萬(wàn)佳麗，宋文秀

(遵義醫(yī)科大學(xué)第五附屬(珠海)醫(yī)院兒科，廣東 珠海 519100)

新生兒窒息(asphyxia neonatorum，AN)是導(dǎo)致新生兒死亡的重要因素。據(jù)調(diào)查顯示，AN導(dǎo)致的死亡約占新生兒死亡的25%，且為致殘的首要原因[1]。多種因素可導(dǎo)致AN，包括孕母因素、胎盤(pán)因素、臍帶因素等產(chǎn)前因素及宮縮乏力、急診剖宮產(chǎn)、羊水胎糞污染等產(chǎn)時(shí)因素[2]。窒息開(kāi)始時(shí)，因“潛水”反射，首先應(yīng)保護(hù)機(jī)體心、腦等臟器，而肝、腎等次要臟器在窒息早期血流減少，容易發(fā)生損傷，且窒息復(fù)蘇后血流再灌注可能會(huì)進(jìn)一步加重肝、腎等器官損害[3]。門靜脈、肝動(dòng)脈是肝臟的重要供血來(lái)源，AN發(fā)生后，血流再分配在一定程度上減少了門靜脈、肝動(dòng)脈血流，進(jìn)而減少肝臟血流供應(yīng)，導(dǎo)致肝臟損害的發(fā)生[4]。研究顯示，雖然AN致肝臟損害發(fā)生較晚，但肝臟在承擔(dān)膽汁酸、膽色素等生成的同時(shí)參與機(jī)體部分免疫功能，對(duì)人體機(jī)體功能的正常維持至關(guān)重要[5]。因此，亟須探索AN致肝臟損害的診斷及治療方案。目前，臨床對(duì)AN致肝臟損害的檢查主要為實(shí)驗(yàn)室檢查，常用指標(biāo)為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)等，但AST對(duì)肝臟損害診斷特異性較弱，故使其應(yīng)用受限[6]。隨著實(shí)驗(yàn)室檢查技術(shù)不斷提升，多種血清學(xué)指標(biāo)逐步用于AN致肝臟損害檢查中，且取得一定進(jìn)展。目前，有關(guān)AN致肝臟損害的治療方案尚未達(dá)成共識(shí)，主要采用藥物治療，如還原型谷胱甘肽(glutathione，GSH)，更多新型治療藥物仍需進(jìn)一步探索?，F(xiàn)就AN致肝臟損害的診治現(xiàn)狀予以綜述。

1 AN致肝臟損害的機(jī)制

AN后大量炎癥細(xì)胞釋放，引起新生兒炎癥反應(yīng)，可能導(dǎo)致心、腎或肝等多器官功能臟器障礙。據(jù)報(bào)道，AN程度越重，損害的器官臟器部位越多，患兒病死率越高[7]。AN后肝臟細(xì)胞膜通透性增加，使線粒體釋放入血，研究表明，多數(shù)AN患兒肝細(xì)胞出現(xiàn)壞死現(xiàn)象[8]。目前，關(guān)于AN致肝臟損害的機(jī)制尚未完全闡明。據(jù)報(bào)道，AN時(shí)患兒常存在低氧血癥，從而影響腎上腺素、去甲腎上腺素、血管緊張素等血管活性物質(zhì)，使肝血流減少，影響能量代謝，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟損害[9]。此外，窒息復(fù)蘇后血流再灌注可能會(huì)帶來(lái)二次傷害，因低氧血癥同時(shí)存在，乳酸水平升高，進(jìn)而加重肝臟損害程度，且AN病情程度及持續(xù)時(shí)間等決定了各臟器損傷程度[10]。AN發(fā)生后，血液再分配在一定程度上減少肝臟血供主要來(lái)源，減少肝臟血液供應(yīng)，進(jìn)而引發(fā)肝臟損傷[11]。但因窒息損害多集中在腦、腎等器官，肝臟損害發(fā)生相對(duì)較少，目前研究尚不全面，故AN致肝臟損害的具體機(jī)制尚待進(jìn)一步證實(shí)。

2 AN致肝臟損害的診斷

2.1常用實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) AN發(fā)生后，正常氧化通路發(fā)生障礙，產(chǎn)生大量氧自由基，與其他臟器一樣，肝臟因缺血及缺氧受到損害。ALT、AST是評(píng)估肝功能的重要指標(biāo)，其中ALT主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)，是人體代謝過(guò)程中不可缺少的“催化劑”[12]。正常狀態(tài)下，只有少量ALT釋放入血，但在肝炎急性期、肝細(xì)胞壞死時(shí)，ALT借助濃度梯度大量釋放入血[13]。因此，臨床常將ALT作為診斷肝臟損害的重要指標(biāo)。AST存在于心肌、肝臟及骨骼肌中，在心肌中含量最高，其次為肝臟；在心肌梗死及慢性肝炎、肝硬化、肝細(xì)胞壞死等肝臟疾病中，AST水平常異常升高，但其診斷肝臟損害的特異性較低[14]。AN后肝臟損害患兒，因肝臟缺氧缺血性損傷，使肝細(xì)胞內(nèi)溶酶體通透性升高，膜內(nèi)酶溢出；此外，AN復(fù)蘇因血流再灌注，使機(jī)體內(nèi)氧自由基大量生成，增加細(xì)胞中鈣濃度，從而激活細(xì)胞內(nèi)酶活性，引起細(xì)胞膜損傷，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死，進(jìn)而出現(xiàn)ALT、AST水平異常升高[15]。AN后肝臟損害由肝細(xì)胞缺氧引起，AST、ALT水平多于缺氧后立即升高，損害后1～3 d達(dá)到高峰，7～10 d后顯著下降，或恢復(fù)至正常水平，一般在新生兒時(shí)期，常用ALT值判斷肝臟損害情況[16]。蔡綿碧等[17]研究顯示，重度和輕度AN組患兒的血清ALT水平顯著高于健康對(duì)照組。上述研究表明，血清ALT水平異常升高可能提示AN后肝臟損害風(fēng)險(xiǎn)增大。因此，血清ALT可作為診斷AN的重要依據(jù)，且血清ALT水平隨患兒窒息程度加重而升高，對(duì)評(píng)估、判斷AN后肝臟損害具有一定價(jià)值。但目前關(guān)于ALT診斷窒息后肝臟損害的臨界值尚存在爭(zhēng)議，需進(jìn)一步試驗(yàn)證實(shí)。

2.2其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

2.2.1血清總膽汁酸(total bile acid，TBA) 血清TBA與膽固醇吸收及代謝等有密切聯(lián)系，肝臟病變時(shí)TBA代謝發(fā)生障礙，釋放入血，血清TBA水平異常升高[18]。因此，臨床常將血清TBA水平變化作為反映肝細(xì)胞損傷的敏感指標(biāo)。AN患兒血流再灌注時(shí)生成大量氧自由基，鈣通道開(kāi)放，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，引起鈣超載，進(jìn)而損傷細(xì)胞膜，導(dǎo)致肝細(xì)胞損害，使得血清TBA水平升高。此外，AN后患兒缺血、缺氧，因應(yīng)激反應(yīng)分泌大量細(xì)胞因子，促進(jìn)TBA增加[19]。研究發(fā)現(xiàn)，AN患兒血清TBA水平異常升高，且與阿普加評(píng)分呈負(fù)相關(guān)[20]。連志明和謝志勇[21]分別對(duì)AN患兒及健康新生兒出生后第1、3、5、7天的血清TBA水平進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，輕度及重度窒息組患兒治療后血清TBA水平顯著下降，分別在第3、7天恢復(fù)正常，且血清TBA水平與阿普加評(píng)分呈負(fù)相關(guān)?？梢?jiàn)，血清TBA水平與AN后肝臟損害有關(guān)，其是反映肝功能損害的靈敏指標(biāo)，可考慮動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)AN患兒血清TBA水平變化，以評(píng)估肝臟損害及病情轉(zhuǎn)歸。但TBA是否可作為反映AN患兒肝功能損害的敏感指標(biāo)尚未明確，需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.2.2血清前白蛋白(prealbumin，PAB)、視黃醇結(jié)合蛋白(retinol-binding protein，RBP) PAB屬于運(yùn)輸?shù)鞍祝瑓⑴c肝臟合成，主要存在于血液中，其半衰期較短，參與維生素合成，檢測(cè)血清PAB可在一定程度上反映肝臟合成，是評(píng)估肝功能損害的重要指標(biāo)[22]。PAB屬于載體蛋白，機(jī)體營(yíng)養(yǎng)情況、肝功能等對(duì)PAB水平均有重要影響；而肝臟是PAB合成重要場(chǎng)所，一旦肝臟損傷或發(fā)生病變，PAB合成則減少，故通過(guò)檢測(cè)外周血PAB可反映肝臟疾病發(fā)展情況[23-24]。AN發(fā)生后，患兒蛋白攝入量減少，且消耗增加，肝臟血流減少，使得PAB合成速度降低，血清PAB水平顯著下降[25]。RBP是血液中維生素的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，肝臟是其合成重要場(chǎng)所；且RBP半衰期短，廣泛分布于血液、尿液等體液中，不僅是腎功能早期損害評(píng)估指標(biāo)，也是肝功能損害及監(jiān)護(hù)治療的重要指標(biāo)[26]。RBP多以復(fù)合物形式存在，一旦RBP與靶細(xì)胞受體相互結(jié)合，視黃醇進(jìn)入細(xì)胞，腎小球則濾出游離RBP，大部分RBP分解成氨基酸，供機(jī)體利用，少量RBP從尿液中排泄出[27]。故可將RBP作為評(píng)估肝功能損傷的重要標(biāo)志物。但目前關(guān)于RBP研究較少，尤其是AN致肝臟損害方面研究更少。鄒蕓蘇等[28]收集185例AN患兒相關(guān)資料，檢測(cè)不同窒息程度患兒的血清PAB、RBP水平；結(jié)果顯示，重度窒息組患兒血清PAB、RBP水平顯著低于輕度窒息組，其中PAB診斷AN患兒肝臟損害的靈敏度及特異度較高，而RBP診斷AN致肝臟損害的靈敏度較低。上述研究結(jié)果表明，血清PAB水平可作為評(píng)估AN致肝臟損害的重要指標(biāo)，其靈敏度及特異度較高，而RBP水平評(píng)估AN致肝臟損害價(jià)值尚待證實(shí)，未來(lái)可考慮動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患兒血清PAB水平，以指導(dǎo)臨床早期診斷AN后肝臟損害并制訂針對(duì)性干預(yù)措施，促進(jìn)患兒良好預(yù)后。但目前關(guān)于新生兒尚無(wú)統(tǒng)一PAB監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，PAB動(dòng)態(tài)變化對(duì)AN致肝臟損害的評(píng)估價(jià)值今后需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.2.3動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo) AN是導(dǎo)致新生兒死亡的重要原因之一，目前阿普加評(píng)分仍是診斷AN的重要依據(jù)，具有簡(jiǎn)單方便的優(yōu)勢(shì)，但評(píng)估過(guò)程中存在較大主觀性，靈敏度及特異度均較低，作為評(píng)估AN的依據(jù)尚不嚴(yán)謹(jǐn)，且通過(guò)阿普加評(píng)分評(píng)估AN患兒多器官損害存在一定的局限性[29]。動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)是近年公認(rèn)的診斷AN的重要指標(biāo)，通過(guò)臍動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)分析整體評(píng)估胎兒缺血、缺氧狀況及新生兒代謝性酸中毒、氧合狀況等的特異度高[30]。一旦發(fā)生AN，因組織細(xì)胞缺氧，糖酵解增強(qiáng)，將導(dǎo)致酸中毒，且腎小球缺氧時(shí)，腎小管分泌氫離子出現(xiàn)障礙，出現(xiàn)酸中毒癥狀，血中乳酸水平升高[31]。當(dāng)AN合并酸中毒時(shí)，患兒主動(dòng)脈舒張壓下降，冠狀動(dòng)脈收縮，引起心灌注不足，患兒心功能下降，進(jìn)而導(dǎo)致全身血流灌注不足，累及多臟器，造成臟器功能損害[32]。故推測(cè)監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)對(duì)診斷AN致肝臟損害具有一定價(jià)值。袁嬌等[33]研究顯示，重度窒息患兒動(dòng)脈血?dú)馐Ｓ鄩A、乳酸水平高于輕度窒息患兒，氫離子濃度低于輕度窒息患兒；且伴肝臟損傷AN患兒乳酸水平高于健康對(duì)照者。可見(jiàn)，動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)檢查有助于評(píng)估AN后肝臟損害情況，具有較高應(yīng)用價(jià)值。但目前關(guān)于動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)診斷AN致肝臟損害的研究較少，需進(jìn)一步研究。

3 AN致肝臟損害的藥物治療

3.1GSH AN致肝臟損害的病理基礎(chǔ)主要為缺血缺氧，主要表現(xiàn)形式為轉(zhuǎn)氨酶升高，其臨床治療目標(biāo)為降低肝酶水平、促進(jìn)肝細(xì)胞生成。目前，臨床治療AN后肝臟損害常用藥物包括GSH、復(fù)方甘草酸苷(stronger neo-minophagen C，SNMC)及聯(lián)苯雙酯等。GSH是近年用于治療AN后肝臟損傷的常用藥物，其參與機(jī)體內(nèi)糖代謝過(guò)程，對(duì)細(xì)胞代謝產(chǎn)生重要影響，是細(xì)胞內(nèi)重要調(diào)節(jié)代謝物質(zhì)[34-35]。GSH不僅可促進(jìn)肝酶活性，維持肝細(xì)胞正常代謝，還可清除體內(nèi)氧自由基，以減輕肝臟損傷。動(dòng)物學(xué)研究顯示，一旦發(fā)生肝臟損傷，GSH水平異常下降，低于臨界值，細(xì)胞內(nèi)環(huán)境失衡，各種酶失去活性，無(wú)法發(fā)揮正常作用，對(duì)氧自由基防護(hù)能力降低，此時(shí)若有效補(bǔ)充外源性GSH，可恢復(fù)機(jī)體依賴GSH相關(guān)酶活性，減少氧自由基生成，進(jìn)而保護(hù)肝細(xì)胞[36]。GSH不僅可保護(hù)肝功能，還可進(jìn)一步促進(jìn)膽酸代謝，但目前將GSH應(yīng)用于AN治療的研究較少。張璇[37]將60例AN致肝臟損害患兒分為對(duì)照組(常規(guī)對(duì)癥支持治療)和治療組(常規(guī)對(duì)癥支持聯(lián)合GSH治療)；結(jié)果顯示，治療組的療效顯著優(yōu)于對(duì)照組，且未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，提示GSH治療AN致肝臟損害安全可靠，療效確切，應(yīng)用價(jià)值高。但需注意的是，嚴(yán)重AN后肝臟損害可能會(huì)間接影響機(jī)體凝血功能及藥物合理使用。目前對(duì)于重度AN后肝臟損害患兒治療方法仍有限，盡管大多數(shù)保肝藥物使用后可經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)化排出患者體內(nèi)，但若用藥不規(guī)范，可能會(huì)進(jìn)一步加重肝臟損傷，不利于預(yù)后；此外，大多保肝類藥物使用說(shuō)明中并未特殊注明新生兒用法及用量，故藥物治療過(guò)程中需嚴(yán)格把握指征，謹(jǐn)慎使用。因此，GSH的用藥安全性尚待進(jìn)一步證實(shí)。

3.2SNMC SNMC是臨床用于治療慢性肝病、改善肝功能異常常用的藥物之一，具有抗過(guò)敏、免疫調(diào)節(jié)等作用；此外，SNMC對(duì)肝臟損傷具有一定的抑制作用[38]。SNMC是從中藥甘草中提煉出的一種具有減輕肝臟損傷、降低ALT水平及延緩肝纖維化的保肝藥物，對(duì)機(jī)體急性肝臟損傷修復(fù)具有一定作用，但具體機(jī)制尚未明確[39]。一項(xiàng)動(dòng)物學(xué)研究顯示，核因子κB信號(hào)通路在急性肝臟損傷中發(fā)揮重要作用，SNMC可通過(guò)調(diào)節(jié)核因子κB信號(hào)通路降低急性肝臟損傷程度[40]。推測(cè)SNMC可用于AN后肝臟損害治療，但目前有關(guān)SNMC應(yīng)用于AN后肝臟損害的研究減少，且其用藥安全性尚未達(dá)成共識(shí)，今后需加大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)一步證實(shí)。此外，核因子κB信號(hào)通路可能只是SNMC抗肝臟損傷機(jī)制的一小部分，可能存在其他機(jī)制，未來(lái)若考慮將SNMC用于AN后肝臟損害治療，需深入探究AN致肝臟損害發(fā)生及發(fā)展的機(jī)制，以更好地控制肝臟損害程度，從而為臨床用藥提供有效指導(dǎo)。

4 小 結(jié)

AN后無(wú)法建立正常自主呼吸常導(dǎo)致全身多臟器損傷，因未成熟肝功能可能導(dǎo)致新生兒面臨膽汁淤積、藥物代謝受損等風(fēng)險(xiǎn)，故探究AN致肝臟損害的診治方案至關(guān)重要。ALT、AST等肝酶水平是既往評(píng)估肝臟損害的重要指標(biāo)，但對(duì)肝臟損害診斷特異性較低；血清TBA、PAB、RBP水平及動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)檢查對(duì)AN致肝臟損害診斷具有一定價(jià)值，但肝臟損害發(fā)生可能與遺傳代謝病有關(guān)，并非全因AN導(dǎo)致，故建議臨床應(yīng)結(jié)合患兒臨床特點(diǎn)并行他輔助檢查做出正確診斷，避免誤診。目前AN致肝臟損害的治療方法有限，仍以GSH等藥物為主，其治療效果確切，可改善患兒臨床癥狀，但對(duì)于重度肝臟損害患兒，GSH用藥安全性尚未明確，未來(lái)需進(jìn)一步證實(shí)。