈血管病、特發(fā)性非肝硬化門靜脈高壓癥(INCPH)，是竇前性門靜脈高壓，其HVPG正常或接近正常，而脾靜脈和曲張靜脈壓力顯著升高。臨床表現(xiàn)為靜脈曲張破裂出血、中度或重度脾腫大、伴/不伴脾功能亢進癥、肝功能正常或接近正常[5,6]。

1.1 流行病學(xué) IPH在印度主要發(fā)生在30～40歲男性，在日本和歐洲主要在50歲女性，可能與公共衛(wèi)生醫(yī)療和社會經(jīng)濟狀態(tài)有關(guān)[5,7]。近10年來，繼發(fā)于HIV感染的IPH病例報道增多[8,9]。在兒童也有報道，具有家族性、表現(xiàn)為綜合征或繼發(fā)于惡性腫瘤化療后[10，11]。

1.2 發(fā)病機理 IPH的發(fā)病機理尚未明確，目前認為可能與慢性感染、血栓前狀態(tài)、免疫因素、藥物或毒物、遺傳傾向相關(guān)[12-14]。多種致病因素作用于門靜脈中小分支，引起門靜脈非特異性炎癥，發(fā)生肝內(nèi)門靜脈狹窄或閉塞等病理學(xué)改變，最終導(dǎo)致竇前性門靜脈高壓。

1.3 組織病理學(xué) IPH的組織病理學(xué)特征為肝內(nèi)門靜脈狹窄或閉塞、門靜脈主干擴張伴管壁硬化增厚、門靜脈中小分支血栓形成。其他特征包括門靜脈萎縮、門靜脈畸形血管(門靜脈血管瘤)、門靜脈和竇周纖維化、結(jié)節(jié)性再生性增生[3,15]。IPH分期：I期，肝包膜下實質(zhì)和肝臟無萎縮；II期，肝包膜下實質(zhì)萎縮，肝臟無萎縮；III期，肝包膜下實質(zhì)和肝臟均有萎縮；IV期，門靜脈主干或左右分支出現(xiàn)阻塞性血栓[16]。要求肝活檢穿刺獲得組織長度大于1 cm，至少包括5個完整的匯管區(qū)，可以排除肝硬化，且至少2/3匯管區(qū)存在門靜脈狹窄或閉塞等IPH的特征性表現(xiàn)[17]。

1.4 臨床表現(xiàn) 主要表現(xiàn)為食管胃底靜脈曲張破裂出血(65%～84%)和脾腫大(60%～97%)[3]。20%～58%患者可無門靜脈高壓的臨床癥狀[17]，肝活檢組織病理學(xué)檢查顯示約41%～81%IPH被誤診為隱源性肝硬化。靜脈曲張破裂出血是其最常見的臨床表現(xiàn)，且發(fā)生率隨著年齡增長而逐漸升高，約10%～30%靜脈曲張破裂出血是由于IPH導(dǎo)致的[15]。脾腫大是IPH的另一常見體征，表現(xiàn)為中度或重度脾腫大，左上腹疼痛可能是由于脾周炎癥或脾梗死所致。腹水發(fā)生率為10%～34%，靜脈曲張破裂出血和細菌感染可導(dǎo)致腹水進展。門靜脈血栓發(fā)生率為2%～46%，可導(dǎo)致門靜脈高壓進展、肝功能衰竭和病死率升高[3,5]。黃疸和肝性腦病少見(2%)，多見出現(xiàn)于大出血或分流手術(shù)后。

1.5 實驗室檢查 27%～87% IPH患者有脾功能亢進癥，其發(fā)生率由高到低依次為貧血、血小板減少和白細胞減少。貧血可能與反復(fù)靜脈曲張破裂出血、脾功能亢進、鐵缺乏等有關(guān)。IPH患者肝功能正常或接近正常，少數(shù)患者存在肝酶、凝血酶原時間、白蛋白短暫異常[5,7]。IPH患者維生素B12水平普遍偏低(≤250 pg/ml)，可用于區(qū)分于肝硬化，因為肝硬化患者維生素B12釋放增多、清除減少。

1.6 影像學(xué)檢查 胃鏡檢查在80%～90% IPH患者可見食管靜脈曲張。相比于肝硬化，其食管靜脈曲張(90%對70%)、胃底靜脈曲張(31%～44%對22%)、肛門直腸靜脈曲張(89%對56%)更常見，而門脈高壓性胃病少見(5.4%對10.9%)，其1 a、2 a、5 a靜脈曲張發(fā)生率分別為10%、20%、69%，1 a、2 a、5 a靜脈曲張進展率分別為13%、35%、44%[5]。多普勒超聲表現(xiàn)為肝臟大小和回聲正常，脾臟增大伴有Gandy-Gamna小體，脾靜脈-門靜脈軸擴張并通暢，門靜脈壁增厚(﹥3 mm)，肝內(nèi)門靜脈第二、三級分支突然狹窄或中斷，稱為枯樹征[3]。脾指數(shù)和門靜脈血流增高，自發(fā)性分流(臍靜脈、胃腎分流)可見于16%患者。超聲造影表現(xiàn)為門靜脈周圍延遲強化，有助于鑒別隱源性肝硬化。CT和MRI表現(xiàn)為尾狀葉增大，肝右葉萎縮，門靜脈高壓表現(xiàn)(脾腫大、靜脈曲張)，肝內(nèi)門靜脈異常(不顯影、管徑縮小、閉塞性血栓形成)，局灶結(jié)節(jié)樣增生和灌注缺損。99mTc-Sn核素顯像表現(xiàn)為骨髓攝取增加的缺失。瞬時彈性成像有助于鑒別肝硬化，IPH患者肝臟硬度多為8.4±3.3 kPa，EHPVO患者肝臟硬度為6.4±2.2 kPa，均顯著低于肝硬化患者的40.9±20.5 kPa。

1.7 診斷 目前，IPH的診斷尚無統(tǒng)一標準，多采用2014年Khanna et al提出的診斷標準：1，中度或重度脾腫大、門靜脈高壓表現(xiàn)(曲張靜脈、側(cè)支循環(huán))；2，門靜脈系統(tǒng)和肝靜脈通暢，肝功能正?；蚪咏?；3，組織學(xué)無肝硬化或肝實質(zhì)損傷；4，排除其他肝硬化和慢性肝病[3]。Baveno VI會議提到，診斷IPH必須行肝活檢以排除肝硬化，且HVPG正?；蚪咏?。

1.8 治療 IPH的治療主要是針對靜脈曲張破裂出血和脾腫大為主。Baveno VI會議提到，血管收縮劑、胃鏡治療和心得安可用于IPH和EHPVO靜脈曲張破裂出血的治療和預(yù)防。血管收縮劑應(yīng)盡早使用，胃鏡治療包括硬化劑治療(EST)和套扎治療(EVL)，兩者在靜脈曲張根治方面效果相同。根治食管靜脈曲張后，GOV1有所減少，但IGV1、門脈高壓性胃病和異位靜脈曲張逐漸增加[5]。對于GOV2和IGV1靜脈曲張破裂出血，可注射氰基丙烯酸正丁酯組織膠有效止血[3]。IPH和EHPVO靜脈曲張破裂出血的二級預(yù)防包括非選擇性β受體阻滯劑和胃鏡套扎治療，兩者效果相同。兒童應(yīng)用β受體阻滯劑需考慮血流動力學(xué)不穩(wěn)定和氣道高反應(yīng)，因為缺乏足夠的安全性和有效性證據(jù)，目前暫不推薦使用。少數(shù)IPH患者可選擇門體分流手術(shù)，包括反復(fù)靜脈曲張破裂出血和異位靜脈曲張破裂出血，術(shù)后有肝性腦病、腎小球腎炎、肺動靜脈瘺、腹水等發(fā)生風(fēng)險。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)適用于藥物治療失敗的反復(fù)靜脈曲張破裂出血和頑固性腹水，或者粗大靜脈曲張患者。TIPS手術(shù)成功率為83%，但術(shù)后有肝性腦病(34%)、靜脈曲張再出血(28%)、腹腔出血(10%)、肝功能衰竭(5%)和死亡(12%)等風(fēng)險。國內(nèi)韓國宏團隊回顧性匹配分析均接受TIPS治療的76例非肝硬化門脈高壓與76例肝硬化門脈高壓患者，結(jié)果顯示，與肝硬化門脈高壓相比，非肝硬化門脈高壓患者TIPS術(shù)后可以有更低的5 a病死率(11% 對36%，P=0.022)，更低的5 a顯性肝性腦病發(fā)生率(16%對33%，P=0.007)，兩組再出血和支架失功能發(fā)生率無顯著差別(33%對32%，P=0.358；35%對36%，P=0.627)。對于脾腫大或脾功能亢進，可選擇部分性脾動脈栓塞作為脾臟切除的替代治療，可促進血細胞的暫時性升高，但栓塞后綜合征較常見。I半數(shù)PH伴門靜脈血栓患者在采用抗凝治療后能有效恢復(fù)門靜脈通暢，但需要考慮靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險[5]。當疾病發(fā)展至終末期，有6%IPH患者需要肝移植治療[7]。肝移植適應(yīng)證尚不明確，但主要包括門靜脈血栓、肝功能衰竭、肝肺綜合征和難治性靜脈曲張破裂出血[7]。

1.9 預(yù)后 IPH患者的預(yù)后要好于肝硬化患者，與IPH患者肝功能正常有關(guān)。亞太地區(qū)IPH患者10 a生存率高達86%～95%[15]。此外，Schouten et al研究發(fā)現(xiàn)，IPH患者5 a和10 a生存率分別為78%和56%，可能與遺傳、種族、HIV感染等有關(guān)[7]。20%～33%患者出現(xiàn)肝實質(zhì)萎縮，進而繼發(fā)肝功能衰竭、肝肺綜合征，需要肝移植治療[7]。IPH常見死因依次為細菌感染(31%)、肝功能衰竭(25%)、靜脈曲張破裂出血(17%)和腸梗死(8%)。

2 EHPVO

EHPVO是肝前性門靜脈高壓,被認為是兒童型IPH，HVPG正常或接近正常，而脾靜脈、曲張靜脈壓力顯著升高。根據(jù)Baveno VI指南，EHPVO是一種肝臟血管病，表現(xiàn)為肝外門靜脈主干阻塞，伴或不伴有肝內(nèi)門靜脈分支、脾靜脈、腸系膜靜脈被累及，排除肝硬化和其他肝病(如IPH)、孤立的脾靜脈或腸系膜靜脈阻塞、繼發(fā)性門靜脈阻塞。

2.1 流行病學(xué) 根據(jù)不同發(fā)病誘因，EHPVO好發(fā)人群呈雙峰性分布。繼發(fā)于臍靜脈炎等圍產(chǎn)期因素多在幼兒期(3歲)發(fā)病，繼發(fā)于腹腔感染和不明原因者多在學(xué)齡期(8歲)、青春期、成年早期發(fā)病[3]。在發(fā)展中國家，EHPVO是引起兒童門靜脈高壓(54%)和上消化道出血(68%～84%)的主要原因。在西方國家，EHPVO是僅次于肝硬化的成人門靜脈高壓的第二常見原因，在兒童門靜脈高壓中占11%～12%。30%EHPVO兒童合并先天畸形，以心血管畸形和尿路畸形最常見，其他包括Turner綜合征、唇腭裂、眼組織缺損、外耳和肢體畸形。

2.2 發(fā)病機理 門靜脈血栓是EHPVO的主要原因，包括局部因素(胰腺炎、肝膿腫、門靜脈炎、門靜脈損傷、臍靜脈炎)和血栓前狀態(tài)(JAK2基因突變、骨髓增生性疾病)。但仍有13%～28%成人EHPVO和26%～62%兒童EHPVO是無明確病因的。門靜脈血栓形成6～20天后，門靜脈周圍逐漸形成多發(fā)側(cè)支循環(huán)，稱為門靜脈海綿樣變性，以克服門靜脈阻塞的影響，但仍然不足以代償肝臟血流量減少和門靜脈壓力升高，導(dǎo)致靜脈曲張、自發(fā)性分流道等門體側(cè)支循環(huán)的建立[3]。

2.3 組織病理學(xué) EHPVO組織病理學(xué)特征為門靜脈海綿樣變性：肝門處門靜脈由大小不等、雜亂排列的血管團和結(jié)締組織所替代，可廣泛分布于肝臟內(nèi)外，肝臟結(jié)構(gòu)基本正常，門靜脈周圍輕度纖維化[3]。Stringer et al提出門靜脈阻塞分型：I型，肝內(nèi)門靜脈中小分支阻塞，稱為IPH；II型，門靜脈主干阻塞，最為常見、多為先天性；III型，門靜脈主干和腸系膜靜脈阻塞，多繼發(fā)于腹腔感染；IV型，門靜脈系統(tǒng)廣泛阻塞，多繼發(fā)于高凝狀態(tài)；各型在兒童中占比分別為6%、47%、19%、28%。

2.4 臨床表現(xiàn) 兒童EHPVO臨床主要表現(xiàn)為靜脈曲張破裂出血(49%～85%)和脾腫大(63%～88%)，首次靜脈曲張破裂出血的平均年齡為3.8～5.2歲。32%成人EHPVO臨床表現(xiàn)為靜脈曲張破裂出血，出血部位依次為食管靜脈曲張(84%)、胃底靜脈曲張(7%)、門脈高壓性胃病(7%)和異位靜脈曲張(2%)。靜脈曲張破裂出血經(jīng)常反復(fù)發(fā)作，與非甾體抗炎藥相關(guān)。相對于肝硬化，EHPVO引起靜脈曲張破裂出血并不影響肝臟合成功能。中度脾腫大是EHPVO的常見體征，隨兒童年齡增長而逐漸增大。腹水發(fā)生率在兒童為4%，在成人為21%，與出血、生長遲緩和低白蛋白血癥相關(guān)。1/3～1/2兒童EHPVO出現(xiàn)生長發(fā)育遲緩，由肝臟血流減少、門脈高壓性腸病、生長激素抵抗、胰島素樣生長因子(IGF-1)減少等因素導(dǎo)致[3]。門靜脈性膽管病的發(fā)病率高達80%～100%，是由門靜脈海綿樣變性血管壓迫肝內(nèi)外膽管系統(tǒng)所致，以左肝管最容易被累及(38%～100%)，但僅有5%～38%患者會出現(xiàn)黃疸、膽絞痛、膽管炎、膽結(jié)石等表現(xiàn)。肝性腦病多見于非選擇性門體分流術(shù)后。此外，32%～35%非手術(shù)患者會出現(xiàn)輕微型肝性腦病。

2.5 實驗室檢查 EHPVO患者肝功能正?；蚪咏?，少數(shù)患者(4%～9%)存在轉(zhuǎn)氨酶異常，堿性磷酸酶和γ-谷胺酰轉(zhuǎn)肽酶升高見于門靜脈性膽管病，低白蛋白血癥見于營養(yǎng)不良或靜脈曲張破裂出血。血小板減少發(fā)生率高達85%，但大部分是無癥狀的[3]。

2.6 影像學(xué)檢查 90% EHPVO成人胃鏡下可見粗大的食管靜脈曲張，另有6%孤立性胃底靜脈曲張(IGV1)。兒童EHPVO靜脈曲張發(fā)生率顯著高于肝硬化患者(70%對32%)，其中食管靜脈曲張占85%～94%，且2/3粗大伴有紅色征。此外，胃底靜脈曲張、門脈高壓性胃病、十二指腸靜脈曲張、肛門直腸靜脈曲張發(fā)生率分別為30%～64%、12%～40%、11%和41%～76%。多普勒超聲診斷門靜脈海綿樣變性的敏感性和特異性均大于95%。當超聲無法判斷血管阻塞范圍或程度時，可以考慮CT或MRI進一步檢查，MRCP可用于診斷門靜脈性膽管病。瞬時彈性成像表現(xiàn)為脾臟硬度增高。若脾臟硬度﹥42.8 kPa，提示靜脈曲張破裂出血的敏感性和特異性分別為88%和94%。

2.7 診斷 根據(jù)Baveno VI指南，影像學(xué)檢查提示門靜脈海綿樣變性，首選多普勒超聲檢查，排除其他肝硬化和慢性肝病時，可診斷EHPVO。若影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝臟形態(tài)異?；蚋喂δ軝z測異常，推薦行肝活檢和HVPG測定以排除肝硬化。

2.8 治療 門靜脈血栓是EHPVO的主要原因，是否給予抗凝治療，目前尚無定論。Baveno VI指南推薦對于急性門靜脈血栓患者，可口服抗凝藥物至少持續(xù)半年，但需警惕靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險。慢性門靜脈血栓以治療門靜脈高壓及其并發(fā)癥為主。對于EHPVO靜脈曲張破裂出血的治療和預(yù)防與IPH基本相同。Baveno VI指南推薦血管收縮劑、胃鏡治療和非選擇性β受體阻滯劑。門靜脈性膽管病無癥狀患者通常不需要特殊治療，對于有癥狀患者建議首選內(nèi)鏡減壓治療，必要時可選擇PTCD或門體分流手術(shù)。Meso-Rex分流術(shù)將腸系膜上靜脈分流至門靜脈左支，保留肝臟門靜脈血流和正常生理功能，以防止肝實質(zhì)逐漸萎縮。對比傳統(tǒng)門體分流手術(shù)，Meso-Rex分流術(shù)通暢率較低，但能有效改善脾腫大、脾功能亢進、靜脈曲張破裂出血、生長發(fā)育遲緩、肝性腦病和門靜脈性膽管病。TIPS手術(shù)適用于內(nèi)鏡治療失敗的反復(fù)靜脈曲張破裂出血，但是兒童EHPVO的TIPS手術(shù)成功率僅為61%，35%患兒術(shù)后出現(xiàn)支架失功能。

2.9 預(yù)后 EHPVO患者的預(yù)后較好，兒童和成人EHPVO的5 a生存率均大于95%。一項對178例成人EHPVO的調(diào)查顯示，其1 a、3 a、5 a生存率分別為99%、98%、96%，1 a、3 a、5 a靜脈曲張進展率分別為13%、40%、54%，靜脈曲張破裂出血相關(guān)病死率低于5%。生長發(fā)育遲緩、脾腫大、門靜脈性膽管病、輕微型肝性腦病、肝實質(zhì)萎縮和骨髓增生性疾病等因素影響EHPVO患者的預(yù)后[3]。