儲(chǔ)慧慧，劉倩

卵巢癌是世界上第三大常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，也是死亡率最高的婦科惡性腫瘤[1]。卵巢惡性腫瘤包括上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）、卵巢性索間質(zhì)腫瘤（ovarian sex-cord stromal tumor，SCST）、卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤（malignant ovarian germ cell tumors，MOGCT），其中EOC 發(fā)生率最高。另外卵巢癌也可分為卵巢漿液性囊腺癌（ovarian serous cystadenocarcinoma，OSC）、未成熟畸胎瘤（immature teratoma，IT）、黏液性囊腺癌、透明細(xì)胞癌與子宮內(nèi)膜樣癌等多種組織學(xué)類型。卵巢癌標(biāo)準(zhǔn)化治療是最大限度的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（debulking surgery，DS）及術(shù)后順鉑和紫杉醇為主的聯(lián)合化療方案。新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）、分子靶向治療和免疫治療已成為卵巢癌治療的重要組成部分[2-4]，免疫療法的進(jìn)步正在逐漸改變卵巢癌的治療現(xiàn)狀[5]，這給卵巢癌的治療帶來(lái)了新的希望?，F(xiàn)對(duì)卵巢癌的最新臨床治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 卵巢癌的手術(shù)治療

1.1 早期卵巢癌的手術(shù)治療對(duì)早期卵巢癌患者開展分期探查術(shù)主要包括盆腹腔整體探查和對(duì)腹腔沖洗液或腹水進(jìn)行的細(xì)胞學(xué)檢查。在術(shù)式方面，一般同時(shí)切除全子宮、雙附件及大網(wǎng)膜。同時(shí)，早期卵巢癌患者的全面分期手術(shù)需要進(jìn)行系統(tǒng)性盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)。而對(duì)于低危卵巢腫瘤可切除患側(cè)附件，保留健側(cè)附件和子宮，以保留患者的生育能力。有研究認(rèn)為，腹腔鏡輔助的卵巢癌全面分期手術(shù)具有術(shù)中出血量少、術(shù)后瘢痕小、解剖關(guān)系明確和術(shù)后恢復(fù)用時(shí)短等優(yōu)勢(shì)，其與開腹手術(shù)相比，有明顯的生存獲益[6]。佘宇佳等[7]對(duì)機(jī)器人與腹腔鏡在卵巢癌全面分期手術(shù)中應(yīng)用的可靠性、安全性展開探究，也得出積極的結(jié)論，證實(shí)機(jī)器人與腹腔鏡在卵巢癌全面分期手術(shù)中有良好的治療效果，且并發(fā)癥的發(fā)生率更低，對(duì)患者身體的損傷更小。機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)可使手術(shù)視野更清晰，便于手術(shù)操作及取出較大腫瘤標(biāo)本，有望為晚期卵巢癌手術(shù)開辟新道路。

1.2 晚期卵巢癌的手術(shù)治療國(guó)內(nèi)外診療指南均將DS 作為晚期卵巢癌手術(shù)治療的首選方法。而晚期卵巢癌往往由于包塊巨大、腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移、累及重要臟器、多器官衰竭及全身情況差等原因，若想使初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（primary debulking surgery，PDS）達(dá)到理想效果難度極高。為了提高手術(shù)的滿意率，有學(xué)者建議，待NACT 結(jié)束，需繼續(xù)實(shí)施中間型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（interval debulking surgery，IDS）[8]。有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)晚期卵巢癌行IDS 較單純行PDS 效果更好[9-10]。雖然來(lái)自隨機(jī)臨床試驗(yàn)的支持證據(jù)有限，但是系統(tǒng)的盆腔和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)已被廣泛應(yīng)用于晚期卵巢癌患者的外科治療。但Harter 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前和術(shù)中淋巴結(jié)正常、腫瘤病灶完整切除的晚期卵巢癌患者行系統(tǒng)性盆腔和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)，與未行淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者相比，淋巴結(jié)清掃組的中位總生存期（overall survival，OS）為65.5 個(gè)月，無(wú)淋巴結(jié)清掃組的中位OS 為69.2 個(gè)月，2 組中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survive，PFS）均為25.5 個(gè)月。而淋巴結(jié)清掃組較未行淋巴結(jié)清掃組術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥較多（如重復(fù)開腹的發(fā)生率：12.4%vs.6.5%，P=0.01；術(shù)后60 d 內(nèi)死亡率：3.1%vs.0.9%，P=0.049）?？梢?jiàn)對(duì)于晚期卵巢癌患者，若淋巴結(jié)陰性且術(shù)中達(dá)到無(wú)病灶殘留，可不進(jìn)行盆腔和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)。2019 美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南指出，行DS 時(shí)，若淋巴結(jié)無(wú)腫大，則無(wú)需做切除，若淋巴結(jié)可疑腫大或腫大，則應(yīng)盡量徹底切除[12]。

1.3 復(fù)發(fā)性卵巢癌的手術(shù)治療已有研究顯示，復(fù)發(fā)性卵巢癌患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素為DS 的完成度[13-14]。有研究證實(shí)，在復(fù)發(fā)性晚期卵巢癌患者腫瘤完全切除率上升的同時(shí)，其中位生存時(shí)間隨之延長(zhǎng)[15]。Coleman 等[16]進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，對(duì)鉑敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者行二次DS，術(shù)后30 d 疾病再次復(fù)發(fā)率為9%；手術(shù)組患者3 年生存率為67%，單純化療組為74.1%；疾病進(jìn)展或死亡危險(xiǎn)比（手術(shù)/單純化療）為0.82；中位PFS 分別為18.9 個(gè)月和16.2 個(gè)月，中位OS 分別為50.6 個(gè)月和64.7 個(gè)月。這表明對(duì)鉑敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者行二次DS 是可行的，術(shù)后疾病再次復(fù)發(fā)率較低，但總生存率并不比單純化療者高，疾病進(jìn)展或死亡的危險(xiǎn)比不能表明手術(shù)加化療優(yōu)于單純化療。目前認(rèn)為能使復(fù)發(fā)性卵巢癌患者獲益的治療主要是實(shí)施二次DS，包括單一復(fù)發(fā)病灶或多發(fā)病灶可切凈者、滿意的PDS 和鉑類化療敏感型等患者[17]。

2 卵巢癌的化療

2.1 化療現(xiàn)狀卵巢癌的化療包括NACT 及術(shù)后輔助化療?；煼绞桨o脈化療、腹腔化療及其他臨床試驗(yàn)的化療方案。目前化療方案中首選的是紫杉醇+卡鉑聯(lián)合化療方案，此療法也適用于復(fù)發(fā)患者。ⅢC 期或Ⅳ期卵巢癌患者行IDS 與直接進(jìn)行手術(shù)相比，在PFS 及OS 這兩項(xiàng)指標(biāo)上沒(méi)有明顯的不同（OS：49.0 個(gè)月vs.44.3 個(gè)月；PFS：15.1 個(gè)月vs.16.4 個(gè)月），但行IDS 能有效地提高手術(shù)切除率，且不增加手術(shù)并發(fā)癥，相對(duì)于直接手術(shù)的患者有明顯的生存獲益（如生存質(zhì)量更好、并發(fā)癥更少）[18-19]。一般情況下，化療方案以3～4 個(gè)療程化療、每3 周進(jìn)行1 次為準(zhǔn)。研究表明，紫杉醇聯(lián)合卡鉑比環(huán)磷酰胺聯(lián)合鉑類/吉西他濱、卡鉑以及紫杉醇/多柔比星、鉑類以及紫杉醇等方案生存率更高[20]。但大多數(shù)患者對(duì)治療未能保持長(zhǎng)期療效，其原因與耐藥性有關(guān)，導(dǎo)致總體生存率降低。

2.2 腹腔熱灌注化療腹腔熱灌注化療將熱療、化療與腹腔灌注三者有機(jī)結(jié)合，可提高腫瘤組織對(duì)化療藥物的敏感度及腫瘤病灶對(duì)藥物的吸收率；其對(duì)腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞和微小轉(zhuǎn)移灶具有機(jī)械性沖刷作用，從而能抑制腫瘤細(xì)胞再種植，可延長(zhǎng)PFS 和OS，且不良反應(yīng)發(fā)生率不高[4]。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，增加1 次腹腔熱灌注化療的患者PFS 和OS分別延長(zhǎng)了3.5 個(gè)月和11.8 個(gè)月[21]。一項(xiàng)單中心研究表明，在行IDS 時(shí)進(jìn)行腹腔熱灌注化療不會(huì)導(dǎo)致并發(fā)癥的增加，并且不會(huì)影響患者在手術(shù)后或開始輔助治療后的康復(fù)情況[22]。因此需要開展新的研究工作，以期前瞻性研究腹腔熱灌注化療在原發(fā)性和復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中的作用，從而在進(jìn)一步提高患者生存率的同時(shí)不損害其生活質(zhì)量。

2.3 化療耐藥晚期卵巢癌患者對(duì)化療藥物的耐藥性顯著影響其治療的有效性，而卵巢癌患者的耐藥過(guò)程涉及諸多環(huán)節(jié)，具有一定的復(fù)雜性。在卵巢癌中，耐藥的主要機(jī)制包括膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性、細(xì)胞凋亡失調(diào)、自噬、腫瘤干細(xì)胞、表觀遺傳學(xué)和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化等。對(duì)于卵巢癌的化療，順鉑是有效性最佳的細(xì)胞毒性藥物。鉑類的化療主要是通過(guò)形成阻斷DNA 復(fù)制的鏈間和鏈內(nèi)DNA 化合物，對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生毒性損傷。研究表明，鉑化療產(chǎn)生耐藥性的分子機(jī)制主要是由于跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的改變導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)順鉑積累減少、細(xì)胞生長(zhǎng)促進(jìn)和DNA 損傷修復(fù)途徑的激活、DNA 甲基化異常、上皮-間充質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化增強(qiáng)和順鉑內(nèi)吞作用降低等[20]。最近開發(fā)出的遞送Pt（Ⅳ）/BIRC5 癌基因抑制劑（siBIRC5）的多功能靶向腫瘤的聚乳酸-羥基乙酸共聚物納米顆粒（NPs-cRGD）[23]，可以通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)耐藥卵巢癌細(xì)胞的凋亡，包括增加細(xì)胞藥物蓄積、通過(guò)siBIRC5 逆轉(zhuǎn)抗凋亡作用以及提高活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平。例如，NPs-cRGD 中的順鉑消耗了谷胱甘肽（glutathione，GSH），從而增加了藥物蓄積，有效地提高了Pt(Ⅱ)的水平。隨后Pt(Ⅱ)與卵巢癌細(xì)胞DNA 的結(jié)合阻止了基因的表達(dá)并上調(diào)了p53 的表達(dá)，從而誘導(dǎo)線粒體凋亡途徑。GSH 活性的降低和Pt(Ⅱ)的產(chǎn)生進(jìn)一步促進(jìn)了高水平的ROS 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。有研究表明肌動(dòng)蛋白樣6A（actin-like 6A，ACTL6A）可促進(jìn)順鉑誘導(dǎo)的DNA 損傷修復(fù)[24]，使得組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）抑制劑治療鉑耐藥具有可行性。Mukherjee 等[25]通過(guò)靶向去除高遷移率族蛋白B3（high-mobility group box 3，HMGB3）增加腫瘤細(xì)胞對(duì)鉑類藥物的敏感性。該研究表明靶向去除HMGB3是克服卵巢癌化學(xué)耐藥性的潛在治療策略。另有研究發(fā)現(xiàn)，紡錘體驅(qū)動(dòng)蛋白（kinesin spindle protein，KSP）小干擾RNA（siRNA）/紫杉醇負(fù)載的聚乙二醇化陽(yáng)離子脂質(zhì)體在卵巢癌中可克服對(duì)KSP 抑制劑的耐藥性[26]，這可能作為改善紫杉醇在癌癥耐藥性中治療效果的有效方法。因此，挖掘可改善化療耐藥的卵巢癌患者預(yù)后的療法為當(dāng)前與今后亟待攻克的難題。

2.4 NACT晚期卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是PDS和術(shù)后輔助化療。來(lái)自EORTC 55971 研究（將1998年9 月—2006 年12 月歐洲的670 例已確診的ⅢC或Ⅳ期卵巢癌患者隨機(jī)分為NACT 組及PDS 組進(jìn)行觀察）和CHORUS 試驗(yàn)（將2004 年3 月1 日—2014 年5 月31 日英國(guó)和新西蘭的552 例晚期卵巢癌患者隨機(jī)分為NACT 組及PDS 組進(jìn)行觀察）數(shù)據(jù)分析顯示，NACT 和PDS 在晚期卵巢癌中的總生存率相似，而在Ⅳ期卵巢癌患者中接受NACT 的婦女生存率更高[19]。這項(xiàng)經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期隨訪的研究表明，NACT 對(duì)于ⅢC～Ⅳ期卵巢癌患者，特別對(duì)就診時(shí)腫瘤負(fù)荷高或表現(xiàn)狀態(tài)差的患者是一種有價(jià)值的治療選擇，而只有在特殊情況下且疾病易于切除的Ⅳ期患者才應(yīng)該進(jìn)行PDS。明茗等[27]對(duì)NACT 與PDS 治療卵巢癌療效和安全性的Meta 分析顯示，NACT 減瘤效果和安全性優(yōu)于PDS，但兩種方案OS 和PFS相當(dāng)。未來(lái)仍需大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步闡明NACT 與PDS 的療效，為臨床實(shí)踐提供更科學(xué)的循證理論依據(jù)。

3 卵巢癌的靶向治療

3.1 多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase，PARP]抑制劑PARP 抑制劑為近年出現(xiàn)并廣泛應(yīng)用的一類靶向藥物，研究證實(shí)此類藥物在控制新診斷的卵巢癌方面發(fā)揮著重要作用，且影響隨后的治療選擇[28]。人體細(xì)胞DNA 損傷的修復(fù)主要通過(guò)以下途徑完成：2 種雙鏈斷裂修復(fù)方式（非同源末端連接、同源重組修復(fù)）、4 種單鏈斷裂修復(fù)方式（跨損傷修復(fù)、錯(cuò)配修復(fù)、核苷酸切除修復(fù)及堿基切除修復(fù)）。其中堿基切除修復(fù)是PARP 的重要組成部分，抑制PARP 可阻斷堿基切除修復(fù)，從而促進(jìn)DNA 斷裂單鏈集聚，形成雙鏈斷裂[29]。PARP 抑制劑對(duì)于PARP 的作用機(jī)制主要體現(xiàn)在以下兩方面：①對(duì)此酶活性具備抑制作用，對(duì)單鏈DNA 的損傷修復(fù)起到抑制作用，由此導(dǎo)致雙鏈DNA 受損加??；②對(duì)單鏈DNA 斷裂位點(diǎn)部位的PARP 可有捕捉作用，使其無(wú)法從DNA 斷裂位點(diǎn)處解離，從而阻斷后續(xù)DNA 的修復(fù)[30]。應(yīng)用較為廣泛的PARP 抑制劑包括奧拉帕尼、維利帕尼與尼拉帕利。2018 年在SOLO1Ⅲ期試驗(yàn)中，對(duì)于接受過(guò)手術(shù)和術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)方案化療的乳腺癌易感基因1/2（BRCA1/2）突變的晚期卵巢癌患者使用PARP 抑制劑奧拉帕尼后，可顯著提高PFS，與使用安慰劑相比，奧拉帕尼可使疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低70%[2]。目前也正在探索PARP 抑制劑同鉑類、抗血管生成藥物以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）的聯(lián)合用藥。例如，在復(fù)發(fā)的鉑敏感性卵巢癌中，西地尼單抗/奧拉帕尼聯(lián)合較單藥奧拉帕尼顯著延長(zhǎng)患者PFS。同時(shí)，西地尼單抗/奧拉帕尼聯(lián)合用藥也可顯著增加沒(méi)有BRCA1/2 突變患者的PFS 與OS[31]。

3.2 抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）單克隆抗體在腫瘤發(fā)生、進(jìn)展及轉(zhuǎn)移的過(guò)程中，腫瘤新生血管的產(chǎn)生和形成起主要作用，而在血管產(chǎn)生方面，VEGF 所起的作用最大，其能夠結(jié)合VEGF 受體，使腫瘤新生血管盡快產(chǎn)生，由此使腹膜血管通透性提高，導(dǎo)致卵巢癌患者腹水的形成。因此，阻斷腫瘤中VEGF 與VEGF 受體的相互作用能夠有效抑制腫瘤新生血管的形成，使腫瘤血液供應(yīng)減少?gòu)亩鴮?dǎo)致腫瘤縮小。目前針對(duì)該靶向治療研究最多的是貝伐單抗——重組人源化免疫球蛋白單克隆抗體，其對(duì)于VEGF 與其受體間的相互作用具有積極防御效能，使異常的腫瘤新生血管系統(tǒng)得到完全糾正，提高卵巢癌治療的有效性。另外還有阿柏西普以及抑制多靶點(diǎn)的藥物相繼出現(xiàn)，如西地尼布、帕唑帕尼、舒尼替尼和促血管生成素抑制劑等。研究證明，相較于僅采取化療手段，化療+貝伐單抗療法，能夠使患者PFS 大幅提升[32]。

4 卵巢癌的免疫治療

4.1 細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抑制劑CTLA-4 抑制劑是表達(dá)于T 細(xì)胞表面的一種跨膜受體，與CD28 高度同源且共享配體，作用于免疫系統(tǒng)激活早期，調(diào)控T 細(xì)胞啟動(dòng)[33]。此受體的關(guān)鍵抑制劑涉及兩類，其一為伊匹單抗（Ipilimumab），其二為曲美單抗（Tremelimumab），前者是美國(guó)在2011 年首個(gè)許可上市的ICI，屬于抗此抗體的全人源化IgG1單抗，其作用包括增加淋巴細(xì)胞數(shù)量、增強(qiáng)CD4+T 細(xì)胞表面誘導(dǎo)性共刺激分子表達(dá)以及增強(qiáng)T 細(xì)胞對(duì)腫瘤特異性抗原的免疫反應(yīng)。后一類抑制劑為抗此抗體的全人源化IgG2 單抗，其與Fc 受體親和力較低，因此在抑制CTLA-4 效能上表現(xiàn)不佳，但兩種藥物用于治療卵巢癌的數(shù)據(jù)均有限。

4.2 程序性死亡受體1（programmed death 1，PD-1）抑制劑在腫瘤免疫微環(huán)境中，PD-1 為T 細(xì)胞共抑制受體中的一類，程序性死亡配體1（PD-L1）則是其發(fā)揮作用的重要配體，在腫瘤細(xì)胞逃避宿主免疫系統(tǒng)的能力方面二者發(fā)揮著重要作用。對(duì)二者間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)加以阻斷，能夠使機(jī)體免疫力提升，同時(shí)對(duì)抗腫瘤活性能施以有效介導(dǎo)。有研究證實(shí)，PD-1與PD-L1 結(jié)合，對(duì)T 細(xì)胞增生、細(xì)胞因子生成與腫瘤殺傷有負(fù)向調(diào)控作用，會(huì)降低T 細(xì)胞在抗腫瘤方面的免疫能力，由此使腫瘤加快發(fā)展[34]。

在提升T 細(xì)胞抗腫瘤能力上，PD-1 抑制劑主要作用機(jī)制為阻斷PD-1/PD-L1 通路的信號(hào)傳導(dǎo)，釋放抑制性信號(hào)。PD-1 抑制劑應(yīng)用廣泛的有兩類，其一是納武單抗，其二是派姆單抗，兩者結(jié)合于PD-1的不同結(jié)構(gòu)域發(fā)揮作用。研究表明，EOC 的不良預(yù)后與腫瘤細(xì)胞內(nèi)PD-L1 水平顯著相關(guān)，這也是卵巢癌免疫治療的應(yīng)用基礎(chǔ)[35]。PD-L1 抑制劑主要有兩種，其一為阿特珠單抗（Atezolizumab），其二為阿維單抗（Avelumab），同樣是抑制PD-L1 與PD-1 之間的相互作用，由此使機(jī)體適應(yīng)性免疫應(yīng)答活化。

ICI 的出現(xiàn)是近年來(lái)癌癥研究領(lǐng)域的重大突破，在治療諸多不同癌癥中，其雖然都存在較高應(yīng)用率，然而目前經(jīng)卵巢癌臨床試驗(yàn)證實(shí)，其在臨床療效方面上尚不足。要提高ICI 的療效，一方面需要尋找預(yù)測(cè)免疫治療效果的生物標(biāo)記物如PD-L1、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性/錯(cuò)配修復(fù)（MSI/MMR）和腫瘤基因突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB）等，從而實(shí)現(xiàn)個(gè)體化免疫治療；另一方面聯(lián)合其他抗癌療法也有望產(chǎn)生協(xié)同作用，如ICI 聯(lián)合化療及靶向治療等。

5 結(jié)語(yǔ)

手術(shù)治療是目前公認(rèn)的治療卵巢癌的最佳方法，將鉑紫杉醇類化療藥作為手術(shù)的輔助治療，可以明顯提高卵巢癌治療的有效性，同時(shí)對(duì)于此類患者的生存可發(fā)揮更為顯著的促進(jìn)作用。但與此同時(shí)必須考慮到一些癌癥患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞具有較差的分化性，使得化療藥難以發(fā)揮藥效，而且患者進(jìn)行多次化療后體內(nèi)會(huì)出現(xiàn)耐藥性，所以無(wú)法取得預(yù)期的療效。近年來(lái)，人們更多地嘗試手術(shù)、化療、靶向治療以及免疫治療等多方面聯(lián)合的精細(xì)治療方法，隨著生物治療越來(lái)越得到重視，這種精細(xì)的治療方法也會(huì)更好地發(fā)展。今后PARP 抑制劑、抗VEGF 單克隆抗體以及ICI 的聯(lián)合應(yīng)用成為研究熱點(diǎn)，部分方案展現(xiàn)出較好的臨床應(yīng)用前景，為延長(zhǎng)卵巢癌患者的無(wú)鉑、無(wú)化療間期提供了更多的選擇。