原發(fā)性肺隱球菌病1例報道并文獻復(fù)習(xí)

蔡志鋼

湖北省黃石市第二醫(yī)院 435002

肺隱球菌病是由隱球菌所致的亞急性或慢性肺部真菌感染性疾病，臨床表現(xiàn)為肺炎或無癥狀肺部結(jié)節(jié)影，嚴重者可出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。肺隱球菌病可發(fā)生于免疫正常人群，但常見于免疫抑制尤其是AIDS患者[1]。近年發(fā)病率有增高趨勢，該病胸部X線片及CT檢查表現(xiàn)無特異性，容易誤診，現(xiàn)將肺隱球菌病誤診1例患者報道如下。

1 病例資料

患者男性，32歲，家政人員，從事高層建筑玻璃外墻清洗工作，因咳嗽咳痰10d入院?；颊哂?0d前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰，多為白色痰，曾咯血1次，量不多，約10ml，伴有胸悶、乏力，活動后為主，無明顯發(fā)熱、胸痛及惡心、嘔吐，無明顯頭痛及腹痛，2018年9月曾于本院門診行胸部CT檢查示“左下肺感染”，未診治。2018年12月26日再次來本院就診，胸部CT示“左下肺多發(fā)結(jié)節(jié)并空洞形成伴部分肺實變，考慮感染性病變，不排除真菌感染可能？建議治療后復(fù)查”(與前片對比有進展)。門診以“左下肺占位：結(jié)核？真菌？”收住院，既往乙肝及腎結(jié)石病史多年，否認結(jié)核、傷寒等傳染病史。查體：體溫36.5℃ ,脈搏78次/min ,呼吸頻率20次/min,體重63kg。全身皮膚黏膜及鞏膜無黃染，淺表淋巴結(jié)無腫大。雙肺呼吸音低，無明顯干濕性啰音。腹平坦，無壓痛、反跳痛。初步診斷左側(cè)肺部感染，不除外肺結(jié)核。住院期間6次查痰抗酸桿菌陰性、痰結(jié)核菌DNA陰性；抗核抗體測定(ANA)、抗雙鏈DNA抗體(DS-DNA)陰性；降鈣素原測定(PCT)<0.05ng/ml；凝血酶原時間(PT)10.6s，部化部分凝血活酶時間(APTT)33.5s↑；血漿D-二聚體0.17μg /ml；痰液細菌培養(yǎng)(-)。

電子氣管鏡檢查無陽性發(fā)現(xiàn)，予頭孢呋辛抗感染治療14d后復(fù)查胸部CT示左下肺病變較前吸收、減少，示有好轉(zhuǎn)。為明確診斷于2019年1月14日行CT定位下經(jīng)皮肺穿刺活檢。經(jīng)皮肺穿刺組織病理：肉芽腫性炎，見部分肺泡上皮增生，抗酸染色(-)，病理切片送外院會診意見：真菌性肉芽腫性病變，多核巨細胞內(nèi)見隱球菌孢子，PAS(+)，六胺銀(+)，示真菌感染(新生隱球菌)。隱球菌莢膜抗原測定陽性。診斷：原發(fā)性肺隱球菌病。予口服氟康唑400mg/d，1個月后復(fù)查胸部CT示病灶明顯吸收好轉(zhuǎn)。

2 討論

隱球菌屬至少有38個種，引起人類感染的主要為新生隱球菌(Cryptococcus neoformans)和格特隱球菌(Cryptococcus gatti)。新生隱球菌屬酵母菌，是一種廣泛存在于世界各地自然環(huán)境土壤中的條件致病菌，干燥的鴿糞中尤其常見。鳥禽類，尤其是鴿子被認為是人類隱球菌病的重要傳染源。隱球菌病多為散發(fā)性，偶呈爆發(fā)性流行。筆者曾總結(jié)中國知網(wǎng)學(xué)術(shù)文獻網(wǎng)絡(luò)出版總庫索引源期刊1981年1月—2018年12月公開報道的共728例中國大陸肺隱球菌病例，男女發(fā)病比例為2.3∶1，年齡以40～50歲多見，兒童少見(占3.4%)，86.4%病例無鳥糞等接觸史，職業(yè)以農(nóng)民相對較多(占34.9%)，69.7%病例既往無基礎(chǔ)疾病。本例患者是玻璃外墻清潔工，可推測其有鴿糞接觸史。

肺隱球菌病自然演變?nèi)Q于宿主免疫狀態(tài)。免疫健全宿主多呈局限性或自限性，而免疫低下宿主常為進行性和播散性。感染的主要途徑為吸入環(huán)境中隱球菌孢子。隱球菌在體外為無莢膜或僅有小莢膜孢子，進入人體后很快形成厚莢膜，致病力明顯增強[2]。肺泡巨噬細胞接觸、吞噬隱球菌孢子后，激活T輔助細胞(Th1)免疫應(yīng)答以清除孢子。隱球菌莢膜多糖可抑制人體吞噬細胞，抑制白細胞趨化反應(yīng)，莢膜多糖也可激活補體旁路，后者參與免疫調(diào)理作用。因此，免疫健全宿主中常形成隱球菌肉芽腫，病變組織中單核細胞和多核巨細胞內(nèi)含大量隱球菌孢子，而免疫缺陷者中不易見到肉芽腫，在肺泡腔內(nèi)充滿隱球菌孢子，病灶內(nèi)有較多液性膠樣物質(zhì)，缺乏炎性細胞浸潤。免疫功能正常的人群中，隱球菌感染率約為十萬分之一，大多數(shù)患者肺為單一受累器官[3]。本病臨床表現(xiàn)輕重不一，缺乏特異性，可為無癥狀的肺部結(jié)節(jié)影，也可為肺炎，甚至ARDS。大多表現(xiàn)為咳嗽，咳少量黏液痰或血痰，伴發(fā)熱，部分患者可出現(xiàn)胸痛、咯血、氣急、乏力、盜汗等。無癥狀者常在體檢等胸部X線檢查時發(fā)現(xiàn)，常誤診為肺癌、結(jié)核或其他肉芽腫病。累及肺外時可有相應(yīng)表現(xiàn)，合并腦膜炎時，患者可出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐等腦膜刺激征。病灶局限，呈單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)腫塊者常無明顯陽性體征。在免疫力正常狀態(tài)下，肺隱球菌病病灶形態(tài)以結(jié)節(jié)狀、塊狀為主要表現(xiàn)。有相關(guān)基礎(chǔ)疾病的患者，由于免疫力損傷的程度不同，病灶形態(tài)以浸潤性片狀實變、彌漫播散性結(jié)節(jié)、粟粒狀播散及結(jié)節(jié)與片狀混合型為主要表現(xiàn)。胸部影像學(xué)改變可表現(xiàn)為大小或部位不同的單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)腫塊影、片狀浸潤影(氣腔實變)和彌漫混合病變等三種類型。病灶以中下肺野相對多見，常位于肺野外帶。無癥狀或輕微癥狀者多表現(xiàn)為類圓形或形態(tài)不規(guī)則密度增高影，邊緣清晰或模糊，一般無胸膜凹陷征。早期結(jié)節(jié)性密度影中可有均勻一致、規(guī)整的低密度區(qū)，特別是呈多發(fā)性時，對該病的診斷有重要參考價值。需要注意部分患者雖未經(jīng)有效抗真菌治療，病灶仍可見縮小，此時不應(yīng)否定肺隱球菌感染的診斷，本病例經(jīng)頭孢呋辛抗感染14d后復(fù)查胸部CT示左下肺病變較前吸收、減少，示有好轉(zhuǎn)，但經(jīng)病理學(xué)仍可確診肺隱球菌病。由于肺隱球菌病臨床上較為少見，其臨床表現(xiàn)、X線及CT檢查均無特異性，臨床常被誤診的肺癌、結(jié)核或其他肉芽腫病[4]。免疫功能低下是隱球菌發(fā)病的重要誘因，本病例表現(xiàn)為咳嗽，咳少量黏液痰的免疫功能正?；颊?，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，痰液培養(yǎng)、痰涂片均為陰性，因而難以被考慮到真菌感染，這也是被誤診的重要因素。

預(yù)防誤診措施：肺隱球菌病確診常有賴于組織病理學(xué)檢查。肺隱球菌病病理主要變化為肉芽腫或膠凍樣病灶中見到典型的有莢膜、窄頸、芽生但無菌絲的酵母細胞。HE染色組織中，隱球菌常呈淡紅色，莢膜不著色，呈光環(huán)樣。銀染色可見到菌體而不能見到莢膜[5]。黏蛋白胭脂紅染色莢膜呈鮮紅色。血液、胸水、肺組織、腦脊液培養(yǎng)到隱球菌或涂片墨汁染色見到隱球菌結(jié)合臨床亦可建立隱球菌感染診斷。需要注意隱球菌可寄居于正常人群，痰液甚至氣管沖洗液培養(yǎng)到新生隱球菌，應(yīng)結(jié)合具體臨床表現(xiàn)、宿主免疫狀態(tài)等加以判斷，在免疫抑制患者診斷參考價值較大。隱球菌乳膠凝聚試驗檢測腦脊液、血、胸腔積液、BALF等標(biāo)本中隱球菌莢膜多糖抗原，陽性尤其是高滴度(≥1∶160)有較高診斷參考價值[6]。本病例提醒臨床醫(yī)師，對于那些肺部影像學(xué)表現(xiàn)大小或部位不同的單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)腫塊、片狀實變影，臨床無癥狀或癥狀輕微，初診為肺炎而抗感染治療效果不佳，應(yīng)考慮鑒別與肺隱球菌病，若隱球菌莢膜抗原測定陽性提示該病診斷。行真菌培養(yǎng)或組織活檢病理可確定診斷，進一步建議行腰穿檢查排除伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染可能，以免誤診漏診。