卵巢癌中西醫(yī)治療的研究進(jìn)展

于洋，李佳，韓鳳娟

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150040； 2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科，哈爾濱150040)

卵巢癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率約占2.5%，死亡率為5%[1]。因卵巢癌發(fā)病部位深處于盆腔，發(fā)病初期癥狀不明顯，約70%的患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已為晚期[2]，導(dǎo)致死亡率和發(fā)病率增加。其主要治療方案以手術(shù)輔助化療為主，但治愈率低，復(fù)發(fā)率高達(dá)70%[3]。盡管自1970年以來(lái)卵巢癌的總體中位生存期有所增加，但平均5年生存率僅為46.2%[4]。目前卵巢癌的治療首選巢癌細(xì)胞減滅術(shù)和鉑類-紫杉醇聯(lián)合化療，此外多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑在內(nèi)的靶向治療也逐漸得到重視，但仍存在諸多弊端。近年來(lái)中醫(yī)藥在抑制卵巢癌細(xì)胞增殖、改善腫瘤組織炎癥反應(yīng)、改善機(jī)體免疫功能和患者生存質(zhì)量、減輕化療不良反應(yīng)以及延長(zhǎng)患者生存期等方面均呈現(xiàn)出較好的療效[5]，并以其整體調(diào)理、多靶點(diǎn)作用等優(yōu)點(diǎn)在卵巢癌輔助化療治療中發(fā)揮重要作用[6]?，F(xiàn)就卵巢癌中西醫(yī)發(fā)病機(jī)制及治療的研究進(jìn)展予以綜述。

1 卵巢癌的發(fā)病機(jī)制

1.1西醫(yī)發(fā)病機(jī)制 目前卵巢癌的西醫(yī)發(fā)病機(jī)制尚未明確，但多項(xiàng)研究認(rèn)為遺傳和家族因素、內(nèi)分泌因素、微生物感染及年齡、心理、肥胖等是卵巢癌的主要發(fā)病因素[7-8]。有研究表明，遺傳性的乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene，BRCA)1和BRCA2基因突變與卵巢癌的發(fā)病有一定相關(guān)性，其遺傳模式多為常染色體顯性遺傳[9]。隨著對(duì)卵巢癌發(fā)病機(jī)制研究的深入，有研究發(fā)現(xiàn)促性腺激素和雌激素均可作用于卵巢上皮，使細(xì)胞過(guò)度增殖導(dǎo)致卵巢上皮惡化[10]。研究顯示，盆腔炎性疾病、陰道炎、子宮內(nèi)膜炎等微生物感染引起的慢性、持續(xù)炎癥可能增加罹患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)[11]。因此，避免人乳頭瘤病毒感染對(duì)卵巢癌的預(yù)防具有積極意義。

1.2中醫(yī)病因病機(jī) 中醫(yī)學(xué)雖無(wú)卵巢癌的明確記載，但追溯起來(lái)可以概括為“癥瘕”“積聚”“伏梁”“腸蕈”等。內(nèi)經(jīng)《靈樞·百病始生》中有云：“積之始生，得寒乃生，厥乃成積?！比纭夺屆啡眨骸傲?，流也，血流聚生而瘤腫也”?？梢?jiàn)，卵巢癌的形成是由于各種致病因素導(dǎo)致氣血津液積聚，形成“虛、瘀、痰、毒”等，最終導(dǎo)致卵巢癌的發(fā)生。黃金昶教授認(rèn)為，卵巢癌的病因病機(jī)為氣血瘀滯、寒凝肝脈、痰濕阻滯、熱毒蘊(yùn)結(jié)，同時(shí)肝、脾、腎三臟功能失衡是致病核心[12]。徐力提出卵巢癌多因內(nèi)因、外邪合而致病，內(nèi)因多由情志不暢、飲食失宜、素體體虛、久病過(guò)勞等因素，損及沖任及脾、肝、腎三臟，氣滯血瘀，后經(jīng)寒、濕、熱等外邪入侵后，癌毒內(nèi)生發(fā)為腫瘤[13]。可見(jiàn)，卵巢癌的發(fā)病多與腎、肝、脾三臟有關(guān)，而其病因病機(jī)以正虛邪盛為主。由于機(jī)體正氣虛弱，瘀、毒、痰等病因交結(jié)少腹，胞宮失養(yǎng)，沖任失調(diào)，故發(fā)病。

2 卵巢癌的中西醫(yī)治療

2.1卵巢癌的西醫(yī)治療

2.1.1外科手術(shù)治療 卵巢癌一旦確診，無(wú)論其處于何種期別，實(shí)施手術(shù)治療為普遍認(rèn)同的處理原則，主要包括腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)、全面分期探查術(shù)及再分期手術(shù)等。其中腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)適用于Ⅱ～Ⅵ期卵巢癌患者，將病變部位切除在直徑<1 cm為佳；國(guó)際婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)分期是判斷卵巢癌預(yù)后的金標(biāo)準(zhǔn)，有研究表明結(jié)合手術(shù)分期探查術(shù)可顯著提高患者5年生存率；部分患者首次手術(shù)未確定分期，未行藥物治療，而為確定分期行再分期手術(shù)[14]?，F(xiàn)有研究表明，早期卵巢癌的腹腔鏡與標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)治療的臨床療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且具有創(chuàng)傷小、出血量少、并發(fā)癥少、康復(fù)快等優(yōu)勢(shì)[15]。

2.1.2優(yōu)化化療方案 美國(guó)腫瘤綜合協(xié)作網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)最新公布了《2020 NCCN卵巢癌臨床實(shí)踐指南(第1版)》[16]，在卵巢癌化療、手術(shù)等方面做了諸多更新：①一線維持療法有重要更新，尤其是聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶抑制劑和貝伐單抗的應(yīng)用；②建議進(jìn)行腫瘤分子檢測(cè)，至少應(yīng)考慮BRCA1/2，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性或錯(cuò)配修復(fù)缺陷，同源重組缺陷基因檢測(cè)和其他腫瘤體檢項(xiàng)目；③不建議對(duì)ⅠC/G1期子宮內(nèi)膜樣癌進(jìn)行化療；④紫杉醇/卡鉑是癌肉瘤化療的首選；⑤紫杉醇/卡鉑是初始治療惡性性索間質(zhì)細(xì)胞瘤的首選藥物，證據(jù)已從2B類變?yōu)?A類；⑥在黏液癌檢查項(xiàng)目中增加了糖類抗原(carbohydrate antigen，CA)199，僅在第一次手術(shù)中闌尾外觀異常時(shí)才摘除闌尾；⑦手術(shù)后不完全性上皮性卵巢癌治療方案的選擇主要根據(jù)是否存在殘留腫瘤來(lái)判斷；⑧惡性生殖細(xì)胞腫瘤功能不全分期術(shù)后的治療應(yīng)與是否保留生育力、影像學(xué)檢查和腫瘤標(biāo)志物結(jié)果相結(jié)合；⑨考慮使用頭皮冷卻以減少化療引起的脫發(fā)。

2.1.3創(chuàng)新療法的開(kāi)發(fā) 研究表明，包括早期癌癥的大多數(shù)癌癥患者中，納米級(jí)結(jié)構(gòu)改變與癌癥發(fā)生有關(guān)[17]。納米顆粒技術(shù)是目前具有較好發(fā)展前景的一種方法，在卵巢癌治療中，納米載體可以幫助解決化療藥物水溶性差的問(wèn)題，通過(guò)增強(qiáng)藥物向腫瘤部位的運(yùn)輸，從而減少對(duì)健康組織的不良反應(yīng)。天然納米顆粒在體內(nèi)或體外聯(lián)合紫杉醇治療均可改善腫瘤細(xì)胞凋亡。有實(shí)驗(yàn)表明胎促分裂素可刺激單核細(xì)胞的抗腫瘤蛋白凝血酶敏感蛋白-1的周圍釋放，從而抑制鉑抗性人源腫瘤異種移植模型(patient-derived tumor xenograft，PDX)的轉(zhuǎn)移[18]。在這些不同的納米系統(tǒng)上進(jìn)行的臨床前研究結(jié)果表明，主動(dòng)靶向策略可作為卵巢癌的有利治療方法。使用這些納米載體的另一個(gè)好處是可以在一段時(shí)間內(nèi)以最小有效濃度釋放藥物。因此，納米技術(shù)和各種植物提取物為改善卵巢癌治療提供了新方法[19]。

2.1.4美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)的藥劑 目前針對(duì)卵巢癌治療靶點(diǎn)的研究成為熱點(diǎn)。Olaparib是一種新型的聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶抑制劑，2014年被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)可用于BRCA1/2突變的卵巢癌患者的治療，對(duì)BRCA突變的晚期卵巢癌患者(已接受三線及以上的治療)有效且耐受良好[20-21]。同年被批準(zhǔn)的還有貝伐單抗，其主要具有抗血管生成的臨床療效，與紫杉醇、拓?fù)涮娴扰浜嫌糜趶?fù)發(fā)性鉑類耐藥患者的治療。還有一些靶向治療劑仍處于研究狀態(tài)，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑、其他的聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶抑制劑、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路抑制劑、表觀遺傳修飾抑制劑、抗血管生成劑等。

2.2卵巢癌的中醫(yī)治療

2.2.1單純口服中藥治療 中醫(yī)藥辨證論治即辨證、辨病相結(jié)合，整體平衡陰陽(yáng)，從而提高臟腑功能。在中醫(yī)治療方面，針對(duì)卵巢癌的辨證論治，各位醫(yī)家憑借臨證經(jīng)驗(yàn)，對(duì)此病進(jìn)行辨證分型和組方用藥各有不同，均對(duì)臨床有重要指導(dǎo)意義。

楊才志等[22]對(duì)林麗珠教授門診治療卵巢癌的處方進(jìn)行分析，總結(jié)出門診常見(jiàn)卵巢癌證型以瘀毒蘊(yùn)結(jié)證、痰瘀互結(jié)證、脾腎虧虛證為主，臨床多用祛瘀解毒、行氣調(diào)經(jīng)、健脾補(bǔ)腎之品。蔣士卿教授依據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)認(rèn)為，腎陽(yáng)虛、脾氣虛、肝血虛是卵巢癌形成的根本原因，自擬溫腎消癥方，方藥組成：淫羊藿30 g，土炒白術(shù)30～60 g，茯苓50 g，澤瀉20 g，當(dāng)歸30 g，赤芍、白芍各20 g，川芎15 g、香附15 g，通草9 g，茜草15 g，肉桂(后下) 15 g，熟地黃50 g，生雞內(nèi)金30 g，砂仁(后下)10 g，小茴香6 g，厚樸10 g，海金沙30 g，蜈蚣3條，既可改善患者癥狀，又能提高患者生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期[23]。裴正學(xué)教授根據(jù)數(shù)十年的臨床經(jīng)驗(yàn)提出瘀血是卵巢癌發(fā)病始末的重要病因，自擬方裴氏扶正固腎湯，其方藥組成：人參、黨參、太子參、北沙參、生地、山茱萸、牡丹皮、赤芍、桂枝、茯苓、桃仁，既能提高療效，還能降低血清CA125水平，改善骨髓抑制、消化道反應(yīng)[24]。劉明明等[25]總結(jié)熊墨年教授治療卵巢癌以“益氣清毒”作為治療大法，用藥上多選用清熱解毒與補(bǔ)氣藥物，在補(bǔ)氣的同時(shí)注重顧護(hù)脾胃之氣，同時(shí)配伍清熱利濕之品以清濕除毒?；谡撔笆⒌牟∫虿C(jī)，中醫(yī)在治療卵巢癌方面，很多名老中醫(yī)擬用方劑大多從扶正祛瘀著手。

2.2.2中西醫(yī)結(jié)合治療卵巢癌 手術(shù)及放化療在中醫(yī)隸屬于攻伐之道，會(huì)不同程度損傷人體正氣，其中化療損傷最為嚴(yán)重，化療雖然療效顯著，但同時(shí)會(huì)引發(fā)毒副作用，影響患者生理及心理健康，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)璧K患者的繼續(xù)治療。盡管中醫(yī)藥在治療卵巢癌上有確切的效果，但臨床上單純采用中藥內(nèi)服方法治療卵巢癌的效果并不完全理想。中西醫(yī)結(jié)合治療卵巢癌的方案在臨床中廣泛應(yīng)用，其中包括口服自擬中藥方劑和中成藥注射液等。

2.2.2.1自擬中藥方劑聯(lián)合化療治療 自擬中藥方劑是眾多醫(yī)者在總結(jié)多年臨床經(jīng)驗(yàn)后形成的有效方劑，是卵巢癌治療的重要組成部分。方瑩等[26]進(jìn)行臨床觀察發(fā)現(xiàn)，自擬溫陽(yáng)益氣健脾湯聯(lián)合化療能提高療效，降低血清CA125水平，改善化療后的不良反應(yīng)。曹晟丞等[27]觀察發(fā)現(xiàn)減毒抑癌湯輔助化療方案治療中晚期卵巢癌患者，可通過(guò)祛瘀消癥、軟堅(jiān)散結(jié)等功效緩解行紫杉醇+卡鉑方案治療的卵巢癌患者正氣虛弱、衛(wèi)氣不固等臨床證候，對(duì)降低患者血清腫瘤標(biāo)志物、癌癥疲乏量表評(píng)分和中醫(yī)癥狀積分，以及抑制腫瘤生長(zhǎng)、改善患者疾病控制均有明顯效果。周琴等[28]觀察發(fā)現(xiàn)，理沖湯加減聯(lián)合紫杉醇+卡鉑方案治療晚期卵巢癌患者可有效緩解患者的臨床癥狀、改善免疫功能，降低血清CA125水平，減輕化療毒副作用。韓俊和茍志蓮[29]臨床研究發(fā)現(xiàn)，黃芪扶正湯聯(lián)合紫杉醇/卡鉑方案能更好地緩解患者臨床、中醫(yī)癥狀及化療后的不良反應(yīng)，有利于控制患者疾病進(jìn)展。陳淑卿和華育暉[30]研究發(fā)現(xiàn)，溫陽(yáng)益氣中藥輔助腹腔熱灌注可以顯著降低晚期卵巢癌繼發(fā)腹腔積液量，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞水平以增強(qiáng)免疫功能。周衍伍[31]對(duì)健脾通絡(luò)解毒方聯(lián)合化療治療中晚期卵巢癌進(jìn)行回顧性臨床研究，結(jié)果顯示，其在短期內(nèi)可以改善中晚期卵巢癌患者生活質(zhì)量，降低毒副反應(yīng)，改善中醫(yī)證候，尤其腹痛改善效果明顯，同時(shí)可以提高治療效果，但遠(yuǎn)期療效還有待進(jìn)一步觀察研究。周敏和鄭玲[32]通過(guò)以順鉑為主的順鉑/紫杉醇方案靜脈滴注配合腹腔順鉑灌注聯(lián)合中藥穴位貼敷及口服自擬健脾生血湯綜合治療晚期卵巢癌并發(fā)腹水的患者，發(fā)現(xiàn)其可明顯減少患者的腹水情況，并提高臨床療效，改善化療的不良反應(yīng)。

2.2.2.2中成藥注射液聯(lián)合化療治療 多項(xiàng)研究證實(shí)，參芪扶正注射液對(duì)卵巢癌的治療有積極作用，其可降低骨髓抑制和免疫抑制延緩患者生存期，緩解化療帶來(lái)的不良反應(yīng)，保護(hù)淋巴細(xì)胞等，減輕化療毒副作用[33-36]。參麥注射液聯(lián)合化療等也可起到增加臨床療效,降低毒性作用，改善患者細(xì)胞免疫功能的作用[37-38]。邱楠等[39]對(duì)艾迪注射液聯(lián)合化療治療卵巢癌臨床效果進(jìn)行了Meta分析，共納入21個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，1 323例卵巢癌患者，結(jié)果顯示兩者聯(lián)合可提高患者臨床療效及生活質(zhì)量，減少化療的不良反應(yīng)。章軼立等[40]使用大型醫(yī)院信息系統(tǒng)電子醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)集成系統(tǒng)，收集了來(lái)自全國(guó)20余家三甲醫(yī)院被診斷為惡性腫瘤患者的電子臨床資料，篩選其中使用復(fù)方苦參注射液治療的患者，回顧性分析用藥特點(diǎn)。共采集出被診斷為卵巢癌且運(yùn)用復(fù)方苦參注射液的患者1 510例?？偨Y(jié)得出：聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方苦參注射液治療卵巢癌的臨床療效更好?？蛋⑸湟和瑯右部梢月?lián)合化療等用于卵巢癌的治療，其較單純化療患者在提升療效，增強(qiáng)患者免疫功能，降低血清基質(zhì)金屬蛋白酶9、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平，提升患者生活質(zhì)量方面效果顯著[41-42]。多項(xiàng)研究證實(shí)，鴉膽子可顯著增加卵巢癌的臨床療效，降低血清癌胚抗原、CA125、CA199水平[43-45]。實(shí)驗(yàn)表明，順鉑聯(lián)合鴉膽子油乳劑可以抑制裸鼠體內(nèi)人卵巢癌移植腫瘤的生長(zhǎng)，與順鉑相比，鴉膽子油乳液對(duì)裸鼠人卵巢癌SKOV3細(xì)胞的白細(xì)胞、血小板、肝腎功能的影響較小[46]。

3 小 結(jié)

卵巢癌一旦確診，首選手術(shù)治療，臨床上應(yīng)根據(jù)手術(shù)探查結(jié)果以及病理分類、分期情況，全面地評(píng)估病變范圍及影響預(yù)后的多方面因素，制訂最佳的個(gè)體化治療方案。中藥治療卵巢癌療效確切，采取口服中藥湯劑及中醫(yī)藥聯(lián)合化療方案的中西醫(yī)結(jié)合方法可明顯提高患者近期療效，增強(qiáng)患者機(jī)體免疫功能，減少化療不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用廣泛。盡管中、西醫(yī)治療卵巢癌的療效顯著，但目前大多數(shù)臨床研究為中藥復(fù)方及中成藥聯(lián)合化療等，且復(fù)方的療效優(yōu)于單味中藥，但中藥復(fù)方成分復(fù)雜，明確其有效成分及作用機(jī)制是目前亟待解決的問(wèn)題，因此應(yīng)將中藥作用于卵巢癌的作用靶點(diǎn)及作用機(jī)制作為重點(diǎn)研究方向。