覃澤邦，韋花媚，浦澗

(1. 右江民族醫(yī)學院研究生學院，廣西 百色 533000；2. 右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院，廣西 百色 533000)

作為最常見的惡性腫瘤之一的肝細胞癌，我國患者占50%以上，嚴重威脅患者的生命健康安全，手術(shù)切除腫瘤是目前最有效的治療方式[1]。隨著臨床醫(yī)學工作者對肝癌認識不斷加深、手術(shù)方式的不斷改良、治療理念的進步，肝細胞癌的手術(shù)切除率得到明顯提高，但肝細胞癌的早期轉(zhuǎn)移及高復(fù)發(fā)率極大地影響了治療效果，即使術(shù)后聯(lián)合靶向藥物、免疫藥物等，治療效果仍不理想，術(shù)后復(fù)發(fā)率仍高，5年總生存率很低[1]。研究肝細胞癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移等相關(guān)的關(guān)鍵分子和信號通路，對肝細胞癌的臨床治療有重要意義。近年來，F(xiàn)ascin-1對肝細胞癌發(fā)生發(fā)展的影響已受到醫(yī)學研究者的高度重視，希望其能成為治療肝細胞癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的靶點。現(xiàn)就Fascin-1的相關(guān)研究進展作一綜述。

1 Fascin-1概述

1.1 Fascin-1的概念、結(jié)構(gòu)和分布 Fascin-1是一種肌動蛋白結(jié)合蛋白，又名成束蛋白，是構(gòu)成細胞骨架的一部分，而細胞骨架能改變細胞膜結(jié)構(gòu)，在降低細胞間穩(wěn)定的同時，還增加細胞的運動能力，從而增強細胞的侵襲轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致很多惡性腫瘤發(fā)生早期的轉(zhuǎn)移及術(shù)后復(fù)發(fā)。Fascin-1屬于Fascin基因家族的一員，該基因家族 最早由Bryan等[2]在海膽卵母細胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)，是一個分子量約為55 kDa的球形單體，含有4個串聯(lián)的β-三葉草樣結(jié)構(gòu)域，并已證明這種結(jié)構(gòu)排列在與F-actin交聯(lián)中起關(guān)鍵作用[3]。Fascin是一個基因家族，通過基因序列的復(fù)制進行擴增，目前發(fā)現(xiàn)共編碼有Fascin-1、Fascin-2和Fascin-3三種類型。Fascin-1是目前研究最廣泛同時也是功能最重要的一種Fascin，它廣泛表達于正常間葉組織和神經(jīng)組織中，在正常上皮組織不表達或弱表達，但在人類癌癥組織中表達上調(diào)，F(xiàn)ascin-2在視網(wǎng)膜感光細胞特異性表達，F(xiàn)ascin-3在睪丸中特異性表達，后兩者在人體的作用研究較少，仍有很多機制尚不清楚[4]。

1.2 Fascin-1的生物學功能 在人類正常組織中，F(xiàn)ascin-1有兩個肌動蛋白結(jié)合位點，F(xiàn)ascin-1最重要的功能是通過這兩個位點與F-actin結(jié)合并連接成微絲束，該微絲束有序、平行，同時，F(xiàn)ascin-1作為主要的肌動蛋白結(jié)合蛋白，可參與以肌動蛋白為核心的細胞膜突出物的形成，這些結(jié)構(gòu)的形成在細胞黏附、轉(zhuǎn)移和侵襲中發(fā)揮重要作用[5-6]。在正常人體的胚胎發(fā)育、創(chuàng)傷愈合等重要生理過程中，F(xiàn)ascin-1都呈高表達。李雪鵬等[7]發(fā)現(xiàn)脊髓損傷修復(fù)過程中Fascin-1呈高表達，但無法明確其是否是關(guān)鍵通路的因子。絲狀偽足是細胞能夠侵襲轉(zhuǎn)移的重要結(jié)構(gòu)，在體外細胞的研究中發(fā)現(xiàn)，肌動蛋白微絲的高效集結(jié)成束對絲狀偽足的形成至關(guān)重要，緊密平行的肌動蛋白束對絲狀偽足的穩(wěn)定是必須的[8]。Fascin-1在絲狀偽足中聚集，并且特異性的定位于絲狀偽足的整個全長，為絲狀偽足提供穩(wěn)定性，并且Fascin-1動態(tài)循環(huán)可有效協(xié)調(diào)絲狀偽足中機動蛋白微絲束的伸展和結(jié)合，從而增強了細胞轉(zhuǎn)移的能力[9]。侵襲性偽足中含有由Arp2/3復(fù)合物和形成素組裝成的高動力肌動蛋白，還含有膜運輸裝置，如動力蛋白、皮動蛋白[10]。Fascin-1是侵襲性偽足的整體性構(gòu)件，在穩(wěn)定侵襲性偽足的肌動蛋白中發(fā)揮重要作用，可增加偽足的侵襲性，蛋白激酶C可通過與其在Fascin-1上的結(jié)合位點結(jié)合，使Fascin-1磷酸化，從而可以間接調(diào)控侵襲性偽足的形成[11]。

1.3 Fascin-1在正常組織的表達 Fascin-1首先在棘皮動物中被發(fā)現(xiàn)，主要位于體腔細胞的突起、卵母細胞的微絨毛和海星的精子頭部[12]。De Arcangelis A等[13]對小鼠胚胎研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠胚胎發(fā)育的過程中，F(xiàn)ascin-1的表達根據(jù)時間進程，在不同的組織中表達是不相同的，最先在神經(jīng)上皮表達，后面在間葉組織也表達，這可能與胚胎的生長發(fā)育的順序有相關(guān)性，而在相關(guān)的研究中發(fā)現(xiàn)人類的胚胎和正常組織中也存在相似的表達[14]。

2 Fascin-1與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

2.1 Fascin-1在腫瘤細胞中的表達 Fascin-1作為肌動蛋白調(diào)控蛋白，在不同組織中表達不相同，影響其表達的具體因素尚不清楚，主要表達在神經(jīng)和間葉組織中，例如神經(jīng)細胞和微血管內(nèi)皮細胞。相關(guān)實驗研究提示，F(xiàn)ascin-1的表達在很多惡性腫瘤細胞中是相似的，都呈現(xiàn)較高的表達水平，對臨床評估預(yù)后、復(fù)發(fā)等有一定作用[15]。Wang CQ等[16]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ascin-1是在三陰性乳腺癌中高表達，可作為三陰性乳腺癌的診斷指標。李菊明等[17]研究發(fā)現(xiàn)Fascin-1與軟骨肉瘤惡變的發(fā)生發(fā)展過程密切相關(guān)，并且Fascin-1表達水平越高，軟骨肉瘤的分化程度越低。結(jié)直腸惡性腫瘤發(fā)展快、易轉(zhuǎn)移，通過對瘤組織進行檢測發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ascin-1是高表達的，同時與患者預(yù)后相關(guān)，可能是獨立危險因素之一[18]。趙青等[19]研究發(fā)現(xiàn)Fascin-1與肺腺癌的發(fā)生發(fā)展及不良預(yù)后密切相關(guān)。蘇寶威等[20]研究發(fā)現(xiàn)Fascin-1對肝內(nèi)膽管細胞癌轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系。林躍豐等[21]進行體外肝癌細胞實驗研究發(fā)現(xiàn)，抑制Fascin-1表達時會引起肌動蛋白微絲的破壞，這可能不僅抑制肝癌細胞增殖，還通過影響細胞活動能力而減少肝癌細胞的轉(zhuǎn)移。Wang YF等[22]發(fā)現(xiàn)，體外細胞使用抗轉(zhuǎn)移性Fascin-1抑制劑NP-G2-044后可抑制腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移，同時還可減少某些特定亞型癌癥的生長。惡性腫瘤具有快速增殖、轉(zhuǎn)移的特征，而Fascin-1在常見的惡性腫瘤中均呈高表達，說明其有可能在惡性腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移的部分或全部過程起作用。

2.2 Fascin-1在腫瘤細胞中的調(diào)節(jié)機制 許多研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤組織中，F(xiàn)ascin-1表達受多種分子機制和信號通路的調(diào)控。Fascin-1被上游因子調(diào)控的，也可調(diào)控下游因子，如Lee MK等[23]在體外細胞實驗發(fā)現(xiàn)，IL-β可使Fascin-1表達增多；而Kang JX等[24]研究發(fā)現(xiàn)Fascin-1可通過調(diào)節(jié)河馬途徑誘導(dǎo)黑色素瘤的發(fā)生和干細胞化。還有學者研究發(fā)現(xiàn)，細胞外囊泡是腫瘤細胞真正的侵入性結(jié)構(gòu)，而Fascin-1對該結(jié)構(gòu)也具有一定的調(diào)節(jié)作用[25]。Fascin-1表達的調(diào)控可發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平，也可發(fā)生在轉(zhuǎn)錄后水平。蛋白激酶C可通過與Fascin-1中9位絲氨酸位點結(jié)合，使其磷酸化，進而調(diào)控Fascin-1與肌動蛋白的結(jié)合能力[26]。近年來，研究還發(fā)現(xiàn)MicroRNA(miRNA)可以對Fascin-1轉(zhuǎn)錄后水平進行調(diào)控，如miR-133a/b，miR-143和miR-145均可調(diào)控Fascin-1的表達。Urdinez J等[27]報道了在軟骨瘤中，miR-143/145可起抑制作用，并證實至少部分抑制作用是通過調(diào)節(jié)Fascin-1基因來實現(xiàn)的。

3 Fascin-1在肝細胞癌中研究進展

在體外試驗研究中，林躍豐等[21]通過小干擾RNA(small interfering RNA，siR-NA)抑制人肝癌細胞HepG2中Fascin-1的表達，實驗結(jié)果表明，RNA干擾72h，肝癌細胞的增長被顯著抑制，同時導(dǎo)致細胞微絲結(jié)構(gòu)呈絮狀，部分細胞變小。Fascin-1表達下調(diào)可能破壞了細胞骨架結(jié)構(gòu)的完整性，表明Fascin-1與細胞骨架結(jié)構(gòu)重建有很大關(guān)系。Gkretsi V等[28]研究發(fā)現(xiàn)，癌細胞侵襲、轉(zhuǎn)移能力與黏附能力有關(guān)，而Fascin-1可通過損耗有抑制附著功能的結(jié)構(gòu)蛋白，從而使癌細胞黏附能力變強，說明Fascin-1可間接促進癌細胞轉(zhuǎn)移。Iguchi T等[29]對137例確診為肝細胞癌患者進行研究，使用免疫組化方法檢驗Fascin-1在正常肝臟及腫瘤組織中的表達，結(jié)果表明，正常肝臟中極少表達，被定為Fascin-1陽性共有23例。發(fā)現(xiàn)具有Fascin-1免疫反應(yīng)性的腫瘤細胞呈散在或局部分布，這意味著在整個肝癌組織中，癌細胞的特性是變化不定的，這些細胞的特性可能導(dǎo)致癌細胞出現(xiàn)侵襲轉(zhuǎn)移等演變。同時比較了Fascin-1陽性和Fascin-1陰性組的臨床病理結(jié)果，發(fā)現(xiàn)Fascin-1陽性組比Fascin-1陰性組甲胎蛋白(AFP)值更高，腫瘤分化程度更低，更易發(fā)生門靜脈侵襲、膽管侵襲和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，總生存率更低，這提示了肝細胞癌發(fā)生早期侵襲、轉(zhuǎn)移的某些關(guān)鍵通路或分子影響了Fascin-1的表達或兩者相互影響促進。Huang XD等[30]通過免疫組化檢測研究77例肝細胞癌和7例正常肝組織中Fascin-1表達，分析Fascin-1與患者臨床病理參數(shù)和生存時間之間的關(guān)系，結(jié)果表明，正常肝細胞中Fascin-1的表達同樣很少，而在癌組織中表達很多，并且高表達，在所研究的病例中，F(xiàn)ascin-1陽性47例，F(xiàn)ascin-1陰性30例，在7個正常肝臟樣本中，1例為Fascin-1陽性，6例為陰性，表達差異是有統(tǒng)計學意義的，說明Fascin-1與肝細胞癌組織學類型、轉(zhuǎn)移、腫瘤分期和術(shù)后患者生存時間密切相關(guān)。

4 展望

肝細胞癌一直是人們在生命健康道路上需要戰(zhàn)勝的重大挑戰(zhàn)，治療上主要采用外科手術(shù)切除為主，但總體治療效果仍差。Fascin-1是許多惡性腫瘤疾病預(yù)后的獨立危險因素，有望成為肝細胞癌術(shù)后預(yù)后評估的生物指標之一，能夠指導(dǎo)臨床治療，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。目前我們對Fascin-1在腫瘤發(fā)生發(fā)展的具體作用仍不清楚，F(xiàn)ascin-1有可能是某些通路的產(chǎn)物，也有可能是某些通路關(guān)鍵的分子，還需要更多更深入的研究。