孫洪程,徐洪雨

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，哈爾濱 150001)

我國(guó)是全球肝病患者最多的國(guó)家，截至2015年我國(guó)慢性肝病患者數(shù)已超過4億[1]，病毒性肝炎、酒精性肝炎等都有可能發(fā)展成肝硬化[2]。肝硬化形成時(shí)由于肝臟結(jié)構(gòu)纖維化和再生結(jié)節(jié)形成，肝血竇的壓力升高，縮血管物質(zhì)增多，擴(kuò)血管物質(zhì)減少，導(dǎo)致肝內(nèi)血管阻力增加而出現(xiàn)門靜脈高壓[3]。門靜脈高壓可引起多種并發(fā)癥，如食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝腎綜合征、肝癌等，其中食管胃底靜脈曲張破裂出血是肝硬化患者的主要死亡原因。一項(xiàng)納入 8 000余例肝硬化患者的單中心研究顯示，食管胃靜脈曲張的發(fā)病率達(dá)55.6%[4]。目前診斷門靜脈高壓的金標(biāo)準(zhǔn)是肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)[5]，當(dāng)HVPG>10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)時(shí)為顯著門靜脈高壓(clinically significant portal hypertension，CSPH)，靜脈曲張的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增大。此時(shí)給予藥物干預(yù)或在失代償期采取經(jīng)頸靜脈門體分流術(shù)可顯著降低患者的出血風(fēng)險(xiǎn)[6]。HVPG測(cè)量過程中需經(jīng)外周靜脈穿刺至肝靜脈，而肝硬化患者多存在凝血功能下降和血小板減少，此侵入性操作風(fēng)險(xiǎn)大、費(fèi)用高，限制了HVPG在治療和監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用。尋找無創(chuàng)的門靜脈壓力評(píng)估方法十分必要。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為血小板減少可能對(duì)門靜脈高壓有提示作用，但準(zhǔn)確度較低。近年來有學(xué)者認(rèn)為血小板計(jì)數(shù)、脾臟長(zhǎng)徑比值可提高門靜脈高壓的診斷率[7]，其他如肝脾硬度測(cè)量、CT虛擬成像技術(shù)等影像學(xué)新方法也應(yīng)用于門靜脈高壓的診斷?，F(xiàn)就肝硬化患者的門靜脈壓力測(cè)量方法進(jìn)行綜述。

1 有創(chuàng)測(cè)量方法

1.1內(nèi)鏡及超聲內(nèi)鏡檢查 在肝硬化患者中如發(fā)現(xiàn)食管靜脈曲張則證實(shí)CSPH的存在。研究表明，出現(xiàn)食管靜脈曲張的患者HVPG至少為10～12 mmHg[8]。歐美指南規(guī)定，所有肝硬化患者均需進(jìn)行胃鏡檢查，對(duì)于代償期肝硬化患者存在高危靜脈曲張(定義為中等或大型食管靜脈曲張或任何大小的有紅色征的靜脈曲張)時(shí)，需要采取預(yù)防措施以防止出血；失代償期肝硬化患者，出現(xiàn)任何大小的曲張靜脈都需要進(jìn)行預(yù)防性治療[8]。普通胃鏡檢查雖可明確是否存在食管胃靜脈曲張，但對(duì)于早期門靜脈高壓的診斷以及存在于胃及食管外的靜脈曲張和側(cè)支循環(huán)建立判斷不足。

與傳統(tǒng)胃鏡相比，超聲內(nèi)鏡可以更好地顯示食管外的曲張靜脈和食管胃的側(cè)支循環(huán)建立，這不僅可以更準(zhǔn)確地診斷門靜脈高壓，對(duì)套扎或硬化治療后靜脈曲張的復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)也有一定作用[9-10]。此外，在超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下將19 G穿刺針穿過胃或十二指腸腸壁進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)可直接測(cè)量門靜脈壓力，這種方法測(cè)得的門靜脈壓力值與傳統(tǒng)插管方式獲得的門靜脈壓力值相似，其安全性也得到驗(yàn)證[11-12]。雖然超聲胃鏡既可以發(fā)現(xiàn)早期靜脈曲張，也可以測(cè)量門靜脈壓力，但關(guān)于此方法的研究較少，仍需進(jìn)一步驗(yàn)證其結(jié)果。

1.2直接測(cè)量 世界上第一次門靜脈測(cè)壓是在1937年進(jìn)行的，在腹部手術(shù)期間將針管直接插入門靜脈的一個(gè)分支[13]。隨著時(shí)間的推移，出現(xiàn)了多種穿刺門靜脈的方法，包括臍靜脈插管和經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺門靜脈分支等，但無論哪種插管方法，直接測(cè)量門靜脈可能會(huì)受壓力傳感器位置的影響，且腹水、肥胖等因素也會(huì)影響測(cè)量結(jié)果[14-15]。此外，門靜脈插管存在技術(shù)難、潛在風(fēng)險(xiǎn)較高、清醒下操作風(fēng)險(xiǎn)較大等缺點(diǎn)，如果在全身麻醉下實(shí)施，深度鎮(zhèn)靜狀態(tài)會(huì)對(duì)內(nèi)臟血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響，最終影響門靜脈壓力測(cè)量的準(zhǔn)確性。綜上，直接測(cè)量法目前很少用。

1.3HVPG 由于直接測(cè)量門靜脈壓力風(fēng)險(xiǎn)較大，且受多重因素(如大量腹腔積液，肥胖、麻醉)干擾，目前最好的測(cè)定門靜脈壓力的方法是HVPG，即肝靜脈楔壓與肝靜脈自由壓之間的差值[8]。此技術(shù)是通過股靜脈或頸靜脈入路，穿刺導(dǎo)絲至肝靜脈末端，連接壓力傳感器，通過球囊封堵門靜脈，測(cè)量肝靜脈楔壓，放松球囊測(cè)得肝靜脈自由壓，計(jì)算兩次測(cè)量差值得出結(jié)果。2015年BavenoⅥ 共識(shí)指出，HVPG>5 mmHg提示竇性門靜脈高壓，而HVPG≥10 mmHg提示CSPH[16]。一項(xiàng)前瞻性、觀察性研究顯示，HVPG>12 mmHg是出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張的高危因素[17]，門靜脈高壓>16 mmHg提示患者具有較高的出血風(fēng)險(xiǎn)[18]。在急性出血患者中，門靜脈高壓>20 mmHg提示患者預(yù)后差，包括經(jīng)內(nèi)鏡治療聯(lián)合或不聯(lián)合藥物止血治療失敗率及1年內(nèi)患者死亡率。Moitinho等[19]對(duì)116例肝硬化靜脈曲張破裂出血患者進(jìn)行24 h HVPG監(jiān)測(cè)分析，HVPG≥20 mmHg的患者內(nèi)鏡聯(lián)合藥物治療的失敗率及再出血率較HVPG<20 mmHg患者高。Monescillo等[20]和Zhao等[21]的研究證實(shí)，HVPG≥20 mmHg的再出血率及6周內(nèi)病死率顯著升高，此研究也提示了HVPG≥20 mmHg的患者應(yīng)用經(jīng)頸靜脈門體分流術(shù)治療再出血率及死亡率低于內(nèi)鏡下治療及藥物治療。HVPG還可作為評(píng)估藥物治療有效性的指標(biāo)，一項(xiàng)薈萃分析顯示，與藥物無應(yīng)答組相比，如果應(yīng)用非選擇性β受體拮抗劑使HVPG<12 mmHg和(或)較治療前降低≥10%則可顯著降低靜脈曲張的出血風(fēng)險(xiǎn)及腹腔積液的發(fā)生率和病死率[22-24]。綜上所述，HVPG仍是現(xiàn)有測(cè)量門靜脈壓力的最佳指標(biāo)，但HVPG操作難度大，僅可在有條件的中心進(jìn)行，限制了HVPG測(cè)量在臨床中的應(yīng)用。

2 無創(chuàng)測(cè)量方法

2.1血清學(xué)標(biāo)志物及實(shí)驗(yàn)室檢查 肝臟纖維化、肝竇毛細(xì)血管化是導(dǎo)致門靜脈壓力升高的重要因素，因而肝臟纖維化指標(biāo)，血管生成因子、內(nèi)皮損傷因子以及肝臟炎癥指標(biāo)被廣泛用于無創(chuàng)測(cè)量門靜脈高壓的研究。Hametner等[25]根據(jù)血管源性血友病因子抗原與血小板比率計(jì)算得出VITRO評(píng)分，根據(jù)VITRO評(píng)分測(cè)定CSPH的曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.86，靈敏度為42%，特異度為89%，此方法提高了血小板計(jì)數(shù)在門靜脈高壓中的應(yīng)用。sCD163是庫(kù)普弗細(xì)胞活化的標(biāo)志物，其隨肝臟纖維化嚴(yán)重程度的增加而升高。Gr?nbaek等[26]通過多元分析發(fā)現(xiàn)，sCD163>3.95 mg/L是HVPG>10 mmHg的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其陽(yáng)性預(yù)測(cè)率達(dá)99%，陰性預(yù)測(cè)率為44%。研究發(fā)現(xiàn)，sCD163與增強(qiáng)肝纖維化(透明質(zhì)酸、金屬蛋白酶1組織抑制劑以及前膠原Ⅲ氨基肽等)評(píng)分結(jié)合診斷CSPH的AUC為0.91[27]，說明sCD163對(duì)于CSPH有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。另外有研究發(fā)現(xiàn)，吲哚菁綠15 min殘留率可反映肝臟實(shí)質(zhì)功能及門靜脈血流，膠原蛋白形成物Ⅴ型前膠原對(duì)于酒精性肝硬化患者是否存在CSPH有一定的診斷效能[28-29]。

血清學(xué)指標(biāo)具有易獲取、創(chuàng)傷較小、患者易接受的優(yōu)勢(shì)，但血清學(xué)標(biāo)志物評(píng)估門靜脈壓力目前仍處于實(shí)驗(yàn)階段，尚未在臨床應(yīng)用。

2.2超聲測(cè)量方法 超聲檢查具有簡(jiǎn)單、創(chuàng)傷小、費(fèi)用低廉的優(yōu)點(diǎn)，是慢性肝病患者最常用的影像學(xué)檢查方法。多普勒模式可實(shí)時(shí)觀察生理?xiàng)l件下的血流狀況，而臟器聲學(xué)造影可詳細(xì)評(píng)估肝臟的血流動(dòng)力學(xué)情況。此外，肝脾的彈性成像除用于評(píng)估纖維化外，近年來也用于在其他方面的研究。

2.2.1腹部超聲和多普勒超聲檢查 B型超聲可以顯示肝臟的基礎(chǔ)組織圖像，確定肝硬化的特征，測(cè)量血管直徑和脾臟大小，并識(shí)別腹水和異常的側(cè)支循環(huán)[30]，但由于它們只是門靜脈高壓的間接表現(xiàn)，B型超聲在評(píng)估門靜脈高壓方面準(zhǔn)確度不高。多普勒超聲具有實(shí)時(shí)觀察血流的優(yōu)勢(shì)，門靜脈血流動(dòng)力學(xué)是預(yù)測(cè)肝硬化預(yù)后的標(biāo)志物。在代償期肝硬化中門靜脈主干流速較低(<12.8 cm/s)，標(biāo)志著進(jìn)展為失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)升高，失代償期肝硬化中門靜脈血流反向標(biāo)志著預(yù)后不良[31]。韓國(guó)的一項(xiàng)研究顯示，肝靜脈阻尼指數(shù)(肝靜脈波形的最大速度/最小速度)>0.6的患者更有可能患嚴(yán)重門靜脈高壓(HVPG>12 mmHg)，靈敏度為76%，特異度為82%，其是一種預(yù)測(cè)嚴(yán)重門靜脈高壓的有效參數(shù)[32]。

2.2.2臟器聲學(xué)造影 臟器聲學(xué)造影是經(jīng)靜脈注射六氟化硫微泡后，觀察微泡在肝臟中的血流動(dòng)力情況從而判斷肝臟占位性質(zhì)的方法。臟器聲學(xué)造影操作簡(jiǎn)單且較為安全，現(xiàn)已廣泛用于各類肝臟疾病的診斷[33]。研究顯示，肝硬化患者肝功能減退時(shí)，微泡的灌注速度加快，而微泡到達(dá)肝內(nèi)血管的時(shí)間及經(jīng)門靜脈到達(dá)肝靜脈的時(shí)間與門靜脈壓力相關(guān)[34-35]。莊園等[36]通過超聲造影測(cè)量造影劑門靜脈-肝靜脈渡越時(shí)間(portal vein to hepatic vein transit time，PV-HVTT)與測(cè)得的HVPG進(jìn)行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，以PV-HVTT<2.5 s作為界限值診斷HVPG≥10 mmHg的AUC為0.903；以PV-HVTT<1.5 s作為界限值診斷HVPG≥16 mmHg的AUC為0.861。

2.2.3超聲彈性成像 瞬時(shí)彈性成像(transient elastography，TE)是通過測(cè)量一維TE波在組織中的傳播速度評(píng)估組織硬度的方法。TE最初是應(yīng)用于評(píng)估肝臟的纖維化級(jí)別，但纖維化是肝臟門靜脈血流阻力的主要決定因素，所以近年來TE除應(yīng)用于檢測(cè)肝纖維化外，還應(yīng)用于預(yù)測(cè)門靜脈高壓和食管靜脈曲張的存在。

意大利的一項(xiàng)研究對(duì)61例丙型肝炎肝硬化患者分別進(jìn)行肝臟硬度和HVPG檢查，通過約登指數(shù)最大原則計(jì)算最佳截?cái)嘀?，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肝臟彈性評(píng)分(liver stiffness measurement，LSM)為13.6 kPa時(shí)檢測(cè)CSPH的靈敏度為97%，特異度為92%[37]。另一項(xiàng)基于酒精性肝硬化和丙型肝炎后肝硬化患者的多中心大型隊(duì)列研究將LSM<20 kPa和血小板計(jì)數(shù)>150×109/L的患者視為極不可能患食管靜脈曲張[38]。Moctezuma-Velazquez等[39]的研究證明以上標(biāo)準(zhǔn)也適用于原發(fā)膽汁性肝硬化。根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，21%的胃鏡檢查可以避免，僅有<5%的靜脈曲張患者會(huì)被遺漏[38]。LSM值與HVPG在輕、中度門靜脈高壓(HVPG<10～12 mmHg)中有很好的相關(guān)性，但HVPG>12 mmHg時(shí)，其相關(guān)性較差[40]。原因可能是早期門靜脈高壓主要由肝臟纖維化擠壓肝竇引起，而晚期門靜脈高壓還存在肝外血流動(dòng)力學(xué)改變以及內(nèi)臟血管擴(kuò)張等。此外，轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素的升高也會(huì)影響LSM測(cè)量的準(zhǔn)確性[41]，所以近年一些TE結(jié)合其他指標(biāo)提高CSPH診斷精確度的研究也被提出。Kim等[42]根據(jù)LSM×脾臟大小/血小板計(jì)數(shù)得出的數(shù)值發(fā)現(xiàn)，以1.72為臨界值可以排除食管靜脈曲張，以3.21為臨界值可以正確識(shí)別CSPH和食管靜脈曲張，且具有良好的靈敏度和特異度(均>80%)。

脾臟腫大是肝硬化門靜脈高壓的常見臨床體征，隨著門靜脈壓力的升高，脾臟充血，動(dòng)靜脈結(jié)構(gòu)改變和纖維化導(dǎo)致脾臟變大，因此脾臟的硬度也在一定程度上反映門靜脈壓力。有研究報(bào)道，脾臟硬度與HVPG顯著相關(guān)，脾臟彈性評(píng)分<40 kPa排除CSPH的靈敏度為98%，而脾臟硬度≥53 kPa時(shí)診斷CSPH的特異度為97%[43-44]。與LSM相比，脾臟彈性成像不受膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶升高的影響，使用范圍更廣。武永萍[45]發(fā)現(xiàn)，脾臟彈性評(píng)分與LSM相結(jié)合可提高CSPH的診斷準(zhǔn)確率。

近年來新出現(xiàn)的基于B超成像的聲輻射能脈沖成像可通過結(jié)合實(shí)時(shí)超聲成像測(cè)定固定部位的轉(zhuǎn)播速率以減少腹水和肥胖對(duì)結(jié)果的干擾[46]。聲輻射能脈沖成像測(cè)量的肝脾硬度與食管靜脈曲張以及HVPG的相關(guān)性已經(jīng)得到證實(shí)[47]，但對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)靜脈曲張的診斷效能仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.3CT 腹部增強(qiáng)CT可發(fā)現(xiàn)門靜脈高壓時(shí)側(cè)支循環(huán)的建立。曲張靜脈在CT中表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀或環(huán)狀且輪廓清晰地血管影，CT血管造影可以顯示門靜脈系統(tǒng)及門-體分流開放的情況。一項(xiàng)關(guān)于肝硬化患者的前瞻性研究顯示，與胃鏡相比，CT對(duì)于大食管靜脈曲張及胃靜脈曲張的靈敏度分別為90%和87%，對(duì)于食管周圍和食管胃外靜脈曲張的診斷效能優(yōu)于胃鏡檢查[48]。Iranmanesh等[49]應(yīng)用肝臟脾臟體積比和肝周腹水建立的HVPG評(píng)分模型[HVPG評(píng)分=17.37-4.91×ln(肝臟/脾臟體積比)+3.8(如果存在肝周腹水)]可以良好的評(píng)價(jià)肝癌患者是否存在CSPH(AUC=0.820)，Qi等[50]基于CT增強(qiáng)技術(shù)開發(fā)了一種應(yīng)用血管成像技術(shù)對(duì)門靜脈系統(tǒng)進(jìn)行三維建模，并通過計(jì)算機(jī)流體力學(xué)和有限元分析，評(píng)估門靜脈不同部位的壓力，其得出與傳統(tǒng)HVPG相似的結(jié)果，這種方法稱為虛擬HVPG。虛擬HVPG診斷CPSH的AUC為0.89，高于TE(AUC=0.75)和門靜脈內(nèi)徑(AUC=0.58)的準(zhǔn)確度，但虛擬HVPG的操作相對(duì)耗時(shí)(每個(gè)病例約2.5 h)，且入組患者中無CSPH的數(shù)量很少[51]。因此，虛擬HVPG的臨床實(shí)用性還有待進(jìn)一步研究。

2.4磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI) MRI可通過測(cè)量肝臟結(jié)構(gòu)、肝和脾灌注以及脾動(dòng)脈血流量評(píng)估門靜脈壓力。一項(xiàng)在晚期纖維化和肝硬化(60%)患者中進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，肝臟縱向松弛時(shí)間和脾動(dòng)脈血流速度與HVPG(r=0.90)和CSPH(r=0.85)顯著相關(guān)[52]。另外，MRI通過檢測(cè)低頻剪切波在肝脾中的傳播速度，生成的肝脾硬度定量圖像在肝纖維化診斷和分期中與TE具有相似甚至更高的準(zhǔn)確性[53-54]。因此，磁共振彈性成像對(duì)CSPH的診斷效能也受到關(guān)注。Ronot等[55]報(bào)道，應(yīng)用MRI測(cè)量脾臟硬度可以確定HVPG>12 mmHg的患者(AUC=0.81)。但目前MRI評(píng)估CSPH的截?cái)嘀瞪行璐髷?shù)據(jù)的隊(duì)列研究予以確認(rèn)。

3 小 結(jié)

肝硬化是各類肝病的晚期狀態(tài)，在自然病程中是不可逆的。門靜脈高壓作為肝硬化大部分并發(fā)癥的原因，在治療過程中要給予足夠的重視。目前診斷CSPH的金標(biāo)準(zhǔn)是HVPG，但HVPG作為侵入性檢查方法，對(duì)于肝病肝功能差的患者風(fēng)險(xiǎn)較高，從而限制了臨床應(yīng)用。近年來無創(chuàng)測(cè)量肝硬化患者門靜脈壓力的方法不斷涌現(xiàn)，血清學(xué)、CT、超聲彈性成像等多種方法可做到CSPH的定性診斷，但無法進(jìn)一步完成門靜脈壓力的定量診斷。另外，西方國(guó)家肝病以酒精性肝炎及非酒精性肝炎為主，而我國(guó)肝病則以病毒性肝炎尤其是乙型病毒性肝炎為主，因此對(duì)于西方國(guó)家的一些檢查方法仍需進(jìn)一步驗(yàn)證，并完成基于我國(guó)肝病人群的前瞻性研究。我國(guó)CHESS小組基于放射組學(xué)及人工智能進(jìn)行的門靜脈壓力評(píng)估，與HVPG有很好的相關(guān)性。磁共振彈性成像、聲輻射脈沖成像等新技術(shù)也在不斷完善。未來門靜脈壓力無創(chuàng)測(cè)量有望替代HVPG完成對(duì)門靜脈壓力的評(píng)估。