李昇闿 許洪偉

佳木斯大學附屬第三醫(yī)院 佳木斯大學康復醫(yī)學院，黑龍江省佳木斯市 154000

孤獨癥譜系障礙(Autism spectrum disorder,ASD)是一組以社會交往障礙、言語和非言語交流障礙、狹隘興趣、刻板行為為主要特征的神經發(fā)育障礙性疾病。2020年美國疾病預防控制中心(CDC)公布的最新ASD患病率為1/54[1]。目前，ASD的病因和發(fā)病機制尚不明確，ASD的診斷主要依據DSM-5診斷標準，通過行為觀察并結合行為量表進行評估，尚缺乏客觀生理指標。此外，ASD嬰幼兒早期行為發(fā)育特征不甚明顯，這為ASD的早期診斷帶來很大困難。

功能性近紅外光譜技術(functional near-infrared spectroscopy, fNIRS)是通過測量神經元激活后腦組織中的氧合血紅蛋白(oxyhemoglobin, oxy-Hb)和脫氧血紅蛋白(deoxyhemoglobin, deoxy-Hb)的相對濃度變化，從而反應大腦皮質功能活動的腦成像技術。近年來，應用fNIRS開展ASD的腦功能研究得到了國內外學者的廣泛關注。fNIRS的應用揭示了ASD在不同任務狀態(tài)下的腦功能激活和功能連接異常，為ASD的神經病理機制研究提供了理論依據，并且可能為ASD的診斷提供有效生理指標。本文將圍繞fNIRS的基本原理、fNIRS的優(yōu)勢與不足、fNIRS在ASD中的應用進行綜述。

1 fNIRS的基本原理

fNIRS主要基于神經血管耦合機制，即大腦神經活動與腦血流(Cerebral blood flow,CBF)之間的動態(tài)聯系[2]。大腦皮質神經元活動可以引起相應區(qū)域腦血流增加和血氧水平升高，從而滿足神經組織的能量需要。而血紅蛋白是氧運輸的載體，因此大腦活動區(qū)域血液中會出現oxy-Hb和deoxy-Hb濃度的變化。

600～900nm波長的近紅外光對皮膚、組織和骨骼具有良好的穿透性。該波長范圍的近紅外光進入組織后主要被oxy-Hb和deoxy-Hb吸收，并且兩者的吸收峰值存在差異。使用近紅外腦成像設備時，光源和探測器放置在頭部的相應部位，發(fā)射的近紅外光在大腦組織經過吸收和散射，沿著“香蕉型”的路徑返回到皮層表面，被探測器接收。利用oxy-Hb和deoxy-Hb的吸收光譜差異，通過測量多個波長的光衰減值，并根據修正的Lambert-Beer定律即可計算出大腦活動區(qū)域oxy-Hb和deoxy-Hb的相對濃度變化，從而推測大腦的激活程度及各腦區(qū)之間的功能連接情況。

2 fNIRS在ASD研究中的優(yōu)勢與不足

fNIRS是一種非侵入性的腦成像技術，其操作簡單，設備可移動性強，對受試者的限制較小，且具有很好的運動耐受性[3]。在以往采用功能磁共振成像技術(functional magnetic resonance imaging, fMRI)進行的ASD研究中，由于設備龐大且測試空間相對封閉，容易使ASD患者產生不安情緒，測試常需要在睡眠或鎮(zhèn)靜情況下進行，因此不利于ASD患者任務態(tài)的腦功能測量。而fNIRS的便攜性和對受試者動作敏感性低等特點，使ASD患者可以在自然環(huán)境中進行測試，最大限度地排除了測試環(huán)境對受試者的干擾，尤其適用于嬰幼兒和需要在真實社交環(huán)境中進行的ASD研究。同時，與fMRI相比，它具有更好的時間分辨率，并且比腦電圖(Electroencephalogram, EEG)具有更高的空間分辨率[4]。但是，fNIRS也有一定的局限性。例如，只能測量血紅蛋白的相對濃度變化，而不能測量絕對濃度。且fNIRS不能提供有關血氧信號變化的解剖位置信息。fNIRS只能測量深度在2～3mm內的大腦淺表皮層的活動，較深的皮層和皮層下區(qū)域不能被探測到。而與社會認知、語言加工、執(zhí)行功能等相關的腦區(qū)，如前額葉皮質和顳葉皮質等均位于大腦淺皮層，因此fNIRS可以用于ASD相關任務狀態(tài)的腦活動測量。

3 fNIRS在ASD研究中的應用

3.1 fNIRS在ASD腦功能激活中的應用 在ASD患者的腦功能研究中，通常用fNIRS測量其在與典型臨床特征相關的任務過程中的大腦活動，所采用的任務主要包括社會認知任務、語言加工任務、執(zhí)行功能任務等。

3.1.1 社會認知任務：通常基于社會認知任務的研究主要分析在面孔加工、情緒面孔識別、共同注意等過程中的大腦活動。1990年，Brothers提出的“社會腦”(social brain)假說認為，杏仁核、眶額葉和顳葉皮質與社會認知有關，隨著腦成像技術的發(fā)展，人們對社會腦的認識不斷深入，后顳上溝及顳頂聯合、梭狀回、內側前額葉皮質、后扣帶回等腦區(qū)也被認為參與了社會認知過程[5]。ASD患者的社會認知缺陷可能與社會腦的異常激活有關。Jung等采用fNIRS研究了ASD男性在觀察面孔時相應的顳葉和枕葉的大腦活動。結果顯示，對照組男性的右半球偏側化明顯，而ASD組的兩側半球之間沒有顯著差異。提示ASD患者在處理人臉時功能偏側化減少可能是其面孔加工缺陷的主要原因[6]。Hirata等用fNIRS分析了ASD患者在情緒面孔識別任務中大腦額顳區(qū)的血流動力學反應，結果表明，與健康受試者相比，ASD患者在情緒面孔識別任務中左側額顳區(qū)的氧和血紅蛋白水平顯著下降，左側額顳區(qū)的激活程度降低[7]。此外，fNIRS也被用于ASD的共同注意任務研究中。Zhu等用fNIRS進行的研究發(fā)現，ASD兒童在共同注意過程中前額葉皮質的激活程度降低[8]。fNIRS通過對ASD患者在面孔加工、情緒面孔識別、共同注意等社會認知任務中社會腦相關腦區(qū)血流動力學改變的測量，反應ASD患者的腦功能激活異常情況，是ASD社會認知缺陷的神經病理研究的有效技術。

ASD高風險嬰兒的腦成像研究為ASD的早期診斷提供了理論依據，針對ASD高風險嬰兒的fNIRS研究表明，早期ASD高風險嬰兒在社會認知任務中的腦功能激活異常，且與后期診斷為ASD之間存在一定關聯。Braukmann等對5月齡的嬰兒進行了社會性和非社會性視覺刺激的fNIRS研究，結果顯示，在社會性視覺刺激(屏幕中呈現一名演員正在進行一些社交動作，如轉動眼睛、表演“偷看”等手勢游戲等)中，低風險嬰兒右后顳葉皮質表現出顯著激活，而在ASD高風險嬰兒中，這種激活并不明顯[9]。Lloyd-Fox等進行了一項針對ASD高風險和低風險兒童的前瞻性縱向研究，結果顯示與低風險嬰兒和36月齡后未診斷為ASD的高風險嬰兒相比，在后來診斷為ASD的高風險嬰兒中，與社會腦有關的額下回和后顳上溝—顳頂葉后區(qū)對社會性刺激的激活減少。同時作者分析了研究中涉及的所有嬰兒的腦血流動力學反應與其社會交往能力之間的關聯，社會交往能力由社會反應量表(SRS)進行測試。在4～6月齡時，嬰兒大腦對社會性刺激的oxy-Hb血流動力學變化越小，在36月齡時表現出的社會交往障礙越明顯[10]。fNIRS為ASD嬰幼兒的腦功能研究提供了一種更為可行的方式，ASD高風險嬰兒在社會認知任務中表現出的腦功能異?？赡茏鳛锳SD早期診斷的依據。

此外，由于受傳統腦成像研究環(huán)境的限制，ASD患者在真實人際交往過程中的神經活動很少被研究。fNIRS的便攜性、對受試者限制小等優(yōu)勢，為ASD在真實社交環(huán)境中的神經病理機制研究提供了幫助。超掃描是一種在真實的社交互動中同時測量兩個或多個人的大腦活動的方法。Wang等采用基于fNIRS的超掃描技術，同時測量了ASD兒童及其父母在雙人按鍵任務中的前額葉皮質激活情況?；純罕灰笤凇癎O”信號出現時與父母合作按下按鍵，或在父母的觀察下獨自以最快的速度按下按鍵。結果顯示，與獨自按鍵任務相比，在合作按鍵任務中，ASD兒童在額上回表現出與父母更高的腦間活動同步性(Interpersonal Neural Synchronization, INS),且孤獨癥癥狀越嚴重，ASD兒童與父母之間的腦間同步越少。說明腦間活動異?？赡苁茿SD社交缺陷的基礎[11]。Bhat等在6～9個月的ASD高風險嬰兒和低風險嬰兒中，檢查了嬰兒在與父母的社交互動過程中的功能激活情況。研究發(fā)現，與低風險嬰兒相比，高風險嬰兒左右大腦半球的激活程度降低[12]。上述研究證明了fNIRS在研究ASD患者在真實社交環(huán)境中大腦活動的可行性，并且這種研究范式能更直觀地反映ASD患者社會交往缺陷的神經病理機制。但是，目前的研究多集中在ASD兒童與其父母之間的社交互動，尚無與其他同伴，特別是陌生個體之間的社交互動研究。

3.1.2 語言加工任務：ASD患者常存在不同程度的語言障礙。由于fNIRS產生的噪音小，因此在語言加工任務測試中對ASD的影響較小。特別是在一些涉及聽覺刺激的測試中，fNIRS可以較為真實的反映ASD在語言處理過程中腦組織血流動力學變化情況。在運用fNIRS進行的ASD語言處理的腦功能研究中，Minagawa-Kawai等用fNIRS研究了ASD兒童在音素和韻律刺激下的大腦功能偏側化程度，結果顯示，韻律刺激下ASD組與對照組均表現出明顯的功能偏側化，但在語音刺激下，ASD兒童的左半球偏側化程度較弱[13]。然而Funabiki等人將聽覺刺激與受試者的注意狀態(tài)相結合，認為ASD患者對聲音刺激的反應較少并不是聽覺通路本身的功能障礙，而是與ASD患者注意控制缺陷有關[14]。fNIRS的運用，不僅減少了語言加工任務研究中噪音對ASD的影響，而且增加了研究的可操作性，使不同研究范式在ASD研究中的應用成為可能。目前運用fNIRS進行的ASD語言加工方面的腦功能研究較少，ASD的相關神經病理機制還需進一步探討。

3.1.3 執(zhí)行功能任務：執(zhí)行功能(Executive function, EF)主要包括抑制控制、工作記憶和認知靈活性等。針對ASD執(zhí)行功能的fNIRS研究主要集中在前額葉皮質區(qū)域。Ikeda等比較了ASD和正常兒童在Go/no-go任務中前額葉皮質的血流動力學反應，結果顯示，與正常兒童相比，ASD兒童在Go/no-go任務中右側額下回和額中回的激活程度降低[15]。Yeung等使用fNIRS檢查了ASD青少年和正常發(fā)育的青少年在言語工作記憶更新過程中的前額葉激活情況。結果顯示，與正常發(fā)育青少年相比，ASD青少年在N-back任務中表現出更多的右側化前額葉激活[16]。這些結果與之前fMRI研究報道的ASD執(zhí)行功能任務過程中前額葉皮質激活異常的結果一致，證明了fNIRS在ASD執(zhí)行功能研究中的有效性[17]。

3.2 fNIRS在ASD腦功能連接中的應用 ASD中的非典型行為不僅與特定大腦區(qū)域的非典型激活模式有關，而且還與不同大腦區(qū)域之間的協作受阻有關。Li等對12名4～8歲ASD兒童和12名正常兒童的腦功能網絡特征進行分析，結果表明，ASD兒童oxy-Hb、deoxy-Hb和總血紅蛋白腦功能網絡的全局和局部效率均顯著低于正常兒童；使用腦功能網絡的全局和局部效率作為特征參數進行K均值聚類分析時，正確分類孤獨癥譜系障礙兒童和正常兒童的概率可達到83.3%[18]。Li等應用fNIRS對正常發(fā)育兒童和ASD兒童顳葉皮質的自發(fā)血流動力學活動進行了研究。結果表明，與正常兒童相比，ASD兒童的雙側顳葉之間的靜息狀態(tài)功能連接性(Resging-state functional connectivity, RSFC)較弱，同時oxy-Hb和deoxy-Hb的波動幅度較大?；谥С窒蛄繖C(SVM)模型，以RSFC、oxy-Hb和deoxy-Hb波動功率為變量對ASD兒童和正常發(fā)育兒童進行區(qū)分，可獲得較高的分類準確率，靈敏度為81.6%，特異度為94.6%[19]。這些研究表明，ASD兒童存在腦功能連接異常，oxy-Hb、deoxy-Hb、總血紅蛋白和RSFC可能成為診斷ASD的有效指標。

綜上所述，fNIRS已經在ASD的腦功能研究中得到了比較廣泛的應用，通過對ASD在社會認知任務、語言加工任務和執(zhí)行功能任務過程中不同腦區(qū)的血流動力學測量，反映出ASD的前額葉皮質、顳葉等腦區(qū)的功能激活異常，為ASD的發(fā)病機制研究提供了理論依據。同時ASD的RSFC、oxy-Hb、deoxy-Hb和總血紅蛋白數據可能成為ASD診斷的有效生理指標。在治療方面，有學者報道了基于fNIRS的神經反饋訓練在改善ASD患者面孔識別中的可行性[20]。但應用fNIRS進行ASD治療的相關研究較少，基于fNIRS的神經反饋訓練是否可以改善ASD的其他障礙及是否適用于所有ASD患者，尚需進一步研究。目前的fNIRS相關研究大多是以往fMRI研究結果的驗證，未能充分發(fā)揮其優(yōu)勢。因此，在接下來的fNIRS研究中，應著重嘗試不同的研究范式在ASD腦功能研究中的應用，并突出fNIRS在嬰幼兒及真實社交環(huán)境中的優(yōu)勢。綜合考慮多個指標對診斷ASD的準確性，同時應考慮ASD的個體差異。此外，將fNIRS與fMRI、EEG等其他腦成像技術相結合，能夠彌補各自在時間分辨率和空間分辨率上的不足，以期為ASD研究提供新的方法。