黃連溫膽湯治療室性期前收縮有效性和安全性的系統(tǒng)評價

鄧艷萍，史勝楠，吳小平，王培利

室性期前收縮(premature ventricular contraction，PVC)指正常心臟起搏前異常電活動導致心室肌除極，是最常見的一種室性心律失常，室性心律失常導致心源性猝死的風險逐年上升[1]。室性期前收縮的發(fā)病群體也較為廣泛，健康人群或心臟病病人均有發(fā)病，普通人群的發(fā)病率為1%～4%，發(fā)病率隨年齡的增長而升高，在超過75歲的人群中，其發(fā)病率高達69%[2]。研究發(fā)現(xiàn)，室性期前收縮會引起血流動力學改變，甚至會影響心臟的正常結構及功能，嚴重者會出現(xiàn)心功能不全和心室顫動、心臟性猝死等惡性事件[2-4]。研究顯示，室性期前收縮或室性心動過速在心力衰竭病人中廣泛出現(xiàn)，且其發(fā)作次數(shù)增加會加速心力衰竭的進展，不僅如此，室性期前收縮還會影響心力衰竭病人的預后[5-7]。目前臨床對室性期前收縮的治療多采用心率控制、藥物節(jié)律控制、導管射頻消融等手段，但長期藥物維持治療可能存在毒副反應、手術治療風險較高、應用范圍受限等弊端[8-9]，抗心律失常藥物的療效因副作用而受限，短期療效也受到現(xiàn)代循證醫(yī)學的質疑[10]。室性期前收縮屬中醫(yī)學“心悸”范疇。對于心悸的認識，古代醫(yī)家各抒己見，在治療方面也積累了豐富的臨床經驗。黃連溫膽湯為治療心悸痰火擾心型的首選方，本研究全面檢索了黃連溫膽湯相關研究并對其進行系統(tǒng)評價，旨在為臨床治療室性期前收縮提供循證醫(yī)學證據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 文獻類型 黃連溫膽湯聯(lián)合西藥常規(guī)治療室性期前收縮的文獻。

1.1.2 研究設計 隨機對照試驗(RCT)。

1.1.3 研究對象 西醫(yī)室性期前收縮的診斷符合《室性心律失常中國專家共識》[2]；中醫(yī)心悸的診斷符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]。

1.1.4 干預措施 對照組給予西藥常規(guī)治療，包括美托洛爾、普羅帕酮、胺碘酮等；試驗組在常規(guī)治療的基礎上聯(lián)合黃連溫膽湯。

1.1.5 結局指標 主要結局指標：室性期前收縮療效。療效判定標準[7]：動態(tài)心電圖檢查結果恢復正?；蚴倚云谇笆湛s次數(shù)減少90%以上，胸悶、心悸臨床癥狀消失或明顯改善為顯效；室性期前收縮次數(shù)減少50%～90%，胸悶、心悸等臨床癥狀有所好轉為有效；室性期前收縮次數(shù)減少<50%或無明顯變化，胸悶、心悸等臨床癥狀無變化為無效。次要結局指標：①臨床癥狀療效。治愈為心悸、胸悶、心煩、失眠等癥狀在治療后消失或基本消失，治療后癥候積分減少率≥90%；顯效為心悸、胸悶、心煩、失眠等癥狀較治療前明顯改善，治療后癥候積分減少率70%～<90%；有效為心悸、胸悶、心煩、失眠等癥狀經治療后有所好轉，治療后癥候積分減少率30%～<70%；無效為心悸、胸悶、心煩、失眠等癥狀經治療后未見明顯的變化，甚至加重，治療后癥候積分減少率<30%。②24 h室性期前收縮次數(shù)。③中醫(yī)證候積分。④不良反應。納入研究至少應包括以上5項結局指標中的1項。

1.2 排除標準 ①重復發(fā)表、內容重復的文獻；②統(tǒng)計方法表述不恰當，無法獲取全文的文獻；③樣本量≤10例；④試驗中服用其他中藥或使用其他中醫(yī)操作輔助治療；⑤無法提取關鍵數(shù)據的文獻；⑥個案經驗報道、動物實驗等非臨床研究文獻和非RCT。

1.3 文獻檢索策略及篩選 全面檢索中國知網、維普、萬方、PubMed、the Cochrane Library、EMbase等數(shù)據庫，搜集1990年1月—2021年1月發(fā)表的黃連溫膽湯治療室性期前收縮的RCT，中文檢索詞為“黃連溫膽湯”“室性早搏”“室性期前收縮”“隨機對照”等，英文檢索詞為“premature ventricular contraction”“Huanglian Wendan Tang”“Huanglian Wendan Decoction ”等。

1.4 文獻質量評價 根據Cochrane系統(tǒng)評價手冊推薦的RCT風險偏倚評估工具對納入的文獻進行質量評估，偏倚風險評估主要包括：①隨機序列的產生/隨機方法；②隨機化隱藏；③盲法；④結果數(shù)據的完整性；⑤選擇性報告；⑥其他偏倚。

1.5 文獻篩選及資料提取 由2名研究者進行文獻的篩查工作，初篩將重復文獻剔除，復篩根據納入標準排除不符合要求的文獻，最終納入后進行核對及數(shù)據提取，如有異議交由第3方仲裁。提取的數(shù)據包括作者、發(fā)表時間、樣本量、年齡、干預措施、療程及結局指標等。

1.6 統(tǒng)計學處理 采用 RevMan 5.3軟件對納入文獻的結局指標進行Meta分析。二分類變量的數(shù)據采用比值比(OR)作為效應量，連續(xù)性變量的數(shù)據采用均方差(MD)作為效應量，二者均以效應值及其95%置信區(qū)間(CI)表示。當I2<50%，P>0.1時，表明異質性較小，采用固定效應模型進行Meta分析；當I2≥50%，P≤0.1時，表明異質性較大，采用隨機效應模型進行Meta分析，并進行亞組分析或敏感性分析找出異質性來源。納入研究大于10篇時繪制漏斗圖以檢驗其發(fā)表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 根據預先設定的檢索詞在相應的數(shù)據庫中進行檢索，共獲得中文文獻55篇，英文文獻0篇，剔除重復文獻后獲得32篇文獻，閱讀題目、摘要后排除經驗報道等文獻，閱讀全文復篩最終獲得13篇文獻[12-24]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究基本特征 共納入13項RCT，涉及946例病人，最大樣本量196例，最小樣本量42例；其中，試驗組475例，對照組471例。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 文獻質量評價 本研究共納入13項RCT，其中3篇[14，16，20]文獻采用隨機數(shù)字表法，10篇文獻只提及隨機分組，未說明隨機方法。13篇文獻均未提及隨機分配方案隱藏和盲法，王冕等[15]研究中試驗組2例脫落，其余研究結果數(shù)據均完整；其他偏倚來源均不清楚。納入研究的偏倚風險評估見圖2。

圖2 偏倚風險評估

2.4 Meta分析結果

2.4.1 室性期前收縮療效 共12篇文獻[13-24]報道了室性期前收縮療效，涉及858例病人，各研究間異質性較小(P=0.61，I2=0%)，故選用固定效應模型進行Meta分析。Meta分析結果顯示：與對照組相比，試驗組總有效率較高[OR=3.63，95%CI(2.52，5.23)，P<0.000 01]。詳見圖3。

圖3 兩組室性期前收縮總有效率比較的Meta分析森林圖

2.4.2 臨床癥狀療效 共8篇文獻[13-14，18-19，21-24]報道了臨床癥狀療效，涉及472例病人，各研究間異質性較小(P=0.45，I2=0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。Meta分析結果顯示：與對照組相比，試驗組臨床癥狀總有效率較高[OR=7.30，95%CI(4.41，12.09)，P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組臨床癥狀療效比較的Meta分析森林圖

2.4.3 24 h室性期前收縮次數(shù) 共10篇文獻[12-17，19，22-24]報道了24 h室性期前收縮次數(shù)，涉及644例病人，各研究間異質性較大(P<0.000 01，I2=99%)，故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：與對照組相比，試驗組24 h室性期前收縮次數(shù)減少[MD=-408.55，95%CI(-733.21，-83.89)，P=0.01]。詳見圖5。通過對24 h室性期前收縮次數(shù)這一結局指標采用逐一剔除的方法進行敏感性分析，結果均未發(fā)生明顯改變，提示結果較穩(wěn)定。

圖5 兩組24 h室性期前收縮次數(shù)比較的Meta分析森林圖

2.4.4 中醫(yī)證候積分 共3篇文獻[13，15，23]報道了中醫(yī)證候積分，涉及164例病人，各研究間異質性較大(P<0.000 01，I2=98%)，故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：與對照組相比，試驗組中醫(yī)證候積分降低[MD=-5.53，95%CI(-10.90，-0.15)，P=0.04]。詳見圖6。通過逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)李莉[23]的研究對結果影響較大，剔除該研究后異質性明顯降低(P=0.17，I2=47%)，故異質性來源于此項研究。

圖6 兩組中醫(yī)證候積分比較的Meta分析森林圖

2.4.5 不良反應發(fā)生率 本次Meta分析納入的文獻中僅有2篇出現(xiàn)不良反應(7例胃部不適、1例心動過緩)，涉及156例病人，各研究間無明顯異質性(P=0.67，I2=0%)，故采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.32，95%CI(0.06，1.62)，P=0.17]。詳見圖7。

圖7 兩組不良反應比較的Meta分析森林圖

2.5 發(fā)表偏倚分析 以室性期前收縮總有效率這一主要結局指標制作漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析，結果顯示，漏斗圖左右基本對稱，表示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。詳見圖8。

圖8 室性期前收縮療效的漏斗圖

3 討 論

室性期前收縮屬于中醫(yī)學“心悸”的范疇，《內經》中有關于心悸的記載，如“心掣”“心下鼓”“心中檐檐”等，尚未出現(xiàn)“心悸”的病名，心悸的正式命名最早出現(xiàn)在東漢時期張仲景的《傷寒論》中。心悸的病因病機不外乎“虛”“實”，隨著生活水平的不斷提高，目前心悸的病因病機實證居多，嗜食肥甘厚味肥的飲食習慣，導致脾胃負擔增加，脾胃運化失司、化濕生痰，痰濕蘊而化火，上擾心神而發(fā)心悸。出自清代陸廷珍所著《六因條辨》的黃連溫膽湯作為清熱化痰、安神定悸之首選方，方劑組成主要有黃連、半夏、茯苓、陳皮、枳實、竹茹、炙甘草、生姜。黃連大苦大寒之品，清瀉心火，燥濕解毒；半夏燥濕化痰之良藥，更有消痞散結之功；二者共為君藥清熱化痰；竹茹、枳實行氣、滌痰、清熱，輔助君藥清熱化痰，佐以茯苓、陳皮，健脾燥濕、理氣化痰，生姜可溫脾、和胃，溫散行痰，最終以甘草調和諸藥，以達到清熱化痰之功效?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)黃連的有效成分小檗堿類可以通過影響離子通路及有效不應期等機制對各種病因引起的多種心律失常均有良好的治療效果，其能廣譜、有效地治療多種心律失常[25-28]，同時保護心肌細胞[29]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，半夏中有效成分生物堿可以緩解氯化鋇(BaCl2)及電刺激誘發(fā)的心律失常[30]。關于茯苓的研究發(fā)現(xiàn)，茯苓素對細胞中總三磷酸腺苷(ATP)酶和Na+-K+-ATP酶有一定的激活作用，能促進機體水鈉代謝，改善心肌運動[31]。此外，甘草苷可以降低模型動物的心率，甘草總黃酮能夠有效減少由哇巴因、氯仿、烏頭堿引起的心律失常[32]?，F(xiàn)代藥理研究證實了黃連溫膽湯的主要成分均有抗心律失常作用。

社會的發(fā)展、人口老齡化的進程都間接導致心血管疾病的發(fā)生率逐年增加，室性期前收縮的發(fā)病率也呈上升趨勢，有研究表明，室性期前收縮會導致心血管疾病病人的全因死亡率升高，所以有效預防和治療室性期前收縮是降低心血管疾病死亡率的一種重要手段[33-34]。本Meta分析結果顯示，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上聯(lián)合黃連溫膽湯，在提高室性期前收縮的總有效率、降低室性期前收縮發(fā)生次數(shù)、改善中醫(yī)證候方面較常規(guī)治療更有優(yōu)勢，安全性較高。

現(xiàn)有證據表明，聯(lián)合黃連溫膽湯治療室性期前收縮能夠有效緩解中醫(yī)證候、減少24 h室性期前收縮次數(shù)。但本研究有一定局限性：①本Meta分析納入文獻僅有3篇說明隨機方法，10篇未明確說明，且全部文獻均未提及盲法及分配隱藏；②本Meta分析納入研究的樣本量較?。虎垩芯繉ο缶鶠橹袊用?，有一定地域限制；④對照組治療藥物類別、劑量、療程存在一定的差異。受納入研究質量和數(shù)量的影響，本研究結論尚需更多高質量的研究予以證實。