1型發(fā)作性睡病患者神經(jīng)影像學(xué)研究進(jìn)展

馬子孟，伍妘

(國家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100045)

發(fā)作性睡病是一種以日間過度嗜睡為特征的慢性睡眠-覺醒疾病[1]。根據(jù)國際睡眠障礙第3版分類標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)作性睡病可分為1型(伴猝倒型)和2型(不伴猝倒型)，1型發(fā)作性睡病通常以猝倒發(fā)作或腦脊液下丘腦分泌素水平降低為特征，2型發(fā)作性睡病則不伴猝倒發(fā)作，且腦脊液中下丘腦分泌素-1水平無顯著降低[2]。下丘腦分泌素是由下丘腦背外側(cè)下丘腦分泌素神經(jīng)元產(chǎn)生的神經(jīng)肽，是腦內(nèi)維持覺醒的重要遞質(zhì)。下丘腦分泌素缺失可能引起皮質(zhì)興奮頻率增加，從而導(dǎo)致睡眠碎片化，是1型發(fā)作性睡病的主要病理因素[3-4]。下丘腦分泌素神經(jīng)元發(fā)出的纖維密集投射至皮質(zhì)及皮質(zhì)下腦區(qū)，調(diào)控睡眠與覺醒的周期性變化，因此，1型發(fā)作性睡病患者受累的大腦區(qū)域超出下丘腦背外側(cè)局部的范圍，累及廣泛的功能及結(jié)構(gòu)腦區(qū)[5]。神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)是研究1型發(fā)作性睡病患者由下丘腦分泌素神經(jīng)元缺失導(dǎo)致投射區(qū)域相關(guān)神經(jīng)環(huán)路異常而引起相關(guān)臨床癥狀的病理生理機(jī)制的重要工具。近年來神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，1型發(fā)作性睡病患者的下丘腦分泌素神經(jīng)元投射系統(tǒng)、腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)、情緒相關(guān)邊緣系統(tǒng)及注意認(rèn)知相關(guān)皮質(zhì)等區(qū)域存在異常，為闡明1型發(fā)作性睡病患者神經(jīng)結(jié)構(gòu)病變及臨床癥狀的病理生理機(jī)制提供了依據(jù)[6-7]?，F(xiàn)就1型發(fā)作性睡病患者神經(jīng)影像學(xué)研究進(jìn)展予以綜述。

1 1型發(fā)作性睡病患者結(jié)構(gòu)神經(jīng)影像改變

針對(duì)1型發(fā)作性睡病患者結(jié)構(gòu)神經(jīng)影像改變進(jìn)行研究，主要有兩種影像學(xué)方法：①結(jié)構(gòu)磁共振成像，可計(jì)算1型發(fā)作性睡病患者腦體積、密度以及皮質(zhì)厚度；②彌散張量成像，可探究神經(jīng)纖維的完整性。而結(jié)構(gòu)磁共振成像又包括兩種分析技術(shù)：①基于表面的形態(tài)學(xué)分析，其可計(jì)算基于腦表面的皮質(zhì)厚度、表面面積等形態(tài)學(xué)參數(shù)，同時(shí)可自動(dòng)計(jì)算灰白質(zhì)、腦室、全腦及皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的體積；②基于體素的形態(tài)學(xué)分析，其是一種對(duì)腦體積變化高度敏感的無偏磁共振形態(tài)測量方法，通過定量分析全腦體素灰質(zhì)密度或體積的變化評(píng)價(jià)腦結(jié)構(gòu)組織形態(tài)學(xué)方面的差異。彌散張量成像是一種通過水分子在不同結(jié)構(gòu)擴(kuò)散方向和速度的差異進(jìn)行成像，從而在三維立體空間呈現(xiàn)神經(jīng)纖維完整性及腦白質(zhì)纖維束走行的無創(chuàng)性成像方法[8]，可通過多個(gè)參數(shù)對(duì)腦結(jié)構(gòu)進(jìn)行評(píng)價(jià)。其中，平均彌散率和表觀擴(kuò)散系數(shù)是水分子運(yùn)動(dòng)各向同性的代表參數(shù)，平均彌散率或表觀擴(kuò)散系數(shù)升高提示細(xì)胞外空間擴(kuò)大，多見于神經(jīng)細(xì)胞凋亡、代償性膠質(zhì)增生等；部分各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)是水分子運(yùn)功各向異性的代表參數(shù)，F(xiàn)A值降低多見于神經(jīng)纖維脫髓鞘或者髓鞘缺失。此外，彌散張量成像纖維束追蹤技術(shù)可直觀呈現(xiàn)腦白質(zhì)纖維走行。

1.1皮質(zhì)及皮質(zhì)下結(jié)構(gòu) 有研究應(yīng)用基于表面的形態(tài)學(xué)分析技術(shù)發(fā)現(xiàn)，未服藥的1型發(fā)作性睡病患者杏仁核-海馬體亞區(qū)體積減小，且其萎縮程度與日間過度嗜睡總時(shí)間及快速眼動(dòng)睡眠潛伏期相關(guān)；同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)患者左側(cè)額上回皮質(zhì)厚度與嗜睡程度呈負(fù)相關(guān)[9-10]。Schaer等[11]研究發(fā)現(xiàn)，1型發(fā)作性睡病患者左側(cè)中央旁小葉體積減小，而背外側(cè)前額葉皮質(zhì)容積和厚度均增加，與起病年齡較大的患者相比，起病年齡<16歲的患者中央前回、下頂葉和顳區(qū)大腦皮質(zhì)更薄。而Draganski等[12]應(yīng)用基于體素的形態(tài)學(xué)分析技術(shù)發(fā)現(xiàn)，1型發(fā)作性睡病患者雙側(cè)下丘腦及右側(cè)伏狀核灰質(zhì)密度均降低。Kim等[13]應(yīng)用基于體素的形態(tài)學(xué)分析技術(shù)發(fā)現(xiàn)，1型發(fā)作性睡病患者右側(cè)下丘腦及皮質(zhì)下、前額葉、邊緣區(qū)、枕葉區(qū)等腦區(qū)灰質(zhì)體積均減小。以上研究證實(shí)，1型發(fā)作性睡病患者存在廣泛的皮質(zhì)及皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)異常，其中不僅包括下丘腦，也包括與情緒相關(guān)的邊緣系統(tǒng)以及與注意認(rèn)知相關(guān)的皮質(zhì)等更廣闊的區(qū)域，而這些區(qū)域的異常與患者的臨床表現(xiàn)相關(guān)，進(jìn)一步揭示了發(fā)作性睡病患者臨床癥狀的病理生理基礎(chǔ)。

1.2白質(zhì)結(jié)構(gòu) Menzler等[14]應(yīng)用彌散張量成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)，1型發(fā)作性睡病患者右側(cè)下丘腦、內(nèi)囊、尾狀核以及左側(cè)中腦、腦橋、延髓FA值均顯著降低，顳葉、中央前后回及額頂葉白質(zhì)FA值也降低。Tezer等[15]應(yīng)用彌散張量成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)，發(fā)作性睡病患者中腦、雙側(cè)小腦半球、雙側(cè)丘腦、胼胝體和左側(cè)前內(nèi)側(cè)顳葉白質(zhì)FA值均降低，但此研究中發(fā)作性睡病患者并不是均伴有猝倒。Scherfler等[16]發(fā)現(xiàn)，1型發(fā)作性睡病患者下丘腦及腦干區(qū)域平均彌散率值增高，但FA值無顯著變化；亦有研究表明，1型或2型發(fā)作性睡病患者均存在左側(cè)額下回及杏仁核區(qū)表觀擴(kuò)散系數(shù)值增高，但左側(cè)中央后回表觀擴(kuò)散系數(shù)值顯著降低[17]。近年來，樣本量較大的幾項(xiàng)研究的結(jié)論相對(duì)一致，如Park等[18]研究發(fā)現(xiàn)，1型發(fā)作性睡病患者左側(cè)丘腦部分白質(zhì)、內(nèi)囊前肢、胼胝體、雙側(cè)前扣帶回以及額葉的FA值均顯著降低；一項(xiàng)針對(duì)H1N1疫苗接種后患者與其一級(jí)親屬及健康對(duì)照者的研究亦得到了相近的結(jié)論[19]；另一針對(duì)下丘腦分泌素神經(jīng)元相關(guān)白質(zhì)纖維束的研究顯示，1型發(fā)作性睡病患者雙側(cè)額枕下束FA值顯著降低，且與快速眼動(dòng)睡眠潛伏期呈正相關(guān)[20]；Gool等[21]研究發(fā)現(xiàn)，1型發(fā)作性睡病患者全腦FA值均降低，其中以額枕下束、雙側(cè)下丘腦、丘腦、中腦、腦橋、內(nèi)囊和胼胝體FA值降低最顯著。以上研究表明，1型發(fā)作性睡病患者存在常規(guī)磁共振成像不可見的廣泛的微白質(zhì)改變，且腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的改變程度與患者的臨床癥狀相關(guān)，是患者臨床表現(xiàn)的病理機(jī)制之一。

2 1型發(fā)作性睡病患者功能神經(jīng)影像異常

2.118F-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography，18F-FDG PET) Joo等[22]以體內(nèi)葡萄糖代謝為基礎(chǔ)、以18F-FDG(含有放射性核素的葡萄糖類似物)作為顯影劑，利用18F-FDG PET探究1型發(fā)作性睡病患者腦能量代謝改變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，1型發(fā)作性睡病患者雙側(cè)下丘腦及丘腦背內(nèi)側(cè)核、右側(cè)額上回及頂下小葉、左側(cè)緣上回的糖代謝水平均降低，提示下丘腦-丘腦-眶額神經(jīng)通路受損。Dauvilliers等[23]應(yīng)用18F-FDG PET雖未發(fā)現(xiàn)1型發(fā)作性睡病患者相應(yīng)腦區(qū)代謝水平降低，但患者猝倒發(fā)作時(shí)，雙側(cè)中央前、后回腦代謝水平均顯著增加，而下丘腦代謝水平顯著降低。Trotti等[24]研究發(fā)現(xiàn)，1型發(fā)作性睡病患者的入睡時(shí)間與顳中回糖代謝水平呈顯著負(fù)相關(guān)。以上研究表明，1型發(fā)作性睡病患者日常過度嗜睡癥狀及猝倒發(fā)作均與下丘腦及其投射纖維活動(dòng)密切相關(guān)，這也與下丘腦分泌素神經(jīng)元缺失的病理機(jī)制吻合，為下丘腦是1型發(fā)作性睡病患者異常神經(jīng)環(huán)路重要節(jié)點(diǎn)提供了證據(jù)。

2.2功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI) 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)血流動(dòng)力學(xué)研究主要通過fMRI來實(shí)現(xiàn)。血氧水平依賴信號(hào)技術(shù)是一種通過腦血液中氧濃度變化間接監(jiān)測神經(jīng)活動(dòng)的技術(shù)，神經(jīng)元活動(dòng)時(shí)，局部腦血流量和耗氧量均增加，但兩者的增加存在差異，即腦血流量的增加多于耗氧量的增加，這種差異導(dǎo)致活動(dòng)區(qū)的靜脈血氧濃度較周圍組織顯著升高，脫氧血紅蛋白水平相對(duì)降低；與神經(jīng)活動(dòng)前相比，神經(jīng)活動(dòng)后相應(yīng)區(qū)域脫氧血紅蛋白水平相對(duì)降低，導(dǎo)致血氧水平依賴信號(hào)增強(qiáng)，因此，局部區(qū)域血氧水平依賴信號(hào)增強(qiáng)一定程度上代表了神經(jīng)活動(dòng)的發(fā)生[25]。根據(jù)實(shí)驗(yàn)方法的不同，fMRI可分為任務(wù)態(tài)fMRI和靜息態(tài)fMRI兩類。

2.2.11型發(fā)作性睡病患者任務(wù)態(tài)fMRI 應(yīng)用任務(wù)態(tài)fMRI既可對(duì)感興趣腦區(qū)(如下丘腦、杏仁核)進(jìn)行針對(duì)性異常信號(hào)分析，也可研究某些腦網(wǎng)絡(luò)(如默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、視覺網(wǎng)絡(luò))的整體信號(hào)變化。Schwartz等[26]將幽默圖片展示給1型發(fā)作性睡病患者，發(fā)現(xiàn)其對(duì)幽默圖片的情緒波動(dòng)低，且fMRI顯示患者下丘腦活動(dòng)減弱、杏仁核活動(dòng)增強(qiáng)。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)1型發(fā)作性睡病患者產(chǎn)生積極情緒時(shí)，杏仁核及背側(cè)紋狀體活動(dòng)性增加，當(dāng)患者情緒消極時(shí)，杏仁核活動(dòng)降低，且杏仁核與前額葉之間的功能偶合減退[27-28]。Reiss等[29]研究表明，當(dāng)1型發(fā)作性睡病患者產(chǎn)生積極情緒時(shí)腹側(cè)紋狀體和下丘腦活動(dòng)(情緒回路)均增強(qiáng)，同時(shí)右側(cè)額下回(抑制區(qū)域)活動(dòng)也增強(qiáng)。但Juvodden等[30]的研究未發(fā)現(xiàn)1型發(fā)作性睡病患者下丘腦區(qū)域在積極情緒刺激時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)改變。van Holst等[31]通過對(duì)1型發(fā)作性睡病患者行食物誘導(dǎo)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者一般注意時(shí)，與下丘腦分泌素分泌相關(guān)的下丘腦背內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)活動(dòng)減少，而當(dāng)食物驅(qū)動(dòng)注意時(shí)，下丘腦腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)反應(yīng)增強(qiáng)。以上研究闡明了人類下丘腦分泌素系統(tǒng)在下丘腦-邊緣系統(tǒng)(參與調(diào)節(jié)情緒、獎(jiǎng)勵(lì)和睡眠過程整合)活動(dòng)方面的作用，并為下丘腦、杏仁核作為1型發(fā)作性睡病患者異常神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重要節(jié)點(diǎn)提供了重要證據(jù)。

Witt等[32]通過測量青少年1型發(fā)作性睡病患者內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的γ-氨基丁酸和谷氨酸水平評(píng)估腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)激活水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者在執(zhí)行言語工作記憶任務(wù)時(shí)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)顯著降低，其中默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的失活與谷氨酸鹽水平升高和γ-氨基丁酸水平降低相關(guān)；而健康對(duì)照者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的失活則與谷氨酸鹽水平降低和γ-氨基丁酸水平升高相關(guān)，表明發(fā)作性睡病的特征不是工作記憶的缺失，而是實(shí)際任務(wù)中維持注意力的認(rèn)知資源的不平衡。另一項(xiàng)應(yīng)用持續(xù)注意反應(yīng)任務(wù)進(jìn)行的fMRI驗(yàn)證了1型發(fā)作性睡病患者激活注意力及覺醒相關(guān)區(qū)域能力不足，在高警戒需求阻斷期間，患者的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(扣帶蓋、額頂葉)與覺醒、運(yùn)動(dòng)、視覺網(wǎng)絡(luò)區(qū)域激活均顯著低于健康對(duì)照者[33]。綜上，局部皮質(zhì)及皮質(zhì)下相關(guān)腦區(qū)體積萎縮及代謝水平降低可能是導(dǎo)致患者嗜睡、猝倒、情緒障礙的神經(jīng)解剖學(xué)機(jī)制，而默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)等腦網(wǎng)絡(luò)破壞的發(fā)現(xiàn)，為患者注意力缺乏、認(rèn)知功能降低等癥狀提供了新的病理生理學(xué)解釋。

2.2.21型發(fā)作性睡病患者靜息態(tài)fMRI 通過1型發(fā)作性睡病患者的靜息態(tài)fMRI可以研究患者基礎(chǔ)狀態(tài)的腦功能。Drissi等[34]通過同步采集青少年1型發(fā)作性睡病患者腦電圖及靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)研究患者大腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)，結(jié)果顯示，患者腦電圖微狀態(tài)A平均持續(xù)時(shí)間顯著低于健康對(duì)照者，而微狀態(tài)A與fMRI默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的前、后兩部分均相關(guān)，表明1型發(fā)作性睡病患者存在對(duì)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的破壞。應(yīng)用同步采集1型發(fā)作性睡病患者腦電圖及靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)的方法，Zhu等[35]亦發(fā)現(xiàn)，1型發(fā)作性睡病患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)間節(jié)點(diǎn)連接減少，導(dǎo)致睡眠狀態(tài)下全腦功能網(wǎng)絡(luò)的整體效率低于正常對(duì)照者，且其降低程度與發(fā)病時(shí)間成正比，同時(shí)，睡眠狀態(tài)下的信息處理能力降低延伸至清醒狀態(tài)，導(dǎo)致患者產(chǎn)生認(rèn)知障礙。還有研究者對(duì)1型發(fā)作性睡病患者大腦靜息態(tài)fMRI進(jìn)行了系列研究：在靜息狀態(tài)下大腦自發(fā)活動(dòng)強(qiáng)度方面，患者雙側(cè)內(nèi)側(cè)額上回、頂下小葉和邊緣上回的部分低頻振幅值均低于正常對(duì)照者，而雙側(cè)感覺運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和顳中回的部分低頻振幅值均較高，因此，部分低頻振幅值可作為區(qū)分成人與兒童發(fā)作性睡病患者和健康對(duì)照者的影像學(xué)標(biāo)志物[36]；在靜息態(tài)fMRI中腦功能連接和拓?fù)涮匦苑矫妫c健康對(duì)照者相比，患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的功能連接顯著減少，且大腦邊緣系統(tǒng)與默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)之間的功能連通性降低，而視覺網(wǎng)絡(luò)及執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的雙側(cè)額葉的功能連接增加，且組間的腦節(jié)點(diǎn)拓?fù)涮卣鞲淖冎饕性陬~下皮質(zhì)、基底神經(jīng)節(jié)、前扣帶回、感覺皮質(zhì)、輔助運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和視覺皮質(zhì)，這些大腦連通性和區(qū)域拓?fù)涮匦缘母淖兛赡芘c患者的嗜睡、抑郁情緒及沖動(dòng)行為等臨床表現(xiàn)有關(guān)[37]。左側(cè)額葉皮質(zhì)和左側(cè)尾狀核之間的功能連接改變可作為描述發(fā)作性睡病嚴(yán)重程度的參數(shù)之一，而左殼核和左后扣帶回的節(jié)點(diǎn)拓?fù)鋵傩宰兓?、左輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)和右枕區(qū)之間的功能連接變化以及左前扣帶回和雙側(cè)中央后回的功能連接變化，也可作為評(píng)價(jià)發(fā)作性睡病嚴(yán)重程度的具體指標(biāo)[38]。以上基于靜息態(tài)fMRI對(duì)患者局部腦活動(dòng)、功能連接及腦網(wǎng)絡(luò)多維度的研究，為診斷發(fā)作性睡病提供了新的影像學(xué)標(biāo)志物，具有重要的潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。

3 小 結(jié)

神經(jīng)影像學(xué)研究對(duì)1型發(fā)作性睡病患者神經(jīng)解剖學(xué)與病理生理機(jī)制、疾病診斷以及腦損害的評(píng)估均具有重要價(jià)值，亦可對(duì)未來的治療靶點(diǎn)起到一定的提示作用。但由于目前研究的樣本量較小、研究對(duì)象臨床特征不同、數(shù)據(jù)處理分析存在差異等，研究結(jié)果并不一致，甚至相互矛盾。神經(jīng)影像技術(shù)在1型發(fā)作性睡病患者診斷及預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值目前尚不明確，未來仍需應(yīng)用神經(jīng)影像學(xué)對(duì)1型發(fā)作性睡病患者的病理生理機(jī)制、情緒加工過程以及認(rèn)知功能進(jìn)行深入研究，以輔助臨床診斷及判斷預(yù)后。