朱誠程，孫青，金蘭，丁錦，呂爰爰，倪觀太

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖道三大惡性腫瘤之一，近年來其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈明顯上升趨勢，且趨于年輕化[1]，其中5%～30%發(fā)生在42 歲前[2]。隨著全球女性生育年齡的推遲以及我國“全面二孩”政策的放開，年輕子宮內(nèi)膜癌患者的生育功能保留備受重視，是近年來國內(nèi)外研究的熱點及重點[3-4]。大多數(shù)早期的年輕子宮內(nèi)膜癌多為雌激素依賴型，具有病變局限、進展緩慢、分化及預后較好、對性激素治療反應(yīng)良好等特點，現(xiàn)以治療成功的典型病例為引導，就此領(lǐng)域的最新進展進行闡述。

1 病例報告

患者 女，26 歲，因婚后正常性生活未避孕未孕1 年，于2017 年11 月25 日就診于我院婦產(chǎn)科門診?；颊咂剿卦陆?jīng)規(guī)律，經(jīng)量稍偏多，否認異常出血史，白帶正常，否認妊娠史。血常規(guī)示：血紅蛋白83 g/L，紅細胞計數(shù)3.68×1012/L，血糖血脂正常。門診陰道超聲示：宮腔內(nèi)實質(zhì)性團塊，大小約20 mm×19 mm。因“宮腔占位、原發(fā)性不孕”收住院行宮腹腔鏡探查術(shù)。入院查體：身高160 cm，體質(zhì)量50 kg，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）19.53 kg/m2，體溫36.6 ℃，血壓137/81 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），脈搏66 次/min，呼吸18 次/min，無陽性體征，血凝常規(guī)等檢查無明顯異常。2017 年12 月21 日行宮腔鏡探查，術(shù)中于子宮前壁下段見直徑約2 cm 瘤樣突起，子宮內(nèi)膜無增厚，雙側(cè)輸卵管開口清晰可見。同時行腹腔鏡探查示：子宮平位，正常大小，雙側(cè)附件未見異常。故予以宮腔鏡下宮腔占位切除+腹腔鏡輸卵管通液術(shù)，右側(cè)輸卵管通而不暢。術(shù)后病理回報：子宮內(nèi)膜樣腺癌Ⅱ級。免疫組織化學檢查示：癌細胞雌激素受體（ER，3+，90%），孕激素受體（PR，3+，90%），P53（30%，+），CD10（-），p16（部分+），Ki-67（20%，+）。外院病理會診示：子宮內(nèi)膜復雜性增生伴不典型增生，灶區(qū)癌變（高分化內(nèi)膜樣腺癌）；免疫組織化學檢查示：ER（+），PR（+），EMA（+），PAX8（+），SMA（+），Desmin（-），CD10（+），P63（-），P40（-），CD15（+）。

與患者及家屬詳細溝通病情及治療方案，其強烈要求保留生育功能，充分知情同意后簽署相關(guān)同意書。予以醋酸甲羥孕酮片（浙江仙琚制藥股份有限公司）500 mg/次，1 次/d，口服，連續(xù)服用。2018 年1 月26 日行分段診斷性刮宮+放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS），診斷性刮宮病理示：復雜性子宮內(nèi)膜增生伴部分區(qū)域不典型增生、灶區(qū)癌變。故加用促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa，注射用醋酸亮丙瑞林微球，上海麗珠制藥有限公司），3.75 mg/次，皮下注射，每28 d 注射1 次，共5 個療程。2018 年4 月24 日行取環(huán)+宮腔鏡檢查+診斷性刮宮+放置LNG-IUS。宮腔鏡探查示：子宮內(nèi)膜稍增厚，宮腔下端右側(cè)壁見一約1 cm×1 cm 白色增厚區(qū)，雙側(cè)輸卵管開口清晰可見。術(shù)后病理回報：部分腺上皮細胞輕度異型，難除外子宮內(nèi)膜腺癌可能。2018 年7 月26 日行取環(huán)+宮腔鏡檢查+診斷性刮宮+放置LNG-IUS，宮腔鏡探查示：子宮內(nèi)膜稍增厚，宮腔近宮頸右側(cè)壁見白色病灶向?qū)m腔微凸起，大小約2 cm×1 cm，雙側(cè)輸卵管開口清晰可見。術(shù)后病理回報：少部分區(qū)域子宮內(nèi)膜腺體排列紊亂，細胞異型性不明顯，間質(zhì)細胞消失，考慮為萎縮的子宮內(nèi)膜腺癌腺體。2018 年8 月22 日將醋酸甲羥孕酮片減量為250 mg/次，1 次/d，口服，1 個月后加用二甲雙胍0.25 g/次，口服，2 次/d。2018 年11 月16 日行取環(huán)+宮腔鏡檢查+診斷性刮宮+放置LNG-IUS，宮腔鏡探查示：子宮內(nèi)膜稍增厚，雙側(cè)輸卵管開口清晰可見。術(shù)后病理未見異型細胞。隨后患者于我院生殖中心就診行輔助生殖治療，加用補佳樂（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，3 mg/次，2 次/d）促進子宮內(nèi)膜生長，2020 年9 月患者成功自然妊娠。

2 討論

2.1 保留生育功能的指征年輕子宮內(nèi)膜癌患者往往分期較早，分化較好，肌層浸潤較淺，進展緩慢，多為雌激素依賴型，對性激素治療反應(yīng)良好，合并卵巢惡性腫瘤或者轉(zhuǎn)移到卵巢的風險較低，預后較高齡婦女好?；谶@些臨床特點，對于年輕的早期子宮內(nèi)膜癌患者，尤其是尚未生育的女性，可考慮選擇保留生育功能的治療。第9 版《婦產(chǎn)科學》[5]已明確新增了“影像評估病灶局限于子宮內(nèi)膜的高分化年輕子宮內(nèi)膜樣癌者，可考慮采用孕激素治療為主的保留生育功能的治療”，但前提是患者及其家屬充分知情同意，保證良好的依從性，夫妻同時簽署醫(yī)療文件，需進行詳細的治療前評估。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦保留生育功能的指征為：①經(jīng)病理專家會診，診斷性刮宮和（或）宮腔鏡診斷為G1 子宮內(nèi)膜樣腺癌；②經(jīng)磁共振成像（MRI，首選）或B 超判斷病灶局限于子宮內(nèi)膜；③影像學沒有可疑肌層浸潤、轉(zhuǎn)移到附件和淋巴結(jié)的證據(jù)；④沒有妊娠禁忌證；⑤明確告知患者保留生育功能不是標準療法，需明確隨訪，以后需切除子宮；⑥治療前咨詢生殖醫(yī)學專家；⑦有條件進行遺傳和基因檢測（無家族史）[6]。還有專家建議將ER、PR 均陽性和CA-125/癌胚抗原（CEA）正常納入年輕子宮內(nèi)膜癌保留生育功能的指征[7]，因為孕激素治療的療效與PR 顯著相關(guān)，但歐洲指南認為PR 檢測并非必需，PR 檢測陰性的年輕子宮內(nèi)膜癌患者仍可嘗試保留生育功能的治療[8]。本例患者26歲，有強烈的生育要求，宮腔鏡檢查病灶局限于子宮內(nèi)膜，腹腔鏡檢查雙側(cè)附件未見異常，病理會診系高分化內(nèi)膜樣腺癌，符合NCCN 指南保留生育功能的指征，與患者及家屬詳細溝通病情、各項治療方案后決定給予選擇保留生育功能治療。

2.2 保留生育功能的治療

2.2.1 宮腔鏡聯(lián)合孕激素治療

2.2.1.1 宮腔鏡年輕子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能治療前應(yīng)行宮腔鏡全面評估，對于子宮內(nèi)膜無明顯病灶者可行刮宮術(shù)，有病灶者行宮腔鏡切除病灶及病灶下2～3 mm 深度的子宮淺肌層并刮宮。建議用冷刀切除，因為冷刀較電刀更有利于保護子宮內(nèi)膜使受精卵著床。宮腔鏡檢查并不會造成子宮內(nèi)膜異型細胞的脫落種植轉(zhuǎn)移，膨?qū)m壓力＜70 mmHg 操作安全有效[9]，但宮腔操作勢必會損傷子宮內(nèi)膜，可能對生育功能造成影響，這就要求術(shù)者具備豐富的宮腔鏡經(jīng)驗，隨診宮腔鏡診斷性刮宮前要有目的性，僅切除可視可疑病變，不要切太深，盡可能地保留周圍正常的子宮內(nèi)膜組織。本例患者共進行了4 次宮腔鏡的全面評估，每次宮腔鏡檢查都尤其注意對其內(nèi)膜的保護，避免影響受精卵著床。建議應(yīng)用宮腔鏡三步法，第一步準確地切除腫瘤組織，第二步針對腫瘤周圍的內(nèi)膜組織進行依次切除，第三步切除病灶下2～3 mm 深度的子宮淺肌層，必要時還可以聯(lián)合腹腔鏡檢查[10]。

2.2.1.2 孕激素高效、大劑量、長期應(yīng)用孕激素是年輕子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能治療成功的關(guān)鍵[11]，至少應(yīng)用12 周以上方可評定療效。推薦劑量甲羥孕酮250～500 mg/d 口服，甲地孕酮160～320 mg/d 口服，乙酸孕酮500 mg 肌內(nèi)注射（每周2 次）或GnRHa 3.75 mg 肌內(nèi)注射加用宮腔內(nèi)放置LNGIUS，治療期間可根據(jù)有無異常陰道出血、陰道B 超子宮內(nèi)膜厚度等增減藥物劑量[12]。一般在孕激素治療3～6 個月后子宮內(nèi)膜病變逆轉(zhuǎn)，緩解率在60%～100%。Falcone 等[13]研究顯示孕激素治療子宮內(nèi)膜癌的中位緩解時間為3～6 個月，在此研究中57.7%的緩解者嘗試妊娠，其中93.3%獲得妊娠，86.6%成功分娩。

宮腔鏡術(shù)后可同時放置LNG-IUS，在宮腔局部持續(xù)釋放大劑量孕激素直接作用于病變組織，能取得良好的治療效果，建議放置12 個月，優(yōu)點是可減少口服孕激素的劑量，顯著降低了口服大劑量孕激素的不良反應(yīng)，推薦用于維持治療，缺點是每次子宮內(nèi)膜活檢都需取出。Minig 等[14]報道了20 例子宮內(nèi)膜不典型增生和14 例子宮內(nèi)膜癌患者GnRHa 治療后宮內(nèi)置入LNG-IUS 1 年，前6 個月每月注射GnRHa 3.75 mg，95%子宮內(nèi)膜不典型增生患者和57%子宮內(nèi)膜癌患者獲得了完全緩解。本例患者2018 年1 月26 日診斷性刮宮病理仍提示灶區(qū)有癌變，故予以每月加用GnRHa 3.75 mg 皮下注射，2018年4 月24 日再次全面評估，診斷性刮宮病理僅提示部分腺上皮細胞輕度異型，治療效果顯著。

2.2.2 不良反應(yīng)長期使用孕激素可發(fā)生肝功能損害、血糖升高、水鈉潴留、體質(zhì)量增加、血栓性靜脈炎、消化道反應(yīng)、睡眠障礙和性欲改變等不良反應(yīng)，停藥后可恢復。本例患者2018 年8 月22 日門診復查肝功能指標開始升高，體質(zhì)量從50 kg 增加至70 kg，BMI 從19.53 kg/m2增加至27.34 kg/m2。相關(guān)研究顯示BMI 與妊娠呈負相關(guān)[15-16]，治療前和治療后BMI≥25 kg/m2是完全緩解率低和復發(fā)率高的預測因子。Park 等[17]發(fā)現(xiàn)BMI≥30 kg/m2是完全緩解失敗的獨立危險因素，且是與高復發(fā)風險相關(guān)的獨立因素。美國婦科腫瘤學組（Gynecologic Oncology Group，GOG）的研究指出口服甲羥孕酮1 000 mg/d 與200 mg/d 相比有效率相似。故本例患者體質(zhì)量顯著上升后，將甲羥孕酮的劑量由500 mg/d 減少至250 mg/d，患者體質(zhì)量逐漸下降，但下降至65 kg 左右時很難繼續(xù)下降[18]。同時建議患者加強鍛煉、注意飲食。生活方式的改變包括飲食、運動等，亦可以降低子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率、減少復發(fā)[19]。

2.2.3 輔助藥物治療二甲雙胍聯(lián)合孕激素可預防子宮內(nèi)膜癌的復發(fā)，且可預防甲羥孕酮治療引起的體質(zhì)量增加[20]，BMI 的增高預示著高復發(fā)風險。本例患者2018 年9 月加用二甲雙胍0.25 g/次，2 次/d 治療1 個月后，體質(zhì)量開始繼續(xù)下降至60 kg 左右，治療效果滿意。二甲雙胍具有抗惡性細胞增生、抗侵蝕性和抗轉(zhuǎn)移作用，可以改善年輕子宮內(nèi)膜癌患者的胰島素抵抗，增加孕激素的敏感性，改善孕激素的耐藥性，促進多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）患者排卵，提高孕激素治療后的妊娠率。Yang等[21]發(fā)現(xiàn)合并胰島素抵抗是獲得完全緩解的影響因素，尤其是合并肥胖時治療獲得完全緩解的時間明顯延長。此外，還可以加用選擇性ER 調(diào)節(jié)劑，如枸櫞酸他莫昔芬，能抑制雌二醇與ER 結(jié)合并增加PR，PR 指數(shù)低于50%者建議加用他莫昔芬20 mg/d。芳香化酶抑制劑可以阻斷芳構(gòu)化反應(yīng)，有效地阻斷卵巢及外周脂肪組織雌二醇的合成，降低血液中雌激素水平，從而達到治療子宮內(nèi)膜癌的目的，可選藥物包括阿那曲唑、依西美坦和來曲唑等。阿司匹林通過抑制環(huán)氧合酶2（COX-2）/前列腺素E2（PGE2）通路降低雌激素的生物合成，進而降低子宮內(nèi)膜癌的復發(fā)，尤其對G1 級的年輕肥胖子宮內(nèi)膜癌患者效果顯著。

2.3 妊娠時機

2.3.1 療效評價中國研究型醫(yī)院學會婦產(chǎn)科專業(yè)委員會建議治療期間應(yīng)嚴密隨訪，每3～6 個月復查CA-125、陰道細胞學檢查、全身/盆腔檢查、經(jīng)陰道超聲或盆腔磁共振評估子宮及雙附件，宮腔鏡/全面診斷性刮宮對子宮內(nèi)膜進行病理學檢查。出現(xiàn)陰道出血等異常癥狀時，經(jīng)陰道超聲為首選篩查方法，超聲下子宮內(nèi)膜不足5 mm 的陰性預測值高達96%[22]。療效評價標準：①完全緩解，病變完全消失，間質(zhì)蛻膜樣變，無癌組織及不典型增生組織；②部分緩解，子宮內(nèi)膜病變降級，或子宮內(nèi)膜退化不完全，或呈不規(guī)則增殖子宮內(nèi)膜；③疾病持續(xù)存在，孕激素開始治療6 個月內(nèi)仍有腫瘤存在；④疾病進展，治療過程中出現(xiàn)肌層浸潤、附件轉(zhuǎn)移或出現(xiàn)新發(fā)腫瘤或子宮內(nèi)膜病變升級，由不典型增生升級為子宮內(nèi)膜癌；⑤復發(fā)，治療獲得完全緩解后，隨診過程中診斷性刮宮病理再次出現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌或不典型增生或影像學異常，經(jīng)手術(shù)病理證實為復發(fā)。

2.3.2 妊娠時機及相關(guān)處理早期子宮內(nèi)膜癌患者保守治療妊娠率低，不孕率大于70%，可能與患者肥胖、高血壓、糖尿病、PCOS、不排卵、月經(jīng)不規(guī)則、功能性的卵巢腫瘤、應(yīng)用大劑量孕激素、反復內(nèi)膜活檢損傷子宮內(nèi)膜等有關(guān)[23]。然而子宮內(nèi)膜癌復發(fā)率高，約為26%～36.7%[3，24]，且隨著時間的延長，復發(fā)率隨之升高。本例患者2017 年11 月25 日—2018 年11月16 日宮腔鏡手術(shù)已隨訪治療1 年，療效評價完全緩解，病變完全消失，無癌組織及不典型增生組織，故開始指導其妊娠。考慮患者系婚后正常性生活未避孕未孕1 年余就診，既往有原發(fā)性不孕病史，故為縮短其自然受孕時間、降低其復發(fā)可能性，建議患者于生殖中心就診輔助生殖治療，2020 年9 月患者成功自然妊娠。

早期子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能相關(guān)處理如下。①完全緩解：如有生育計劃，促使其盡快生育，妊娠可降低患者復發(fā)風險。無不孕史患者，可嘗試懷孕3 個月，一般超過一半患者需要輔助生殖助孕，既往無排卵者，直接促排卵或采用體外受精（in vitro fertilization，IVF）；如無生育計劃，繼續(xù)維持治療。延長治療后病變?nèi)詿o緩解甚至進展，建議手術(shù)切除子宮，行標準化方案治療。②對于病變無緩解亦無進展患者，可再持續(xù)治療，最長不超過12 個月。③疾病持續(xù)存在：若保育治療6 個月病理示子宮內(nèi)膜仍有癌灶，需完善MRI 檢查排除肌層浸潤、淋巴結(jié)或卵巢轉(zhuǎn)移后才能繼續(xù)孕激素治療。Yamagami 等[25]通過分析82 例子宮內(nèi)膜癌重復治療患者發(fā)現(xiàn)，不典型增生完全緩解率為96.4%，G1 級子宮內(nèi)膜癌完全緩解率為98.1%。但復發(fā)后可重復治療幾次尚無證據(jù)，治療緩解后的復發(fā)率高，妊娠及維持治療可以延長其復發(fā)間隔時間，復發(fā)后繼續(xù)重復保守治療可能仍然有效。④妊娠期間為高孕激素狀態(tài)，分娩時發(fā)生病變的子宮內(nèi)膜也會隨著分娩而脫落，等同于清宮。自然分娩者產(chǎn)后6 周行全面診斷性刮宮，最好選擇宮腔鏡檢查，鼓勵患者產(chǎn)后哺乳，但這種高孕激素低雌激素的保護狀態(tài)不穩(wěn)定且終將消失；剖宮產(chǎn)者術(shù)中同時對盆腹腔臟器進行全面探查、卵巢檢查，必要時予以卵巢活檢，留取腹腔沖洗液送細胞學檢查、盆腔淋巴結(jié)/腹主動脈旁淋巴結(jié)取樣，可疑病灶活檢。⑤對于完成生育的子宮內(nèi)膜癌患者，國內(nèi)外指南均推薦手術(shù)切除子宮或放置LNG-IUS，預防復發(fā)。

綜上所述，隨著年輕化子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率的上升，全球女性生育年齡的推遲以及我國“三孩”政策的放開以及患者再次生育需求的提高，年輕子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能已成為目前國內(nèi)外研究的熱點及重點之一。嚴格把控指征、全面系統(tǒng)評估、定期嚴密隨訪，年輕子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能的治療方案才能夠安全有效。隨著臨床經(jīng)驗的積累，臨床基礎(chǔ)研究進一步探索，一些極淺肌層受累、中分化、PR 陰性的年輕子宮內(nèi)膜癌患者能否嘗試保留生育功能治療受到關(guān)注，需進一步進行大樣本研究探索。