6-氯-1,4-二氫-1,4-環(huán)氧萘的合成*

徐小娜，王曉霞，李 禎，柯 苗，仝紅娟

（1.咸陽職業(yè)技術(shù)學(xué)院 醫(yī)藥化工學(xué)院，陜西 咸陽 712000；2.陜西省中藥綠色制造技術(shù)協(xié)同創(chuàng)新中心，陜西國際商貿(mào)學(xué)院 醫(yī)藥學(xué)院，陜西 西安 712046）

萘作為一種常見的芳香族化合物，廣泛的存在于自然界及人工合成分子中，具有重要的用途[1-3]?；谳两Y(jié)構(gòu)的衍生物在藥物化學(xué)領(lǐng)域展現(xiàn)出的優(yōu)異的發(fā)展前景，表現(xiàn)出廣泛的生物活性，如人類免疫球蛋白 E（lge）抗體抑制活性[4]、抗瘧疾活性[5]、殺菌活性[6]、抗腫瘤活性等[7]。苯炔作為有機(jī)合成中的活潑中間體，具有反應(yīng)活性高、反應(yīng)速度快、在低溫條件下就可以發(fā)生反應(yīng)等特點(diǎn)[8-10]。因而，苯炔被用于多種類型的反應(yīng)[11，12]，其中最主要的反應(yīng)類型之一就是Diels-Alder 反應(yīng)，苯炔中碳碳三鍵的親電性很強(qiáng)，在Diels-Alder 反應(yīng)作為親二烯體，可以與環(huán)戊二烯、呋喃等二烯體發(fā)生反應(yīng)，用來制備各種橋環(huán)類化合物，以苯炔和呋喃為原料，經(jīng)過Diels-Alder 反應(yīng)是構(gòu)建氧橋環(huán)化合物的一種有效方法[13]。

為了研究含有氧橋環(huán)結(jié)構(gòu)的萘衍生物在藥物化學(xué)方面的應(yīng)用，本研究以4-氯-2-碘苯酚（2）為原料，分別經(jīng)過羥基保護(hù)和Diels-Alder 反應(yīng)，兩步合成得到6-氯-1,4-二氫-1,4-環(huán)氧萘（1），目標(biāo)化合物（1）是一種含有氧橋環(huán)結(jié)構(gòu)的萘衍生物，其結(jié)構(gòu)中氯取代基和烯烴可以進(jìn)一步進(jìn)行衍生化（圖1）。該研究提供了一種結(jié)構(gòu)新穎的含有氧橋環(huán)結(jié)構(gòu)的萘衍生物，并為該類化合物的設(shè)計(jì)合成提供了一種可行的方法。

圖1 6-氯-1,4-二氫-1,4-環(huán)氧萘（1）的合成路線Fig.1 Synthetic route of 6-chloro-1,4-dihydro-1,4-epoxynaphthalene（1）

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 原料與儀器

4-氯-2-碘苯酚（純度99%）、4-甲基苯磺酰氯（TsCl）（純度 98%）、N,N-二異丙基乙胺（DIEA）（純度99%）、呋喃（純度99%）、異丙基溴化鎂（i-PrMg－Br）的四氫呋喃溶液（1mol·L-1），泰坦生物科技有限公司；柱層析硅膠（300~400目青島海洋化工廠）。

AV300 型核磁共振儀（CDCl3或 DMSO-d6為溶劑，TMS 為內(nèi)標(biāo)，德國 Bruker 公司）；Ultima Global Spectrometer 型質(zhì)譜儀（ESI 源，美國 Waters 公司）；RE-52AA 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海亞榮生化儀器廠）；SHBШ 循環(huán)水式多用真空泵（鄭州長城工貿(mào)有限公司）。

1.2 合成方法

1.2.1 4-氯-2-碘苯基-4-甲基苯磺酸酯（3）的合成 N2保護(hù)下，將 5.1g（20.0mmol）4-氯-2-碘苯酚、5.2g（40.0mmol）DIEA 分別加入 80mL 二氯甲烷中，攪拌均勻后，緩慢滴加5.0g（26.0mmol）4-甲基苯磺酰氯（TsCl）的二氯甲烷溶液（80mL），加完后室溫反應(yīng)1h，反應(yīng)結(jié)束后加入150mL 飽和食鹽水稀釋，用分液漏斗分離出有機(jī)相，然后經(jīng)無水Na2SO4干燥、減壓濃縮、硅膠柱層析分離純化（v石油醚∶v乙酸乙酯=10∶1），得到7.5g 黃色固體，收率92%。1H NMR（300MHz,CD3OD）:δ 7.83~7.78（m,3H）,7.47~7.42（m,3H）,7.30（d, J=8.7Hz, 1H), 2.48（s, 3H）。ESI-MS, m/z: 409.0[M+1]+。

1.2.2 6-氯-1,4-二氫-1,4-環(huán)氧萘（1）的合成 無水、N2保護(hù)下，將 408mg（1.0mmol）4-氯-2-碘苯基-4-甲基苯磺酸酯（3）溶于15mL 無水四氫呋喃中，然后緩慢滴加1.3mL（1.3mmol）異丙基溴化鎂，反應(yīng)在-78℃下進(jìn)行30min，然后用注射器緩慢滴加410mg（6.0mmol）呋喃，加完后繼續(xù)在室溫下反應(yīng)30min。TLC 監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束后，加入5mL 飽和NH4Cl水溶液淬滅反應(yīng)，再加入20mL 飽和食鹽水稀釋，最后用乙酸乙酯（20mL×3）萃取，有機(jī)相合并后經(jīng)無水Na2SO4干燥、減壓濃縮、硅膠柱層析分離純化（v石油醚∶v乙酸乙酯=5∶1），得到 118mg 灰白色固體，收率66.5%。1H NMR（400MHz,CDCl3）δ 7.40（s,1H）,7.13（s, 2H）, 7.04（qd, J=5.5, 1.4Hz, 2H）, 5.71（s, 2H）;13C NMR（100MHz, CDCl3）δ 151.29, 147.71, 142.68,142.13, 127.13, 123.48, 120.99, 118.24, 81.59。ESIMS, m/z:179.2[M+1]+。

2 結(jié)果與討論

2.1 物料比對化合物1 收率的影響

在異丙基溴化鎂作用下，4-氯-2-碘苯基-4-甲基苯磺酸酯（3）原位生成苯炔中間體，然后與呋喃發(fā)生Diels-Alder 反應(yīng)生成6-氯-1,4-二氫-1,4-環(huán)氧萘（1），因此，兩種反應(yīng)原料呋喃與4-氯-2-碘苯基-4-甲基苯磺酸酯（3）的物料摩爾比對產(chǎn)物1 收率的影響較大。按照1.2.2 反應(yīng)條件，考察物料比即n呋喃∶n3對產(chǎn)物 1 收率的影響，結(jié)果見表 1。

表1 物料比對化合物1 收率的影響Tab.1 Effect of mole ratio on the yield of compound 1

當(dāng) n呋喃∶n3=4∶1 時(shí)，產(chǎn)物 1 收率只有 44.7%，當(dāng)呋喃的量增加到物料摩爾比為 n呋喃∶n3=6∶1 時(shí)，產(chǎn)物1 收率達(dá)到最高66.5%，而繼續(xù)增加呋喃用量，收率沒有明顯變化。因此，選擇最佳物料摩爾比為n呋喃∶n3=6∶1。

2.2 異丙基溴化鎂用量對化合物1 收率的影響

4-氯-2-碘苯基-4-甲基苯磺酸酯（3）異丙基溴化鎂（i-PrMgBr）作用下脫除碘原子，原位生成苯炔中間體（4-氯苯炔），理論上只消耗一個(gè)當(dāng)量異丙基溴化鎂，但由于反應(yīng)體系不能保證絕對無水，會有少量異丙基溴化鎂被消耗，所以需要異丙基溴化鎂過量才能保證反應(yīng)完全，但如果異丙基溴化鎂過量太多，又會有其他副產(chǎn)物生成。因此，控制反應(yīng)中異丙基溴化鎂的用量對產(chǎn)物1 的收率具有重要影響，按照1.2.2 的反應(yīng)條件，考察異丙基溴化鎂的用量，即ni-PrMgBr∶n3對產(chǎn)物1 收率的影響，結(jié)果見表2。

表2 異丙基溴化鎂用量對化合物1 收率的影響Tab.2 Dosage of i-PrMgBr on the yield of compound 1

當(dāng)異丙基溴化鎂用量為ni-PrMgBr∶n3=1.1∶1 時(shí)，產(chǎn)物1 收率僅為54.8%，增加其用量為ni-PrMgBr∶n3=1.3∶1時(shí)，產(chǎn)物1 收率最高達(dá)到66.5%，繼續(xù)增加異丙基溴化鎂的用量，產(chǎn)物收率出現(xiàn)降低，副產(chǎn)物增多。所以確定異丙基溴化鎂的最佳用量為ni-PrMgBr∶n3=1.3∶1。

2.3 反應(yīng)溫度和時(shí)間對化合物1 收率的影響

苯炔中間體性質(zhì)非常活潑，通常在較低溫度下（-78℃）即可發(fā)生反應(yīng)，溫度升高會伴隨副產(chǎn)物增多。因此，4-氯-2-碘苯基-4-甲基苯磺酸酯（3）在異丙基溴化鎂（i-PrMgBr）作用下原位生成的苯炔中間體（4-氯苯炔），再呋喃發(fā)生Diels-Alder 反應(yīng)得到產(chǎn)物1，為了減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生，所以需要盡量控制反應(yīng)溫度在-78℃進(jìn)行，通過TLC 監(jiān)測可以看出，該反應(yīng)過程非?？欤?78℃下反應(yīng)30min，原料可以消耗完全并得到產(chǎn)物1，然后自然升至室溫反應(yīng)30min，對于產(chǎn)物收率沒有明顯的影響。因此，對于反應(yīng)時(shí)間考察意義較小。

2.4 產(chǎn)物1 的核磁共振譜圖分析

對于目標(biāo)化合物 1 的1H NMR 分析（圖 2），δ 7.40，單峰，積分為1H，歸屬為芳環(huán)氫；δ 7.13，單峰，積分為 2H，歸屬為芳環(huán)氫；δ 7.04，qd 峰，偶合常數(shù)分別為5.5 和1.4Hz，積分為2H，歸屬為烯烴兩端氫信號；δ 5.71，單峰，積分為2H，歸屬為氧橋環(huán)兩個(gè)橋頭上次甲基信號。對于目標(biāo)化合物1 的13C NMR 分析（圖 3），δ 151.29、147.71、142.68、142.13、127.13、123.48、120.99、118.24 均屬于芳環(huán)或烯烴結(jié)構(gòu)上的碳核信號；δ 81.59 是氧橋環(huán)兩個(gè)橋頭上次甲基碳核信號。通過對1H NMR 和13C NMR 分析，可以確定產(chǎn)物1結(jié)構(gòu)的正確性。

圖2 化合物1 的核磁共振氫譜Fig.21H NMR of compound 1

圖3 化合物1 的核磁共振碳譜Fig.313C NMR of compound 1

3 結(jié)論

本研究報(bào)道以4-氯-2-碘苯酚（2）為原料，首先經(jīng)過羥基保護(hù)得到4-氯-2-碘苯基-4-甲基苯磺酸酯（3），然后在異丙基溴化鎂作用下原位生成苯炔中間體，最后再和呋喃發(fā)生Diels-Alder 反應(yīng)得到氧橋環(huán)化合物6-氯-1,4-二氫-1,4-環(huán)氧萘（1），并重點(diǎn)討論影響產(chǎn)物收率的主要因素，確定最佳反應(yīng)條件為：物料摩爾比為n呋喃∶n3=6∶1；異丙基溴化鎂的最佳的用量為ni-PrMgBr∶n3=1.3∶1。該研究為氧橋環(huán)化合物合成及活性分子開發(fā)提供了可行方法及參考思路，具有一定的應(yīng)用價(jià)值。