福沙匹坦預防骨肉瘤患者術(shù)前化療所致惡心嘔吐的療效

蔣繼宗，劉異，黃露露

(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院1.腫瘤科；2.藥學部，武漢 430030)

研究表明，以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的術(shù)前化學治療(化療)能有效提高骨肉瘤患者的保肢率和生存率，圍手術(shù)期化療使得經(jīng)典型骨肉瘤患者的5年生存率達到約80%[1-2]。多柔吡星+順鉑方案(AP方案)是常用的骨肉瘤術(shù)前化療方案，被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南和中國臨床腫瘤學會(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)指南作為1類推薦用于骨肉瘤的術(shù)前化療。然而，AP方案屬于高度致吐風險(highly emetogenic chemotherapy，HEC)化療方案，超過90%患者面臨化療所致惡心嘔吐(chemotherapy induced nausea and vomiting，CINV)的風險，部分患者無法耐受。在使用以格拉司瓊、昂丹司瓊等為代表的5-羥色胺3(5-hydroxytryptamine 3，5-HT3)受體拮抗劑治療后，CINV的發(fā)生率有所下降，主要表現(xiàn)為急性惡心嘔吐的發(fā)生明顯減少，而延遲性惡心嘔吐的發(fā)生率并沒有明顯下降[3-4]。以阿瑞匹坦為代表的神經(jīng)激肽-1(neurokinin-1，NK-1)受體拮抗劑上市后，延遲性惡心嘔吐的發(fā)生率顯著下降[5-6]。目前，對于接受高度致吐風險化療藥物治療的患者，NCCN指南推薦使用三聯(lián)止吐方案，即5-HT3受體拮抗劑、地塞米松和NK-1受體拮抗劑。福沙匹坦是阿瑞匹坦的前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)磷酸酶水解后能迅速轉(zhuǎn)化為阿瑞匹坦而發(fā)揮作用[7]。自2008年默沙東公司研發(fā)后，直到2019年國產(chǎn)福沙匹坦上市，中國的癌癥化療患者才使用這一藥物。本研究以接受術(shù)前AP方案化療的骨肉瘤患者為研究對象，旨在探討福沙匹坦在預防高度致吐風險化療方案所致CINV中的作用。

1 資料與方法

1.1臨床資料 研究對象為2019年11月—2020年11月在華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院腫瘤科接受AP方案化療的骨肉瘤術(shù)前患者76例，采用隨機數(shù)字表法按1：1的比例分為福沙匹坦組和對照組。患者在加入本研究前需滿足納入標準：①有明確組織病理學診斷為骨肉瘤；②影像學檢查未見腫瘤轉(zhuǎn)移；③入組前未接受過化療；④未接受手術(shù)治療；⑤年齡≥18周歲；⑥ECOG評分為0～1分。兩組患者在年齡、性別、飲酒史、妊娠期惡心嘔吐史、暈動癥史等方面比較，均差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院倫理委員會審查并批準，批件號：TJ-IRB20210327。

1.2治療方法

1.2.1化療方案 兩組患者均接受術(shù)前AP方案化療，具體給藥劑量為：順鉑100 mg·(m2)-1，靜脈滴注，第1天；多柔吡星25 mg·(m2)-1，靜脈滴注，第1—3天。

1.2.2止吐治療方案 對照組在化療周期的第1—3天接受托烷司瓊5 mg聯(lián)合地塞米松5 mg治療，福沙匹坦組在對照組基礎(chǔ)上于化療周期第1天加用福沙匹坦(江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，批準文號：國藥準字H20193289)。劑型：本品為白色或類白色塊狀物或粉末。給藥途徑：靜脈滴注(150 mg與0.9%氯化鈉注射液150 mL配伍)150 mg治療。

1.3療效評價指標 從患者接受AP方案化療開始記錄其惡心嘔吐的發(fā)生情況，記錄時間持續(xù)至化療開始后第5天(120 h)。根據(jù)惡心嘔吐發(fā)生的時間將惡心嘔吐分為急性惡心嘔吐(0～24 h)和延遲性惡心嘔吐(24～120 h)。本研究的療效評價指標為完全緩解(complete response，CR)率，定義為記錄時間內(nèi)無惡心嘔吐發(fā)生的患者人數(shù)占各組總?cè)藬?shù)的比例。統(tǒng)計并比較兩組患者總體惡心嘔吐、急性惡心嘔吐和延遲性惡心嘔吐的CR率。安全性指標：記錄并比較兩組患者乏力、便秘、腹脹、腹瀉等不良反應(yīng)的發(fā)生率有無差異。

1.4統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0版軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，其中計數(shù)資料(總體惡心嘔吐、急性惡心嘔吐和延遲性惡心嘔吐的CR率，各不良反應(yīng)的發(fā)生率，性別、飲酒史、妊娠期惡心嘔吐史、暈動癥史等)采用卡方檢驗，計量資料(年齡等)采用t檢驗，采用雙側(cè)檢驗法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1療效 福沙匹坦組和對照組患者接受AP方案化療后總體惡心嘔吐CR率分別為52.00%和48.00%(χ2=0.234，P=0.629)，急性惡心嘔吐CR率分別為52.00%和48.00%(χ2=0.234，P=0.629)，延遲性惡心嘔吐CR率分別為61.11%和38.89%(χ2=9.212，P=0.002)。其中兩組間延遲性惡心嘔吐CR率比較差異有統(tǒng)計學意義。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2安全性評價 不良反應(yīng)方面，福沙匹坦組乏力和腹瀉發(fā)生率高于對照組，而便秘和腹脹發(fā)生率低于對照組，但以上4種不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義，見表2。

表2 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

CINV是抗腫瘤化療藥物最常見的不良反應(yīng)之一，會導致患者食欲降低、進食減少、營養(yǎng)不良、體質(zhì)量減輕，影響患者的生活質(zhì)量，降低其對化療的依從性，甚至放棄治療。NK-1受體拮抗劑的問世改變的CINV治療的格局，尤其對于延遲性CINV的控制顯現(xiàn)良好的療效。NK-1受體廣泛分布于神經(jīng)元、腦干、血管內(nèi)皮、胃腸道、泌尿生殖道等細胞中，在大腦嘔吐中樞含量最高。P物質(zhì)為一種位于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元中的神經(jīng)激肽，可由神經(jīng)細胞和胃腸道中內(nèi)分泌細胞產(chǎn)生，通過與NK-1受體結(jié)合，參與疼痛和應(yīng)激信號，激發(fā)嘔吐、焦慮、疼痛等生理反應(yīng)。NK-1受體拮抗劑通過與大腦中的NK-1受體高選擇性結(jié)合，阻斷P物質(zhì)的作用，可有效預防化療藥物引起的急性和遲發(fā)性惡心嘔吐[8-9]。

阿瑞匹坦是第一個上市的NK-1受體拮抗劑，為口服制劑。福沙匹坦則是阿瑞匹坦的前體藥物，主要經(jīng)體內(nèi)廣泛分布的磷酸酶代謝成阿瑞匹坦而發(fā)揮止吐作用。與阿瑞匹坦比較，福沙匹坦的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在以下幾個方面：首先，福沙匹坦的給藥方式為靜脈注射，尤其適用于不能口服藥物的患者，如患有口腔或食道疾病、吞咽困難或頻繁嘔吐的患者。其次，阿瑞匹坦口服吸收后需要經(jīng)過肝臟的首關(guān)消除，降低了其生物利用度，而福沙匹坦避免了首關(guān)消除，生物利用度相對更高。再次，福沙匹坦在每個化療周期的第1天給藥，用藥時間比阿瑞匹坦(第1～3天)更短，避免了因患者漏服而導致療效不佳等情況[7，10-12]。多項臨床研究結(jié)果表明，福沙匹坦能有效降低CINV的發(fā)生率。在一項針對接受中度或高度致吐風險化療方案的兒童患者的研究中，使用福沙匹坦組較未使用福沙匹坦組患者急性CINV(25.0%vs66.7%，P<0.000 1)及延遲性CINV(42.5%vs79.5%，P<0.000 1)的發(fā)生率均有顯著降低[13]。在宮頸癌化療患者中，聯(lián)用福沙匹坦同樣能夠顯著降低CINV的發(fā)生率(48.7%vs65.7%，P=0.008)[14]。福沙匹坦最早由美國默沙東公司在2008年研發(fā)并應(yīng)用于臨床，但由于藥物的可及性問題，國內(nèi)腫瘤患者在很長一段時間內(nèi)都無法使用到福沙匹坦。2017年發(fā)表的針對中國人群的Ⅲ期臨床研究結(jié)果表明，針對接受HEC治療的中國患者，福沙匹坦對CINV的緩解率不劣于阿瑞匹坦，福沙匹坦同樣能有效減少和預防CINV的發(fā)生[15]。2019年11月國產(chǎn)福沙匹坦問世，這一靜脈注射的NK-1受體拮抗劑逐漸開始應(yīng)用于臨床，和5-HT3受體拮抗劑、地塞米松一起組成三聯(lián)止吐方案，協(xié)同控制HEC所致的CINV。在本研究中以骨肉瘤術(shù)前接受AP方案化療的患者為研究對象，比較了含福沙匹坦的三聯(lián)止吐方案和傳統(tǒng)的兩聯(lián)止吐方案對CINV的控制情況，結(jié)果顯示，福沙匹坦組患者延遲性CINV的發(fā)生率顯著低于對照組，兩組患者的總體CINV和急性CINV的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。這表明聯(lián)用福沙匹坦能有效降低延遲性CINV的發(fā)生率。安全性方面，兩組患者乏力、便秘、腹脹、腹瀉的發(fā)生率無顯著性差異，聯(lián)用福沙匹坦未顯著增加不良反應(yīng)的發(fā)生，安全性可靠。

綜上所述，在傳統(tǒng)止吐方案的基礎(chǔ)上聯(lián)用福沙匹坦能有效降低骨肉瘤術(shù)前接受AP方案化療患者延遲性CINV的發(fā)生率，且安全性良好。隨著國產(chǎn)福沙匹坦臨床應(yīng)用的普及，期待更多的腫瘤患者能有效控制延遲性CINV。國外研究表明，對于接受中度致吐風險化療的患者，福沙匹坦同樣能夠降低CINV發(fā)生的風險[16]。在中國人群中，福沙匹坦是否能減少這部分患者CINV的發(fā)生率，期待后續(xù)的臨床研究進行探索和證實。