• 
    

    
    

      99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

      巨噬細胞極化在動脈粥樣硬化進程中的研究進展

      2021-12-01 01:50:56王銘孫瑞紅
      實用老年醫(yī)學 2021年9期
      關鍵詞:單核細胞表型極化

      王銘 孫瑞紅

      動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是一種慢性炎癥性血管疾病,是缺血性心腦血管疾病的主要病理學基礎。AS斑塊形成主要是由巨噬細胞的遷移、活化、浸潤和增殖引發(fā)的炎癥反應來介導的。此外,巨噬細胞分泌大量的蛋白酶和組織因子,以促進炎癥反應、脂質沉積和斑塊破裂。因此,巨噬細胞被視為用于控制AS的新的突破點。巨噬細胞具有異質性,其表型和功能受周圍微環(huán)境的調節(jié),并且在體內外多種情況下表現(xiàn)出一系列的炎癥特征和功能特性。M1(炎性)/M2(抗炎)巨噬細胞平衡極化決定著炎癥或損傷中器官的命運。當感染或炎癥嚴重到影響器官時,巨噬細胞首先表現(xiàn)出M1表型,以釋放針對其損傷刺激的TNF-α、IL-1β、IL-12和IL-23。但是,如果M1表型繼續(xù)發(fā)展,則可能導致組織損傷;此時M2巨噬細胞會分泌大量的IL-10和轉化生長因子-β(TGF-β)以抑制炎癥,幫助組織修復、重塑,血管生成并保持體內穩(wěn)態(tài)。本綜述討論了有關M1及M2巨噬細胞極化在AS進程中作用的最新研究,以期為AS的治療提供新的思路。

      1 巨噬細胞極化

      M1巨噬細胞通常由輔助型T細胞(Th1)細胞因子(如IFN-γ和TNF-α)或細菌脂多糖(LPS)來識別誘導,在產生M1巨噬細胞的同時還會分泌較高水平的促炎細胞因子TNF-α、IL-1β、IL-12、IL-23和環(huán)氧合酶-2(COX-2),以及低水平的IL-10[1]。在功能上,M1巨噬細胞通過激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶系統(tǒng)來產生活性氧(ROS),從而參與感染過程中病原體的清除。因此,M1巨噬細胞具有強大的抗微生物和抗腫瘤活性,能介導ROS引起的組織損傷,破壞組織再生和傷口愈合。

      M2巨噬細胞由IL-4、IL-13等細胞因子誘導,通過IL-4受體α(IL-4Rα)激活信號傳導及轉錄激活蛋白(STAT)6進行極化。此外,IL-10也可以通過IL-10受體(IL-10R)激活STAT3來控制M2巨噬細胞極化;IL-33既可以誘導M2巨噬細胞極化,也可以通過增強IL-13誘導M2巨噬細胞表型極化[2]。M2巨噬細胞在功能上具有強大的吞噬能力,可以清除碎片和凋亡細胞,促進組織修復和傷口愈合,并具有促血管生成和促纖維化的特性[3]。因此一般而言,M2巨噬細胞參與輔助型T細胞(Th2)應答和寄生蟲清除,減輕炎癥反應,協(xié)調促進組織重塑、血管生成、免疫調節(jié)以及腫瘤的形成和發(fā)展。

      2 AS

      AS斑塊由脂質、壞死核、鈣化區(qū)域、炎性改變的平滑肌細胞、內皮細胞、免疫細胞和泡沫細胞組成。AS斑塊是巨噬細胞群的主要前體,在他們到達動脈壁之前,這些單核細胞就已經受到全身環(huán)境中的各種病理刺激。來自AS病人和AS小鼠模型的單核細胞研究結果表明,這種暴露可以調節(jié)細胞的代謝和功能,因此,巨噬細胞在斑塊微環(huán)境中分化之前,就已將單核細胞引向炎性表型。

      有研究表明,巨噬細胞在心血管疾病中可發(fā)生功能和表型的變化。在AS病人中,典型M1巨噬細胞類似于中間單核細胞,這種變化的特征是病人體內M1巨噬細胞相關趨化因子水平升高,表明在AS中有一個更適合M1巨噬細胞的環(huán)境,并且AS的風險增加可能導致M1巨噬細胞的增加。M1/M2比值與IL-1β釋放之間的相關性說明表型標記物的功能發(fā)生改變[4],更多的M1巨噬細胞將產生更多的炎性細胞因子。

      巨噬細胞凋亡是AS斑塊形成各個階段的重要特征。在AS早期階段,巨噬細胞凋亡通過減少位于病變內的細胞數(shù)量而具有積極作用,可減少病變面積。在AS進展中,細胞凋亡及其有害作用通過內膜吞噬細胞(主要是通過M2巨噬細胞)得以解決[5]。此外,當斑塊變得更加復雜并且發(fā)生繼發(fā)性壞死時,在AS中可見到巨噬細胞凋亡(通常約占細胞的2%~4%)增加。并且M1和M2巨噬細胞的炎癥表型不是恒定的,這可能反映了單核細胞衍生細胞響應微環(huán)境變化的可塑性[6]。

      3 M1巨噬細胞極化與AS的進展

      M1巨噬細胞分泌多種細胞因子和趨化因子,如IL-1、TNF-α和單核細胞趨化蛋白1(MCP-1),用于進一步激活巨噬細胞以及AS中的其他細胞類型如內皮細胞和平滑肌細胞,并對細胞脂質代謝也有影響。在一項針對小鼠巨噬細胞的研究中,當巨噬細胞被極化為M1狀態(tài)時,ATP結合盒轉運體A1的表達下調并降低了膽固醇的流出。如果機體內發(fā)生這種情況,將形成一個惡性循環(huán),即膽固醇積聚促進巨噬細胞活化和M1極化,繼而進一步誘發(fā)膽固醇積聚。此外,M1巨噬細胞還分泌幾種基質金屬蛋白酶(MMPs),如MMP2和MMP9,他們可以降解AS斑塊中的細胞外基質,導致AS斑塊的不穩(wěn)定和破裂[7]。

      隨M1/M2表面標記物改變的是AS病人循環(huán)中M1相關趨化因子水平的升高。Caidahl等[8]觀察到AS病人及心絞痛病人血清中的CCL19水平升高,且與M2相比,M1表達上調130倍。巨噬細胞中極化的M1單核細胞,可能是導致CCL19水平升高的因素之一。

      4 M2巨噬細胞極化與AS的消退

      M2巨噬細胞在AS消退中的機制是一個尚未被完全研究的領域。由于M2巨噬細胞的特性包括組織重塑和炎癥消退,因此研究者們試圖將AS斑塊的變化歸因于M2巨噬細胞。Cardilo-Reis等[9]給予LDL受體基因敲除小鼠IL-13,結果發(fā)現(xiàn)小鼠體內原有AS斑塊中的膠原蛋白含量增加,血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)依賴性單核細胞的浸潤減少,從而導致斑塊中巨噬細胞的含量降低,并且這一過程是由M2巨噬細胞激活誘導的。Parathas等[10]研究發(fā)現(xiàn),糖尿病小鼠通過減少體內CD68+細胞向M2巨噬細胞狀態(tài)極化來阻礙AS斑塊的消退。這些小鼠AS消退模型的共同點是巨噬細胞數(shù)量減少,并且隨著M2巨噬細胞的增加,其表型特征發(fā)生了一些變化,這表明在AS消退過程中存在巨噬細胞的遷移和M2巨噬細胞的組織重塑。

      M2巨噬細胞在斑塊消退中促進炎癥消退可能是其分泌IL-10的結果。斑塊重塑可以代表M2巨噬細胞的其他2個特征,即增加膠原蛋白的分泌[11]和增強巨噬細胞清除凋亡細胞的能力[12]。在AS進展過程中,膽固醇以膽固醇脂滴的形式儲存在斑塊巨噬細胞中的能力減弱,游離膽固醇積聚,導致內質網應激和細胞凋亡[13]。如果瀕死細胞的胞吞作用遠不及他們形成的速度,那么未清除的細胞碎片將積聚并成為壞死的核心。實際上,在小鼠和人類的AS斑塊中,隨著斑塊的進展,其巨噬細胞的胞吞活性降低[14]。因此,在M2巨噬細胞中增強胞吞作用將有望清除凋亡細胞,從而停止甚至逆轉壞死核心的擴展。

      M2巨噬細胞表型分為M2a、M2b、M2c和M2d 4個亞群。M2a巨噬細胞被稱為“傷口愈合巨噬細胞”,其表達高水平的甘露糖受體(CD206)并分泌促纖維化因子有助于組織修復,如纖連蛋白、胰島素樣生長因子(IGF)和TGF-β[15]。分泌高水平的IL-10和血管內皮生長因子(VEGF),以及低水平的腫瘤壞死因子和IL-12的M2d巨噬細胞也被認為在組織修復中具有潛在作用。與M2巨噬細胞的其他表型不同,M2d巨噬細胞不表達CD206。根據(jù)組織修復潛力和抗炎產物的表達,M2a和M2d在AS消退過程中可能至關重要。M2b和M2c具有調節(jié)功能,被稱為“調節(jié)性巨噬細胞”[16],其表達高水平的IL-10和Mer受體酪氨酸激酶(MerTK),并為他們提供高細胞吞噬能力,這在抗AS形成中起重要作用。

      5 結論與展望

      有研究表明,NF-κBp50[17]、MAPK信號[18]及PI3K/Akt途徑[17]可能是M2巨噬細胞極化的關鍵調節(jié)劑。這些研究說明各種各樣的刺激可以誘導M2巨噬細胞活化,并且多種因素協(xié)調復雜的網絡以驅動巨噬細胞M2極化。然而目前仍不清楚M2巨噬細胞的公認特征分子以及M2在AS病理生理過程中的作用。因此,在未來的研究中,研究巨噬細胞不同亞型的區(qū)別特征將非常重要,這將有助于我們發(fā)現(xiàn)和比較不同巨噬細胞的能力,并擴大我們對巨噬細胞特別是M2巨噬細胞在多種生理和病理過程中獨特貢獻的理解。另一個需要明確的問題涉及M2極化和去極化的精確機制,以便我們可以選擇一些小分子來誘導或抑制M2巨噬細胞極化,以進一步治療由M2巨噬細胞引起的某些疾病。

      總之,極化不是固定的,因為巨噬細胞具有足夠的可塑性,可以整合多種信號,例如來自微生物、受損和死亡細胞以及正常組織微環(huán)境的信號。相關證據(jù)表明,巨噬細胞分化、極化、再極化和局部環(huán)境中激活的變化可在多種自身免疫和炎性疾病的發(fā)病中起決定性作用[9]。了解影響AS斑塊中巨噬細胞的變化,將有可能促進更多的相關研究,以減輕心腦血管疾病高發(fā)病率和死亡率造成的負擔。

      猜你喜歡
      單核細胞表型極化
      認知能力、技術進步與就業(yè)極化
      建蘭、寒蘭花表型分析
      雙頻帶隔板極化器
      電子測試(2017年15期)2017-12-18 07:18:51
      GABABR2基因遺傳變異與肥胖及代謝相關表型的關系
      基于PWM控制的新型極化電源設計與實現(xiàn)
      電源技術(2015年1期)2015-08-22 11:16:18
      慢性乙型肝炎患者HBV基因表型與血清學測定的臨床意義
      72例老年急性白血病免疫表型分析
      單核細胞18F-FDG標記與蛛網膜下腔示蹤研究
      極化InSAR原理與應用
      類風濕性關節(jié)炎患者外周血單核細胞TLR2的表達及意義
      随州市| 石渠县| 应用必备| 焉耆| 偃师市| 大余县| 鄱阳县| 乃东县| 延津县| 封丘县| 偏关县| 靖宇县| 兴隆县| 南岸区| 旅游| 蓬安县| 临清市| 钟山县| 马尔康县| 松原市| 南川市| 抚宁县| 吉水县| 海安县| 镶黄旗| 手游| 曲靖市| 密云县| 武穴市| 贺州市| 柳江县| 日照市| 寻乌县| 牙克石市| 乐东| 六枝特区| 榆中县| 崇阳县| 韶关市| 亳州市| 白沙|