新型冠狀病毒疫苗接種后應(yīng)用雙氯芬酸鈉致重癥多型紅斑1例

宋霞，牛倩倩，李衛(wèi)偉

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院1.臨床藥學(xué)部；2.急診內(nèi)科，蘭州 730030)

1 病例介紹

患者，女，31歲，因接種新型冠狀病毒疫苗(北京科興中維生物技術(shù)有限公司，批號(hào)：202011061)6 d，發(fā)熱，全身皮疹2 d，于2021年1月9日入院。患者于2021年1月3日在當(dāng)?shù)乜h級(jí)醫(yī)院接種新型冠狀病毒疫苗，2021年1月4日出現(xiàn)腰背部肌肉疼痛，隨后出現(xiàn)全身肌肉疼痛，自服雙氯芬酸鈉腸溶片(吉林省利華制藥有限公司，批號(hào)：20181201)2片后疼痛緩解；2021年1月7日出現(xiàn)發(fā)熱，自訴胸前出現(xiàn)皮疹，后逐漸擴(kuò)散至全身，未予特殊治療。2021年1月8日測(cè)體溫38.6 ℃，就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予以降溫等對(duì)癥治療，體溫未見下降。最高體溫40 ℃，為進(jìn)一步治療就診我院急診科，以多形紅斑收住。既往無其他慢性病史，無藥物食物過敏史。

入院體檢：體溫39.5 ℃，心率75次·min-1，呼吸20次·min-1，血壓 118/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。顏面、雙上肢及軀干可見散在及密集分布的水腫性紫紅色斑，部分皮損上可見水皰，中央有臍凹，觸之皮溫高；皮損呈向心性分布，有融合傾向。雙眼結(jié)膜明顯充血，可見大量黃色膿性分泌物，瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對(duì)光反射靈敏。鼻及外耳道無血性及膿性分泌物?？诖金つた梢娒訝€及血痂，張口困難，口腔內(nèi)散在分布的糜爛面，咽無充血，扁桃體無腫大，伸舌居中。外生殖器可見紅腫糜爛，有少量滲出。心、肺、腹檢查未見明顯異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.75×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例92%，淋巴細(xì)胞比例5%，嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.00×109·L-1，血小板計(jì)數(shù)94×109·L-1；生化示鈉、氯、磷、鎂離子均偏低，肌酸激酶345 U·L-1，肌酸激酶同工酶85 U·L-1，乳酸脫氫酶270 U·L-1，淀粉酶1938 U·L-1，報(bào)危急值；凝血檢查示凝血酶原時(shí)間13.8 s，凝血酶原活動(dòng)度72%，D-二聚體1.10 μg·mL-1，尿常規(guī)正常，糞便潛血弱陽性。再次請(qǐng)皮膚科醫(yī)師會(huì)診，診斷為重癥多型紅斑(史蒂文斯-約翰遜綜合征，Stevens-Johnson 綜合征)。

在加強(qiáng)創(chuàng)面護(hù)理的基礎(chǔ)上，給予甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg，靜脈滴注，tid；人免疫球蛋白25 g，靜脈滴注，qd，共3 d；阿昔洛韋0.5 g，靜脈滴注，q8h；依巴斯汀10 mg，口服，qd；爽身粉適量外用于軀干四肢皮損處，tid；0.9%氯化鈉注射液500 mL+地塞米松10 mg+利多卡因6支混合，餐前5～10 min漱口；配制4%碳酸氫鈉溶液交替漱口，tid。同時(shí)予以?shī)W美拉唑保護(hù)胃黏膜、鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液等補(bǔ)充電解質(zhì)；完善血培養(yǎng)、創(chuàng)面細(xì)菌培養(yǎng)、感染指標(biāo)及風(fēng)濕因子相關(guān)檢查。2021年1月11日，患者體溫降至正常，自訴全身、眼球及外陰瘙癢，小便排出困難，查體雙下肢出現(xiàn)散在紅斑。請(qǐng)眼科會(huì)診，局部予以左氧氟沙星滴眼液 1滴，6次·d-1；妥布霉素眼膏睡前適量；更昔洛韋滴眼液1滴，qid。2021年1月16日，患者病情穩(wěn)定，全身皮疹較前好轉(zhuǎn)，可正常進(jìn)食，調(diào)整甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg，靜脈滴注，bid；同時(shí)由于患者生化示蛋白偏低，補(bǔ)充人血白蛋白20 g，qd，患者病情進(jìn)一步好轉(zhuǎn)，全身皮疹部分已消退，調(diào)整甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg，靜脈滴注，bid。2021年1月22日，患者皮膚破損處結(jié)痂，顏面部斑塊明顯變小變淺，調(diào)整甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg，靜脈滴注，qd，連續(xù)使用3 d后停藥。

2 討論

本例患者在接種新型冠狀病毒疫苗及口服雙氯芬酸鈉后出現(xiàn)發(fā)熱及相關(guān)皮膚癥狀，后未再使用其他藥物的情況下，皮損進(jìn)一步擴(kuò)大發(fā)展為重癥多型紅斑；經(jīng)甲潑尼龍琥珀酸鈉、靜脈人免疫球蛋白、阿昔洛韋及創(chuàng)面處理后，皮損逐漸消退，創(chuàng)面愈合。新型冠狀病毒疫苗及雙氯芬酸鈉的使用與患者嚴(yán)重皮膚過敏反應(yīng)有時(shí)間相關(guān)性；新型冠狀病毒疫苗說明書Ⅱ期臨床試驗(yàn)明確偶見超敏反應(yīng)及紅斑，雙氯芬酸鈉說明書也明確指出該藥物可以引起Stevens-Johnson 綜合征，故此考慮本例患者的重癥多型紅斑可能與新型冠狀病毒疫苗及雙氯芬酸鈉有關(guān)。

非甾體抗炎藥是誘發(fā)Stevens-Johnson綜合征與中毒性表皮壞死松解癥的常見藥物之一[5]。MOCKENHAUPT等[6]通過3類不同地域來源的數(shù)據(jù)庫(kù)量化了Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥與使用非甾體抗炎藥的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示昔康衍生物與Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥的最大風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[RR=34，95%CI(11，105)]，且長(zhǎng)期使用(>8周)風(fēng)險(xiǎn)顯著高于短期使用(≤8周)；其次為雙氯酚酸及布洛芬(RR 4～5)，但其風(fēng)險(xiǎn)性與藥物使用周期無關(guān)(P>0.05)；德國(guó)注冊(cè)表數(shù)據(jù)(一項(xiàng)基于人口的登記研究)顯示雙氯芬酸導(dǎo)致的Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥占所有病例的一半以上，且與藥物在發(fā)病2周內(nèi)使用相關(guān)，但是風(fēng)險(xiǎn)最高的仍然是昔康類藥物；FDA自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)[6]未證實(shí)任何一種藥物的風(fēng)險(xiǎn)性存在差異(P>0.05)。WONG等[7]對(duì)常見非甾體抗炎藥與Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了評(píng)級(jí)，其中奧昔康衍生物非甾體抗炎藥(如美洛昔康)具有高風(fēng)險(xiǎn)，乙酸衍生物非甾體類抗炎藥(如雙氯芬酸)具有中度風(fēng)險(xiǎn)，丙酸衍生物非甾體類抗炎藥(如布洛芬)則具有低風(fēng)險(xiǎn)。

建議在臨床應(yīng)用中對(duì)疫苗接種者執(zhí)行嚴(yán)格的問詢及告知程序，排除接種禁忌，加強(qiáng)患者自我健康管理，出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)及時(shí)就診，避免自行診斷用藥，誘發(fā)不良事件。