糖尿病患者行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)中應(yīng)用碘克沙醇安全性研究

顧若曦， 隋洪剛， 周鐵楠， 張 磊， 關(guān)明子， 劉軒澤， 王亞松， 王效增, 王婷婷

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 1.心血管內(nèi)科;2.醫(yī)學(xué)信息數(shù)據(jù)室，遼寧 沈陽 110016

近年來，糖尿病(diabetes mellitus，DM)的發(fā)病率逐年增加[1]，我國經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)患者中DM所占比例明顯增高[2]。有研究報(bào)道，與正常人群相比，DM患者PCI術(shù)后發(fā)生對比劑誘導(dǎo)的急性腎功能損傷(contrast-induced acute renal injury，CI-AKI)的風(fēng)險(xiǎn)增加40%[3]。另外，DM患者PCI術(shù)后發(fā)生主要不良心腦血管事件(major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE)的風(fēng)險(xiǎn)也高于非DM患者[4]。本研究旨在探討DM與非DM的中國患者應(yīng)用碘克沙醇行擇期PCI術(shù)后72 h及30 d臨床效果的差異?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究是一項(xiàng)開放的、前瞻性、多中心、非干預(yù)性上市后研究。選取自2013年10月30日至2015年10月7日來自中國30個(gè)中心的3 042例擇期行PCI的患者為研究對象。根據(jù)是否患DM將患者分為DM組(n=756)與非DM組(n=2 286)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18周歲的患者；(2)患冠心病同時(shí)接受碘克沙醇320 mgI/ml進(jìn)行PCI的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對碘克沙醇有禁忌證的患者(如明顯的甲狀腺毒癥、對含碘對比劑有嚴(yán)重超敏反應(yīng)病史)；(2)遵照碘克沙醇說明書，不能停用二甲雙胍的患者；(3)存在晚期、嚴(yán)重的或危及生命的疾病、任何醫(yī)學(xué)和精神狀況的患者，或參加本研究會危害患者的管理，或其他原因經(jīng)研究者判斷其不適合參加本研究的患者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 基線資料收集 對接受碘克沙醇320 mgI/ml進(jìn)行PCI的患者，在術(shù)前24 h進(jìn)行篩選訪視。記錄人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)(年齡、性別、身高、體質(zhì)量)、既往史(包括DM、高血壓、慢性腎病、充血性心力衰竭史)/手術(shù)史和既往用藥情況(入院前30 d)。記錄患者的心血管病史和手術(shù)的主要適應(yīng)證情況。

1.2.2 PCI圍術(shù)期情況 手術(shù)期始，于冠狀動(dòng)脈造影開始時(shí)進(jìn)行碘克沙醇給藥，并持續(xù)至PCI術(shù)后(5±1)min。每個(gè)研究中心均遵照其常規(guī)手術(shù)方案進(jìn)行PCI手術(shù)。手術(shù)入路均由術(shù)者依據(jù)手術(shù)難度及患者動(dòng)脈情況等因素決定，常規(guī)使用Seldinger穿刺法穿刺動(dòng)脈，成功后送入造影導(dǎo)管行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)，由2～3名具有經(jīng)驗(yàn)的心血管介入醫(yī)師分析造影結(jié)果并決定手術(shù)方案。記錄手術(shù)入路、靶血管病變位置、靶血管數(shù)量、病變類型、支架數(shù)量與類型、手術(shù)前后心肌梗死溶栓(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分級?；颊甙凑蔗t(yī)囑接受碘克沙醇320 mgI/ml治療。應(yīng)用碘克沙醇的體積和流率由具體的手術(shù)方案確定。另外，記錄碘克沙醇給藥的日期、體積、注射方式及使用高壓注射時(shí)的流速。

1.2.3 研究終點(diǎn)及相關(guān)定義 主要終點(diǎn)：PCI術(shù)后72 h內(nèi)MACCE(包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、支架內(nèi)血栓、靶病變血運(yùn)重建及卒中)和CI-AKI的發(fā)生情況。次要終點(diǎn)：PCI術(shù)后 30 d內(nèi)MACCE的發(fā)生情況。

1.3 隨訪 所有患者均于PCI術(shù)后30 d予以隨訪，記錄患者心源性死亡、非致死性心肌梗死、靶病變血運(yùn)重建、支架內(nèi)血栓、卒中及CI-AKI等臨床事件的發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較 兩組患者的男性比例、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、心率、收縮壓、既往高血壓病史比例、血脂異常比例、慢性腎病比例、缺血性腦卒中比例比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者的年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較/例(百分率/%)

2.2 兩組患者冠狀動(dòng)脈造影及PCI情況比較 兩組患者的手術(shù)入路方式、靶血管支數(shù)、單支血管病變比例、術(shù)前狹窄程度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組術(shù)后殘余狹窄程度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。DM組術(shù)前TIMI血流分級0級176例(19.66%，176/895)、1級148例(16.54%，148/895)、2級403例(45.03%，403/895)、3級475例(53.07%，475/895)；非DM組術(shù)前TIMI血流分級0級649(24.68%，649/2 630)、1級403例(15.32%，403/2 630)、2級293例(11.14%，293/2 630)、3級1 285例(48.86%，1 285/2 630)；兩組術(shù)前TIMI血流分級比例比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患者冠狀動(dòng)脈造影及PCI情況比較/例(百分率/%)

2.3 兩組患者圍術(shù)期水化及碘克沙醇使用情況比較 兩組患者PCI手術(shù)時(shí)間、碘克沙醇體積、給藥方式、自動(dòng)注射流量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；DM組術(shù)前水化體積、術(shù)后水化比例、術(shù)后水化體積、手術(shù)前后均水化比例、水化總體積、碘克沙醇用藥時(shí)間均多于非DM組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 圍術(shù)期水化及碘克沙醇使用情況

2.4 兩組患者終點(diǎn)事件比較

2.4.1 主要終點(diǎn)事件 PCI術(shù)后72 h，DM組與非DM組的MACCE、CI-AKI發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。DM組非致死性心肌梗死發(fā)生率高于非DM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組心源性死亡發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組均未發(fā)生支架內(nèi)血栓、靶病變血運(yùn)重建、卒中。見表4。

表4 兩組患者PCI術(shù)后72 h的MACCE、CI-AKI發(fā)生情況比較/例(百分率/%)

2.4.2 次要終點(diǎn)事件 PCI術(shù)后30 d，DM組與非DM組的MACCE發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，其中，非DM組1例患者同時(shí)發(fā)生支架內(nèi)血栓及靶病變血運(yùn)重建。DM組非致死性心肌梗死發(fā)生率高于非DM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組心源性死亡、支架內(nèi)血栓、靶病變血運(yùn)重建發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者PCI術(shù)后30 d的MACCE發(fā)生情況比較/例(百分率/%)

3 討論

碘克沙醇是一種近似于血漿滲透壓的非離子型、六碘、水溶性的雙聚體對比劑。由于其滲透壓的特性，可以避免腎小管內(nèi)液體滲透壓超過周圍腎髓質(zhì)的滲透壓，降低對腎小管細(xì)胞的急性損傷。另外，其能減少遠(yuǎn)端鈉的排泄，且屬于非離子型對比劑，具有腎毒性較小、腎耐受性較好的特點(diǎn)。冠狀動(dòng)脈造影期間，心電監(jiān)護(hù)顯示碘克沙醇引起的幾個(gè)心電向量圖變量的變化明顯小于低滲型對比劑。碘克沙醇動(dòng)脈注射后的血流動(dòng)力學(xué)狀況比低滲型對比劑更穩(wěn)定[5-6]?；谏鲜鰞?yōu)點(diǎn)，碘克沙醇廣泛應(yīng)用于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈造影及PCI。

近年來，我國DM的發(fā)病率逐年上升，DM患者更容易合并冠心病，主要是由于DM患者往往伴有高血壓或高脂蛋白血癥，容易導(dǎo)致自身血管病變。DM比非DM患者動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生得更早、更嚴(yán)重，是心血管疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究報(bào)道，DM與非DM患者相比，住院率更高、短期和長期預(yù)后更差[7]。Koskinas等[8]認(rèn)為，DM患者PCI的住院病死率更高。一項(xiàng)包括245例連續(xù)接受冠狀動(dòng)脈造影或/和PCI患者的研究顯示，90例無DM患者中有2例(2.2%)出現(xiàn)CI-AKI，155例DM患者中有57例(36.8%)出現(xiàn)CI-AKI[9]。DM患者更容易發(fā)生腎功能不全及CI-AKI。一項(xiàng)在856例進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)的高?；颊咧斜容^碘克沙醇與低滲型對比劑的研究發(fā)現(xiàn)，碘克沙醇組住院期間的主要不良心臟事件的發(fā)生率較低滲型對比劑組降低45%[10]。上述研究證實(shí)了碘克沙醇在心臟介入手術(shù)中的安全性，為碘克沙醇日后廣泛應(yīng)用于冠狀動(dòng)脈造影及PCI中奠定基礎(chǔ)，但其在糖尿病患者行PCI中的表現(xiàn)如何尚未明確。

Zhang等[11]入選2項(xiàng)前瞻性橫斷面研究和11項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，碘克沙醇與低滲型對比劑的住院和PCI術(shù)后30 d的MACEE發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且該研究中部分患者合并DM，就這部分患者而言，碘克沙醇并未增加其MACCE的發(fā)生率。本研究PCI術(shù)后72 h和30 d內(nèi)的MACCE發(fā)生率與Zhang等[11]研究結(jié)果近似。本研究結(jié)果顯示，DM組PCI術(shù)后72 h及PCI術(shù)后30 d內(nèi)的心肌梗死發(fā)生率均高于非DM組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，可能原因如下：DM組病變情況較非DM組嚴(yán)重，常為彌漫、多支病變、鈣化等[12]；使用對比劑劑量增加，增加了對比劑損傷內(nèi)皮的概率，導(dǎo)致本不穩(wěn)定的斑塊破裂，同時(shí)促進(jìn)血小板聚集，發(fā)生心肌梗死。但本研究并未排除DM對冠狀動(dòng)脈血管的影響，因此，不能證實(shí)碘克沙醇使用后增加了DM患者PCI術(shù)后短期內(nèi)發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，DM組30 d內(nèi)MACCE的發(fā)生率高于非DM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。DM是冠狀動(dòng)脈支架術(shù)后MACCE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。DM患者機(jī)體處于一種較高的炎癥反應(yīng)狀態(tài)，同時(shí)，高血糖也增加了機(jī)體對炎癥反應(yīng)的敏感性，促進(jìn)血小板激活及內(nèi)皮損傷，增加發(fā)生MACCE的風(fēng)險(xiǎn)。綜上，碘克沙醇并未增加DM患者PCI術(shù)后的MACCE風(fēng)險(xiǎn)，提示碘克沙醇在DM患者PCI圍術(shù)期及術(shù)后30 d內(nèi)安全、有效。筆者分析碘克沙醇應(yīng)用于DM患者中具有良好心臟安全性的原因如下：(1)多數(shù)DM患者冠狀動(dòng)脈血管存在粥樣斑塊，碘克沙醇對DM患者血管內(nèi)皮損傷小，降低了纖維帽破裂的可能；同時(shí)，碘克沙醇抑制血小板聚集，降低了冠狀動(dòng)脈血栓事件的發(fā)生率。(2)碘克沙醇是等滲類對比劑，其滲透壓與DM患者血漿滲透壓相似，對血流動(dòng)力學(xué)及冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)破壞可能性低。(3)碘克沙醇是非離子型對比劑，對心肌細(xì)胞靜息電位及動(dòng)作電位影響小。

Zhao等[13]納入15項(xiàng)隨機(jī)對照研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)CI-AKI定義為血清肌酐值至少升高44 μmol/L時(shí)，碘克沙醇發(fā)生CI-AKI的比例低于低滲型對比劑。Aspelin等[14]早期研究發(fā)現(xiàn)，碘克沙醇在慢性腎病、DM患者的腎功能上更具安全性。DM患者CI-AKI的發(fā)生主要有以下原因：(1)DM患者腎本身存在微血管病變，對比劑通過激活氧自由基、炎癥因子損傷腎小管內(nèi)皮細(xì)胞[15]。(2)對比劑能夠使腎小管形成空泡，并誘導(dǎo)腎小管細(xì)胞中線粒體凋亡。(3)對比劑使尿酸鹽重吸收增加、相關(guān)蛋白分泌，尿酸鹽沉積和蛋白質(zhì)沉淀，阻塞腎小管，延長在腎中時(shí)間，加重腎損傷。為減少腎負(fù)擔(dān)，給予適量的水化治療非常必要[16]。本研究中，DM組與非DM組的CI-AKI發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。雖然，DM組患者血管病變較重，對比劑用量增加，但本研究術(shù)前、術(shù)后均給予較非DM組更多劑量的水化治療，降低了術(shù)后CI-AKI的發(fā)生率。碘克沙醇對于DM患者腎損傷較小有以下原因：(1)碘克沙醇是等滲型對比劑，利尿作用不明顯，不會令原本因DM損傷的腎出現(xiàn)缺血反應(yīng)。(2)碘克沙醇是非離子型對比劑，不會增加DM患者腎內(nèi)血液黏度，不會增加血小板及紅細(xì)胞在血管中的滯留，因此，更不會造成組織細(xì)胞缺氧。(3)碘克沙醇未增加腺苷及內(nèi)皮素的釋放，因此，未增加組織缺血造成的細(xì)胞損傷[17]。(4)碘克沙醇對腎的直接毒性較其他劑型對比劑小。碘克沙醇嚴(yán)格按照規(guī)定使用，在DM患者中能表現(xiàn)出較好的腎安全性。

綜上所述，碘克沙醇用于DM患者中并未明顯增加圍術(shù)期及短期隨訪期間臨床不良事件的發(fā)生率。碘克沙醇應(yīng)用于DM患者行PCI時(shí)，在圍術(shù)期及30 d隨訪期內(nèi)具有安全性。另外，本研究也存在局限性：本研究是觀察性研究，未進(jìn)行隨機(jī)化及盲法。