李 娜,池明翰,李祥偉

艾滋病(AIDS)又稱獲得性免疫缺陷綜合征,是由人類免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的特征性免疫功能缺陷病,是一種傳染性強(qiáng),蔓延速度快,死亡率高的傳染性疾病[1]。HIV是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒,將人體免疫系統(tǒng)中重要的CD4+T細(xì)胞作為主要的攻擊目標(biāo)[2],導(dǎo)致免疫細(xì)胞功能受損,產(chǎn)生嚴(yán)重的免疫抑制作用[3]。牙周病的發(fā)生機(jī)制是機(jī)體對越過牙齦屏障的細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)[4],主要致病菌為牙齦卟啉單胞菌、伴放線聚集桿菌、福賽坦氏菌以及具核梭桿菌等[5]。宿主細(xì)胞通過細(xì)胞膜上的Toll樣受體(TLR)發(fā)現(xiàn)細(xì)菌素并分泌炎性介質(zhì),招募中性粒細(xì)胞,通過牙齦上皮細(xì)胞分泌細(xì)胞因子,進(jìn)一步活化中性粒細(xì)胞,引發(fā)宿主的免疫反應(yīng),導(dǎo)致牙周支持組織的炎癥反應(yīng)、牙周袋的形成、牙周附著喪失以及牙槽骨吸收[6]。牙周炎是導(dǎo)致牙齒脫落的主要原因[7]，而感染HIV的患者由于宿主免疫反應(yīng)能力降低,使得HIV陽性的牙周病患者牙周支持組織破壞更為嚴(yán)重[8]，影響患者的生活質(zhì)量。越來越多的研究結(jié)果證實(shí)了艾滋病與牙周病之間存在著相互影響,但其二者相互作用的確切機(jī)制尚未完全清楚,不斷探索二者相互作用的機(jī)制對于艾滋病和牙周病的治療都具有重要價(jià)值。

1 HIV相關(guān)性牙周病變的臨床表現(xiàn)

HIV相關(guān)性牙周病變主要包括牙齦線形紅斑、壞死性潰瘍性牙齦炎和壞死性潰瘍性牙周炎[9]。1988年,Winkler等曾將HIV相關(guān)牙齦病損定義為軟組織的損傷,表現(xiàn)為游離齦和附著齦上出現(xiàn)帶狀或點(diǎn)狀的紅色斑塊。1993年,這種疾病被命名為牙齦線形紅斑(LGE),1994年,美國牙周病學(xué)會(huì)將LGE歸類為真菌源性牙齦病,念珠菌為主要致病菌,表現(xiàn)為牙齦緣呈明顯的或紅色線狀充血帶[10]。壞死性潰瘍性牙齦炎(NUG)表現(xiàn)為宿主反應(yīng)能力減弱,牙齦的充血腫脹,個(gè)別牙間乳頭頂端發(fā)生壞死性潰瘍,被覆灰白色壞死物質(zhì),齦乳頭和邊緣齦壞死,齦邊緣呈蟲蝕狀[11]。不同于傳統(tǒng)的牙齦炎癥,HIV相關(guān)牙齦炎由于宿主免疫系統(tǒng)受損,導(dǎo)致牙齦炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度并不僅僅取決于菌斑微生物的多少[12]。牙齦組織炎癥若未得到有效治療時(shí),可以迅速轉(zhuǎn)變?yōu)閴乃佬詽冃匝乐苎?NUP)[13],初期表現(xiàn)為牙齦輪廓的改變,多數(shù)患者口腔出現(xiàn)異味。NUP與NUG的主要區(qū)別是是否存在牙周附著的喪失和牙槽骨的吸收。隨著病變從牙齦炎向牙周炎不斷發(fā)展,患者會(huì)出現(xiàn)劇烈疼痛,疼痛程度與口腔軟組織和牙槽骨的破壞程度呈正相關(guān)[14]。

2 牙周組織條件對艾滋病進(jìn)展的影響

2.1 血液內(nèi)CD4T細(xì)胞水平

2017年,Louren?o等[15]通過對25例未感染HIV的個(gè)體和48例感染HIV的個(gè)體進(jìn)行口腔內(nèi)念珠菌的攜帶率以及血液樣本中CD4T細(xì)胞數(shù)量的檢測分析，結(jié)果顯示感染HIV而未患牙周病的患者血液中CD4T細(xì)胞計(jì)數(shù)為514±312,而感染HIV同時(shí)伴有牙周病的患者CD4T細(xì)胞計(jì)數(shù)為387±276,說明感染HIV的牙周病患者體內(nèi)CD4T細(xì)胞減少。又通過對比HIV型牙周炎患者和未感染HIV的牙周炎患者口腔內(nèi)致病菌的檢測結(jié)果，發(fā)現(xiàn)未感染HIV的牙周病患者,口腔念珠菌檢出率為77%,念珠菌的定植率與牙周炎的嚴(yán)重程度無關(guān),而感染HIV的牙周炎患者的念珠菌檢出率為83%,念珠菌的定植率對HIV型牙周炎的嚴(yán)重程度具有協(xié)同作用。其機(jī)制為念珠菌存在于齦溝以及口腔黏膜上皮下,可引發(fā)宿主的局部免疫反應(yīng),當(dāng)念珠菌侵入牙周組織時(shí),鄰近的中性粒細(xì)胞釋放抑制酶,抵抗念珠菌入侵的同時(shí)對牙周組織結(jié)構(gòu)產(chǎn)生破壞[16]。

2.2 唾液內(nèi)蛋白和細(xì)菌

唾液是人體的重要液體成分之一,與人類的健康和疾病密切相關(guān),具有重要的潛在研究價(jià)值[17]。乳鐵蛋白(Lf)在牙周病患者唾液中濃度較高,通過影響樹突狀細(xì)胞識別抗原的能力而對HIV起到一定的保護(hù)效應(yīng),阻礙炎癥部位鐵離子的吸收,從而阻礙微生物的生長,影響細(xì)胞膜的通透性[16, 18]。2012年,Imai等[19]發(fā)現(xiàn)牙齦卟啉單胞菌溝通過染色質(zhì)修飾激活潛伏在宿主細(xì)胞內(nèi)的HIV,而這一途徑最關(guān)鍵的誘導(dǎo)物質(zhì)是牙齦卟啉單胞菌的代謝產(chǎn)物——丁酸。處于潛伏期的HIV感染者的單核細(xì)胞中，丁酸可以顯著增強(qiáng)HIV的復(fù)制，使牙周疾病與艾滋病協(xié)同進(jìn)展[20]。2019年,Beutler等[21]通過對50例慢性牙周炎患者進(jìn)行治療,發(fā)現(xiàn)當(dāng)牙齦上皮屏障受損或者牙周組織出現(xiàn)炎癥時(shí),細(xì)菌可以通過局部病灶進(jìn)入血液,引發(fā)菌血癥?；诳谇恢虏【倪@一特性,推測口腔致病菌或HIV病毒等可在遠(yuǎn)離口腔的其他部位引發(fā)HIV啟動(dòng)子的重新活化而影響HIV感染的進(jìn)展。

2.3 口腔軟組織可作為HIV的滯留場所

不同的組織都可以作為HIV病毒的貯存場所,其中以腸道為最。腸道黏膜的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK)以及樹突狀細(xì)胞表面表達(dá)整合蛋白α4β7,Gp120蛋白主動(dòng)結(jié)合整合蛋白α4β7,進(jìn)而促進(jìn)淋巴細(xì)胞的感染和病毒突觸的形成[22]。在體內(nèi)和體外多項(xiàng)研究表明,口腔上皮細(xì)胞也具有HIV易感性[20]。在慢性牙周炎的發(fā)展過程中,中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞移向齦溝和結(jié)合上皮區(qū)域,隨著炎癥的進(jìn)一步發(fā)展,產(chǎn)生牙周附著水平的喪失和牙槽骨的吸收。由于T淋巴細(xì)胞作為HIV病毒的重要靶細(xì)胞,對HIV病毒基因復(fù)制也具有重要作用。另外，牙周組織中的單核細(xì)胞也可以成為HIV病毒的貯存場所[23]?？谇簧掀ぜ?xì)胞表面存在半乳糖?；拾贝糋alCer受體,可以特異性激活NKT細(xì)胞。口腔內(nèi)不同的刺激因素,尤其是細(xì)菌感染,通過TLRs信號通路在HIV 病毒活化中發(fā)揮重要的作用[6]。CXCR4、CCR5作為趨化因子輔助受體可以激活淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞,對淋巴細(xì)胞具有強(qiáng)烈的趨化作用,介導(dǎo)HIV病毒的入侵,進(jìn)入口腔系統(tǒng)的HIV病毒又可以轉(zhuǎn)移到全身的淋巴循環(huán)[24]。

3 艾滋病對牙周病變進(jìn)展的影響

3.1 HIV感染與牙周組織細(xì)胞因子水平的變化

感染HIV患者由于宿主免疫功能低下,由病毒、細(xì)菌、真菌等病原微生物引發(fā)的各種感染性疾病概率升高[25]。2017年,Nobre等[7]通過對比22例HIV型牙周炎患者和20例未感染HIV的牙周炎患者唾液中細(xì)胞因子水平,發(fā)現(xiàn)HIV陽性牙周炎患者口腔內(nèi)白細(xì)胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和核因子NF-κB水平高于未感染HIV的牙周炎患者。當(dāng)口腔內(nèi)的病原體觸發(fā)宿主免疫反應(yīng)時(shí),口腔上皮細(xì)胞隨即釋放細(xì)胞因子,如IL-1、TNF-α和NF-κB等[6]。巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞受到抗原刺激后分泌的IL-1可以活化中性粒細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞,中性粒細(xì)胞通過生成CC類趨化因子配體CCL2,后者介導(dǎo)招募Th17細(xì)胞,募集破骨前體細(xì)胞并使之分化為破骨細(xì)胞,最終導(dǎo)致牙槽骨的吸收,同時(shí)激發(fā)全身免疫反應(yīng)[26]。

3.2 HIV感染與牙周病變進(jìn)展的關(guān)系

感染HIV病毒會(huì)加重牙周炎癥狀和促進(jìn)病程發(fā)展。2018年,Groenewegen等[27]通過Dutch牙周篩查指數(shù)(DPSI)評估258例感染HIV病毒的牙周病患者和539例未感染HIV病毒的牙周病患者的牙周病變嚴(yán)重程度,結(jié)果表明感染HIV病毒的牙周病患者中，64.7%為重度牙周炎(牙周袋深度≥6 mm,DPSI 4),未感染HIV病毒的牙周炎患者中重度牙周炎占35.8%。同時(shí)隨著HIV的增殖,血清內(nèi)sCD14的濃度逐漸升高[28],sCD14可以特異性識別LPS/LBP(脂多糖/脂多糖結(jié)合蛋白)復(fù)合物并與其結(jié)合,激活口腔內(nèi)皮細(xì)胞,誘導(dǎo)IL-1和IL-6等細(xì)胞因子的產(chǎn)生,其中,IL-6通過促進(jìn)骨吸收在牙周組織的免疫應(yīng)答中起到關(guān)鍵作用,IL-6還可以激活破骨細(xì)胞活性,促進(jìn)局部骨吸收,實(shí)現(xiàn)炎癥從慢性向急性轉(zhuǎn)化,同時(shí)改變白細(xì)胞的浸潤性以及對淋巴細(xì)胞產(chǎn)生刺激作用[29],加快牙周病的發(fā)展進(jìn)程[30]。

艾滋病患者口腔內(nèi)念珠菌數(shù)量高于正?；颊?，念珠菌存在于齦溝以及口腔黏膜上皮下。當(dāng)念珠菌侵入牙周組織時(shí),可以引發(fā)宿主的局部免疫反應(yīng),鄰近的中性粒細(xì)胞釋放抑制酶,在抵抗念珠菌入侵時(shí)對牙周組織結(jié)構(gòu)產(chǎn)生破壞，促進(jìn)牙周病發(fā)展[19]。

HIV型牙周炎患者唾液以及深牙周袋內(nèi)的IL-8水平明顯高于非HIV型牙周炎患者,IL-8又稱趨化因子CXCL8,對中性粒細(xì)胞有趨化作用,可以引發(fā)牙周組織的慢型炎癥反應(yīng)[31]。HIV患者齦溝內(nèi)TNF-α水平也高于未感染HIV病毒的牙周病患者。此外,也有學(xué)者認(rèn)為存在于唾液和齦溝液中的TNF-α可以直接參與局部牙周組織破壞[32],但這一機(jī)制尚未得到確切證實(shí)。

此外，HIV患者牙齦卟啉單胞菌、伴放線聚集桿菌、福賽坦氏菌等牙周致病菌數(shù)量高于正?；颊?。牙齦卟啉單胞菌可以通過NF-κB途徑刺激IL-1β、IL-6、IL-23生成，誘導(dǎo)Th細(xì)胞分化，引發(fā)炎癥反應(yīng)，同時(shí)活化的Th17細(xì)胞表面表達(dá)RANKL，RANKL作為刺激破骨細(xì)胞活化的主要因子，可以造成牙槽骨的吸收，加速牙周病發(fā)展進(jìn)程。同時(shí)，存在于HIV患者齦下的HIV病毒，人類皰疹病毒以及巨細(xì)胞病毒可以通過抑制宿主的免疫機(jī)制以及增加促炎細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1的分泌，從而促進(jìn)牙槽骨的吸收，加快牙周病的發(fā)展進(jìn)程[33]。

目前，高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)是艾滋病最有效的治療方法，HAART藥物通過作用于HIV復(fù)制周期的各個(gè)靶點(diǎn)有效抑制病毒復(fù)制，重建患者免疫功能，有效地延長患者生命以及提高患者的生活質(zhì)量[32]。HAART可以通過增強(qiáng)宿主自身免疫反應(yīng)能力降低牙周病發(fā)病率及嚴(yán)重程度，經(jīng)過HAART治療的HIV患者，牙周病的患病率降低50%[9]。

5 結(jié) 語

艾滋病作為一種免疫系統(tǒng)疾病,在全球范圍內(nèi)引發(fā)廣泛的關(guān)注,目前并未找到一種有效的治愈方法。艾滋病患者口腔內(nèi)微生物的多樣性和復(fù)雜性,使得其與非HIV感染者相比較,患牙周炎的風(fēng)險(xiǎn)更高,程度也更嚴(yán)重。良好的牙周保護(hù)意識對于艾滋病患者來說是必不可少的。牙周病與艾滋病的相互影響的確切機(jī)制尚不完全清楚,就目前艾滋病和HIV相關(guān)性牙周疾病的發(fā)展現(xiàn)狀,急需解決的問題是尋找一種廉價(jià)且易于操作的辦法,用于準(zhǔn)確篩查和診斷HIV型牙周病。同時(shí)需要口腔醫(yī)務(wù)人員在臨床工作中也應(yīng)注意對可疑HIV感染者做出鑒別診斷,對HIV感染者做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療。