王一沖，尹騰飛，彭紅葉，劉吉祥，姚樹坤

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029； 2.中日友好醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100029；3.北京大學(xué)中日友好臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029)

結(jié)直腸癌又稱大腸癌，包括結(jié)腸癌和直腸癌，是臨床常見的消化系統(tǒng)疾病。根據(jù)美國腫瘤學(xué)會統(tǒng)計顯示，2020年美國診斷結(jié)直腸癌147 950例，其中53 200例死于結(jié)直腸癌[1]。近年研究表明，我國正處于癌癥轉(zhuǎn)型期，癌癥譜正從發(fā)展中國家向發(fā)達國家轉(zhuǎn)變，結(jié)直腸癌的發(fā)病率不斷升高[2]。2018年我國癌癥中心數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌發(fā)病率在男性腫瘤中居第5位，在女性腫瘤中居第4位[3]。由于我國社區(qū)居民對結(jié)直腸癌的前期表現(xiàn)認(rèn)識不足，且肥胖、不良生活習(xí)慣、缺乏體育鍛煉等問題日益嚴(yán)重，增加了結(jié)直腸癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險。結(jié)直腸癌是一種由生活方式、遺傳和環(huán)境多因素引起的疾病，目前治療方法主要包括內(nèi)鏡和外科局部手術(shù)切除、化療、放療、生物靶向治療以及免疫治療[4]。隨著結(jié)直腸癌治療手段的進步，晚期結(jié)直腸癌患者的生存期已由約5個月延長至約30個月，但存在轉(zhuǎn)移患者的5年生存率低于10%[5]。據(jù)國外學(xué)者推測，至少70%的結(jié)腸癌可以通過改變生活方式和飲食習(xí)慣來預(yù)防[6]，健康的生活方式可以避免66%的結(jié)腸癌和75%的直腸癌的發(fā)生[7]。因此，適當(dāng)調(diào)整生活方式對預(yù)防結(jié)直腸癌至關(guān)重要。現(xiàn)就生活方式對結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展的影響予以綜述。

1 飲食方式對結(jié)直腸癌的影響

腸道與食物直接接觸，食物的成分可直接影響腸道環(huán)境穩(wěn)態(tài)及功能。研究顯示，約80%的結(jié)腸癌發(fā)生與飲食因素相關(guān)[8]。有證據(jù)表明，結(jié)直腸癌由食物成分及其引起的腸道微生物群紊亂以及原癌基因、抑癌基因的改變導(dǎo)致[9]。不同種類的食物對腸道功能、代謝的影響不同，高脂飲食、高蛋白飲食、低膳食纖維飲食、紅肉及其加工品等均可能誘發(fā)結(jié)直腸癌。

1.1高脂飲食對結(jié)直腸癌的影響 近年關(guān)于高脂飲食對結(jié)直腸癌影響的研究多集中于腸干細(xì)胞轉(zhuǎn)化、腸道免疫以及腸道菌群等方面。過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxidosome proliferators activate receptor，PPAR)δ是一種細(xì)胞核受體轉(zhuǎn)錄因子，在腫瘤生長中起調(diào)控作用，可驅(qū)動腸干細(xì)胞和非腸干前體細(xì)胞增殖。Beyaz和Yilmaz[10]通過動物實驗證實，高脂飲食可誘導(dǎo)腸干細(xì)胞和非腸干前體細(xì)胞中的PPARδ信號增強，使抑癌基因結(jié)腸腺瘤樣息肉基因表達下調(diào)，進而改變腸干細(xì)胞和祖細(xì)胞的功能，促進腫瘤的生成。Jin和Zhang[11]觀察高脂飲食模型大鼠與正常飲食對照組大鼠體內(nèi)炎癥因子、代謝及微生物群落構(gòu)成的差異發(fā)現(xiàn)，高脂飲食組大鼠體內(nèi)膽固醇、腫瘤壞死因子-α水平均升高，而白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6及瘦素水平均降低，疣狀芽孢菌含量升高，腸道念珠菌含量降低，由此認(rèn)為，高脂飲食可導(dǎo)致機體炎癥狀態(tài)與微生物群落失衡，而這種微環(huán)境有利于腫瘤細(xì)胞生長。Tanaka等[12]從形態(tài)學(xué)、生理學(xué)和免疫學(xué)分子機制對高脂飲食模型小鼠的腸道進行分析發(fā)現(xiàn)，高脂飲食模型小鼠結(jié)腸和小腸的腸體縮短、回腸變薄，組織學(xué)上表現(xiàn)為胰多肽細(xì)胞、腸道固有層淋巴細(xì)胞及腸上皮間淋巴細(xì)胞減少，這些組織的改變導(dǎo)致小腸潰瘍的易感性增加，由此推測，高脂飲食產(chǎn)生的非脂化脂肪酸毒性可能增加結(jié)直腸癌的患病風(fēng)險。另外，跨膜蛋白STRA6(stimulated by retinoic acid gene 6 protein)作為維生素A的轉(zhuǎn)運體和細(xì)胞因子，可轉(zhuǎn)導(dǎo)Janus激酶2/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)激活因子3信號級聯(lián)并促進腫瘤發(fā)生[13]。Karunanithi等[13]通過動物實驗證實，高脂飲食可增加實驗動物跨膜蛋白STRA6水平，促進結(jié)直腸癌細(xì)胞生長。無論在基因、蛋白水平，還是代謝水平，高脂飲食均可促進結(jié)直腸癌的發(fā)生，因此限制高脂飲食可能對預(yù)防結(jié)直腸癌有一定作用。

1.2高蛋白飲食對結(jié)直腸癌的影響 目前關(guān)于高蛋白飲食對結(jié)直腸癌影響的研究較少。既往有研究認(rèn)為高蛋白飲食對腸道免疫有益，例如，王永輝等[14]通過模型大鼠實驗發(fā)現(xiàn)，在進食總熱量相同的情況下，提高膳食中的蛋白質(zhì)水平可改善限食大鼠腸黏膜的完整性和黏膜細(xì)胞的功能及代謝平衡，降低腸道通透性，改善腸道免疫功能。但不同來源的蛋白質(zhì)對腸道的影響也不同，植物蛋白可增加乳桿菌屬和雙歧桿菌的菌群數(shù)量，使短鏈脂肪酸增加，為胃腸道提供屏障保護，減少腸道炎癥反應(yīng)，而動物蛋白可使短鏈脂肪酸減少、氧化三甲胺水平升高、內(nèi)毒素增多，增加結(jié)直腸癌的患病風(fēng)險[15]。隨著我國居民生活水平的提高，蛋白質(zhì)攝入尤其是動物蛋白的攝入日益增多，同時，食物殘渣中蛋白質(zhì)發(fā)酵也會產(chǎn)生多種毒性物質(zhì)(硝酸鹽、亞硝酸鹽和亞硫酸氫鈉、氨、胺等)，而這些毒性物質(zhì)可被腸道中的一些微生物吸收并合成活化致癌物，引起慢性腸道炎癥反應(yīng)[16]。因此，在飲食宣教中應(yīng)強調(diào)植物蛋白和動物蛋白攝取平衡。

1.3低膳食纖維飲食對結(jié)直腸癌的影響 膳食纖維可增加糞便體積、稀釋致癌物，減少結(jié)直腸黏膜與糞便致癌物的接觸，同時還可縮短糞便通過腸道的時間[17]，是果蔬、粗糧食品中天然的預(yù)防腸癌成分。在腸道微生物方面，高膳食纖維食物可降低毛螺菌和擬桿菌目的細(xì)菌豐度，并富集瘤胃球菌科細(xì)菌，而瘤胃球菌科細(xì)菌可使膳食纖維降解，產(chǎn)生短鏈脂肪酸，抑制致病菌的繁殖，維持益生菌代謝，進而保持腸道內(nèi)菌群穩(wěn)態(tài)[18]。短鏈脂肪酸中主要物質(zhì)(如丁酸)的抗腫瘤機制主要包括：①丁酸可顯著降低磷酸化蛋白激酶B和β聯(lián)蛋白的表達，提高糖原合成酶激酶-3和人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因的表達，通過微RNA(microRNA，miRNA/miR)-22通路調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡[19]；②通過誘導(dǎo)抗炎介質(zhì)的表達以及癌細(xì)胞分化影響癌細(xì)胞的代謝[20]；③通過抑制缺氧誘導(dǎo)因子-1α和血管內(nèi)皮生長因子的表達，抑制腫瘤血管新生[21]；④限制效應(yīng)CD4+T細(xì)胞增殖，控制腸道炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)；⑤通過上調(diào)人連蛋白、閉合蛋白的表達加強腸道屏障功能，降低腸黏膜物質(zhì)滲出，同時還可抑制脂多糖入血的促癌作用[22]。因此，低膳食纖維飲食不利于結(jié)直腸癌的防治。

1.4過量攝入紅肉與肉加工品對結(jié)直腸癌的影響 紅肉是指所有哺乳動物的肌肉，如豬肉、牛肉、羊肉等。肉制品在熱加工過程中產(chǎn)生的主要致癌物質(zhì)為雜環(huán)芳香胺，另外還包括多環(huán)芳烴等N-亞硝基化合物、亞硝胺等。世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)將食用紅肉歸為對人類致癌2A組，將食用加工肉歸為對人類致癌1組[23]。其致癌機制可能是，紅肉可降低miR-17-92靶基因轉(zhuǎn)錄水平，促進結(jié)直腸黏膜中致癌miRNA的表達以及細(xì)胞增殖[24]。Martínez Góngora等[25]通過流行病學(xué)調(diào)查和問卷分析發(fā)現(xiàn)，紅肉和加工肉的攝入量與癌癥高發(fā)風(fēng)險呈正相關(guān)。國外一項對1966—2011年前瞻性隊列研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，紅肉和肉加工品均可增加結(jié)直腸癌的患病風(fēng)險，并存在劑量-效應(yīng)關(guān)系，且在男性中表現(xiàn)得更顯著[26]。我國紅肉烹調(diào)加工文化歷史悠久，其中臘肉、臘腸為紅肉腌制品，含有亞硝酸鹽，長時間食用還可誘發(fā)心腦血管疾病，在飲食宣教中應(yīng)格外重視。

1.5辛辣刺激飲食對結(jié)直腸癌的影響 食用辣椒對人體有一定的保護作用，尤其對于肥胖、心血管疾病、胃腸疾病以及皮膚病的發(fā)生具有預(yù)防作用[27]。Lv等[28]通過大型前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，習(xí)慣性食用辛辣食物與患者總病死率及結(jié)直腸癌病因病死率均呈負(fù)相關(guān)，但若每周食用辛辣食物超過2 d，習(xí)慣服用辛辣食物人群的總病死率及結(jié)直腸癌病因則不會隨著辛辣食物食用天數(shù)的增加而進一步降低。辣椒具有獨特的抗菌作用，可調(diào)節(jié)腸道菌群穩(wěn)態(tài)。Yang等[29]通過對食用辣椒人群與結(jié)直腸癌風(fēng)險的配對病例對照研究表明，與每周食用辣椒≤2次者相比，每周食用辣椒3～7次和每周食用辣椒7次以上者的結(jié)直腸癌患病風(fēng)險均未見增加，因此食用辣椒并不會增加或降低結(jié)直腸癌的患病風(fēng)險；另外，辣椒是一種辛辣刺激的食物，過量食用可損害結(jié)腸黏膜，誘導(dǎo)腸道腫瘤的發(fā)生，辣椒素可能在結(jié)直腸癌的發(fā)生中起微弱的致癌作用。

2 飲茶、咖啡對結(jié)直腸癌的影響

近年關(guān)于飲茶與結(jié)直腸癌風(fēng)險的研究較多，涵蓋綠茶、紅茶、白茶等種類。目前發(fā)現(xiàn)，茶飲料保護腸道的機制可能為：①激活胱天蛋白酶，保護DNA免受氧化損傷，抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖；②茶中的抗癌成分主要是酚類物質(zhì)(如茶多酚)，酚類化合物與單羧酸轉(zhuǎn)運體1相互作用，可抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞分化[30]。咖啡與可可、茶為世界三大飲料，咖啡中的成分(如綠原酸)可以通過影響結(jié)直腸運動、糞便排泄、膽汁酸分泌以及胰島素敏感性，改善結(jié)直腸的氧化環(huán)境、微生物菌群和炎癥反應(yīng)，促進結(jié)直腸健康[31]。Schmit等[32]從以色列健康服務(wù)數(shù)據(jù)庫中隨機選取中東地區(qū)登記的5 145例結(jié)直腸癌患者和4 097例匹配的非結(jié)直腸癌對照者進行病例對照研究，探究飲用咖啡與結(jié)直腸癌風(fēng)險之間的關(guān)系，結(jié)果表明，飲用咖啡可使結(jié)直腸癌的發(fā)生率降低26%。但有研究對13個大型前瞻性隊列研究進行薈萃分析，首先使用Cox比例風(fēng)險模型估算研究特定的相對風(fēng)險，然后通過隨機效應(yīng)模型進行結(jié)果匯總分析，最終發(fā)現(xiàn)喝咖啡并不能降低結(jié)直腸癌的發(fā)生風(fēng)險[33]。

3 吸煙對結(jié)直腸癌的影響

吸煙也是導(dǎo)致結(jié)直腸癌發(fā)病的重要危險因素，結(jié)直腸癌發(fā)病與吸煙年限和總量均有一定的劑量-效應(yīng)關(guān)系[34]，且女性的患病風(fēng)險高于男性[35]。香煙中的主要致癌物質(zhì)為苯并芘，其可增加活性氧類水平和磷脂酶A2活性，誘導(dǎo)直腸癌HT-29和HCT-15細(xì)胞系增殖[36]。煙草中主要的生物堿尼古丁不僅對腸癌細(xì)胞系的增殖有促進作用[37]，還可增強腸癌細(xì)胞系對細(xì)胞毒藥物的抵抗性[38]。另外，吸煙還與微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定以及鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌基因同源體B1因突變、K-ras基因突變的結(jié)直腸癌相關(guān)[39]。

4 飲酒對結(jié)直腸癌的影響

世界癌癥研究基金會的證據(jù)表明，酒精性飲料可以增加結(jié)直腸癌患病風(fēng)險[40]。乙醇被吸收進入人體后，可轉(zhuǎn)化為乙醛，而乙醛可使DNA發(fā)生鏈間交聯(lián)，產(chǎn)生較強的致癌作用，乙醇不僅可與膜磷脂發(fā)生化學(xué)偶聯(lián)，導(dǎo)致參與癌細(xì)胞增殖、侵襲的β聯(lián)蛋白和閉鎖小帶-1相關(guān)核酸結(jié)合蛋白基因移位，還可誘導(dǎo)細(xì)胞色素p450 2E1的表達，抑制抗氧化劑和細(xì)胞保護酶的表達，直接損傷DNA，并參與炎癥、腫瘤轉(zhuǎn)；此外，長期酗酒還可導(dǎo)致體內(nèi)葉酸缺乏，DNA甲基化異常[41]。Fedirko等[42]通過對27項隊列研究和34項病例對照研究歸納分析發(fā)現(xiàn)，每日攝入10 g、50 g和100 g乙醇人群發(fā)生結(jié)直腸癌的相對危險度分別為1.07、1.38和1.82，表明飲酒與結(jié)直腸癌之間存在劑量-效應(yīng)關(guān)系。我國餐桌酒文化盛行，但民眾對于乙醇致癌(尤其是結(jié)直腸癌)的認(rèn)識有限，醫(yī)護人員應(yīng)宣教結(jié)直腸癌高危人群戒酒。

5 運動對結(jié)直腸癌的影響

2019年美國癌癥研究所最新專家報告指出，增加體力活動是降低結(jié)直腸癌風(fēng)險的唯一且有效的預(yù)防方式[37]。哈佛的一項研究曾對17 148名男性進行了長達26年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與久坐的男性相比，經(jīng)常參加體育鍛煉(每周5 d，每日至少30 min)男性的結(jié)直腸癌患病率降低了50%[43]。增加體力活動可以控制體重、避免肥胖，而體重超重與結(jié)直腸癌的發(fā)病密切相關(guān)。通過運動干預(yù)可提高結(jié)直腸癌患者的免疫水平，中小強度運動可維持腸黏膜屏障的穩(wěn)態(tài)，抵御病原微生物入侵[44]。積極的有氧運動對結(jié)直腸癌患者有益。我國傳統(tǒng)的體療運動(如武術(shù)、太極拳、五禽戲、八段錦、氣功)剛?cè)岵?、動作舒緩，適合結(jié)直腸癌患者練習(xí)[45]。目前國內(nèi)關(guān)于運動干預(yù)防治結(jié)直腸癌的研究尚不深入，且患者對于運動防治結(jié)直腸癌的認(rèn)知性和依從性仍較低，未來還需進一步探索。

6 排便習(xí)慣對結(jié)直腸癌的影響

結(jié)直腸癌可導(dǎo)致排便習(xí)慣改變，而異常的排便習(xí)慣也會促進結(jié)直腸癌的發(fā)生?，F(xiàn)代城市居民由于飲食習(xí)慣改變，高蛋白、高脂肪、低膳食纖維的飲食模式以及運動量減少均導(dǎo)致腸道蠕動減慢，出現(xiàn)慢性便秘。糞便在腸道中停留過久，腸黏膜與糞便中毒性物質(zhì)的接觸時間增加，不利于腸道健康。第77屆美國胃腸病學(xué)科學(xué)年會上公布的28 854例慢性便秘患者和86 562名無慢性便秘者的良、惡性結(jié)直腸腫瘤的發(fā)病率，結(jié)果顯示，慢性便秘患者結(jié)直腸癌和良性結(jié)直腸腫瘤的發(fā)病率均顯著高于無慢性便秘者，且該風(fēng)險隨著慢性便秘嚴(yán)重程度的增加而增加[46]。然而，便秘可增加結(jié)直腸癌的患病風(fēng)險目前仍存在爭議。王小蕾等[47]對多個權(quán)威國外數(shù)據(jù)庫中與便秘及結(jié)直腸癌相關(guān)的隊列研究和病例對照研究進行薈萃分析顯示，便秘與結(jié)直腸癌無顯著相關(guān)性。慢性便秘患者逐漸增多，且部分慢性便秘患者習(xí)慣使用輔助通便手段(如清潔灌腸、中藥灌腸以及日常使用開塞露、甘油灌腸劑)排便，而這些輔助排便手段與結(jié)直腸癌發(fā)病的相關(guān)性目前尚無報道，亟須研究人員關(guān)注。

7 心理健康狀況對結(jié)直腸癌的影響

長期心理壓力過大、情緒緊張、焦慮易導(dǎo)致自主神經(jīng)功能紊亂，進而導(dǎo)致消化液分泌減少、胃腸蠕動減慢，對腸道健康不利。精神疾病與腸道微生物密切相關(guān)，腸道微生物可通過腦-腸軸調(diào)節(jié)大腦功能，而精神心理因素可能通過腦-腸軸間接對結(jié)直腸癌起作用。周倩和張兆強[48]通過對2000—2018年的結(jié)直腸癌病例對照研究文獻進行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，精神、心理因素是結(jié)直腸癌的危險因素。許笑笑等[49]的實驗發(fā)現(xiàn)，抑郁、焦慮等情緒可通過調(diào)節(jié)大鼠腸內(nèi)白細(xì)胞介素-1β和白細(xì)胞介素-6的表達，加重大鼠腸道功能紊亂，并下調(diào)腦內(nèi)內(nèi)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平，降低環(huán)腺苷酸效應(yīng)元件結(jié)合蛋白磷酸化，使抑郁、焦慮等情緒加重。既往研究的側(cè)重點在于緊張、焦慮對結(jié)直腸癌患者生存期及預(yù)后的影響，未來應(yīng)進行更多關(guān)于焦慮、抑郁狀態(tài)對結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展影響的大樣本前瞻性研究。

8 小 結(jié)

近年來，結(jié)直腸癌的研究熱點集中于腸道免疫、腸道菌群、腦-腸軸以及腸干細(xì)胞。生活方式與結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系密切，其中以飲食因素影響最大。然而，目前對于高蛋白飲食、辛辣飲食、排便習(xí)慣、輔助排便藥物等與結(jié)直腸癌關(guān)系的研究較少，且存在爭議，還需研究人員進一步探索、完善。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)注意對結(jié)直腸癌高風(fēng)險人群的全方面宣教，飲食方面應(yīng)建議患者減少高脂、紅肉及加工品的攝入，增加膳食纖維食品攝入；生活習(xí)慣方面應(yīng)積極戒煙、戒酒，同時進行適合自身情況的有氧運動，增加運動量；出現(xiàn)心理問題時應(yīng)及時心理門診就診或咨詢心理專業(yè)人員。通過生活方式干預(yù)減少結(jié)直腸癌的發(fā)生。