北京時(shí)間3月25日凌晨，《自然》(Nature)雜志在線發(fā)表了題為“REV-ERB in GABAergic neurons controls diurnal hepatic insulin sensitivity”的研究論文.該研究由復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院/生殖與發(fā)育研究院丁國(guó)蓮課題組與美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院孫正課題組以及山東大學(xué)齊魯醫(yī)院陳麗課題組等合作完成.

該研究報(bào)道了下丘腦視交叉上核(SCN)區(qū)GABA神經(jīng)元的REV-ERB基因控制胰島素抑制肝臟糖異生的晝夜節(jié)律，對(duì)于深入了解中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)外周糖代謝的時(shí)空調(diào)控具有重要的意義，這也將有助于指導(dǎo)糖尿病患者血糖控制策略.

在下丘腦SCN區(qū)GABA神經(jīng)元(SCNGABA)中，富集著REV-ERB-α和REV-ERB-β這一類核受體家族成員，它們也是分子生物鐘中的藥物靶點(diǎn).REV-ERB表達(dá)呈現(xiàn)顯著的晝夜節(jié)律并在覺醒前達(dá)到高峰.該研究中，葡萄糖鉗夾分析顯示，野生型(WT)小鼠在全身胰島素敏感性、胰島素抑制肝糖生成的敏感性、以及肝臟生糖的本底水平這三個(gè)方面，都有顯著的晝夜節(jié)律，均在覺醒時(shí)達(dá)到高峰；而SCNGABA特異性敲除REV-ERB-α和REV-ERB-β的KO小鼠只在覺醒時(shí)表現(xiàn)出最顯著的糖耐量受損.該現(xiàn)象不受進(jìn)食和運(yùn)動(dòng)行為的影響.

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，KO小鼠的SCNGABA神經(jīng)元放電活動(dòng)與糖耐量改變的時(shí)間節(jié)律一致，放電活動(dòng)的增加主要與興奮性突觸后電流(mEPSC)的振幅增加有關(guān).下丘腦中REV-ERB調(diào)控G蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子Rgs16和Takusan家族基因表達(dá).KO小鼠SCN中上述基因的節(jié)律性表達(dá)受損.在WT小鼠中，特異性激活SCNGABA神經(jīng)元或者高表達(dá)上述基因，只在覺醒時(shí)引起糖耐量受損.而對(duì)于KO小鼠，特異性的抑制SCNGABA神經(jīng)元，可改善覺醒時(shí)的糖耐量受損.更有趣的是，研究者在KO小鼠SCNGABA神經(jīng)元中誘導(dǎo)了外源REV-ERB的節(jié)律性表達(dá).當(dāng)外源REV-ERB的節(jié)律與WT小鼠正常內(nèi)源REV-ERB同相位時(shí)，可改善KO小鼠覺醒時(shí)的糖代謝表型；而非同相位表達(dá)則不能改善糖代謝表型，從而證明了節(jié)律表達(dá)的重要性.

臨床上也已發(fā)現(xiàn)，在糖尿病患者中，有一部分會(huì)發(fā)生“黎明現(xiàn)象”.這部分患者在夜間或白天大部分時(shí)間內(nèi)血糖控制尚可且平穩(wěn)，但在黎明時(shí)分尤其是早餐后呈現(xiàn)高血糖，提示此類患者可能存在胰島素敏感性的節(jié)律異常.

上述實(shí)驗(yàn)中KO小鼠只在覺醒時(shí)表現(xiàn)出糖代謝異常，提示生物鐘紊亂可能導(dǎo)致黎明現(xiàn)象.臨床研究中，研究者利用連續(xù)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)，將2型糖尿病患者分為有黎明現(xiàn)象組和無黎明現(xiàn)象組，在不同時(shí)間點(diǎn)采集患者外周血，檢測(cè)外周血淋巴細(xì)胞中多個(gè)生物鐘相關(guān)基因的動(dòng)態(tài)表達(dá)，并監(jiān)測(cè)血清胰島素、褪黑素、生長(zhǎng)激素、皮質(zhì)醇多個(gè)激素水平的動(dòng)態(tài)變化.應(yīng)用心肺耦合-多導(dǎo)睡眠記錄系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)在睡眠狀況無差異的情況下，有黎明現(xiàn)象的患者與無黎明現(xiàn)象的患者相比，其REV-ERB-α和REV-ERB-β的表達(dá)節(jié)律確實(shí)存在顯著差異.

由此表明，糖尿病患者在黎明時(shí)分尤其是早餐后呈現(xiàn)高血糖，與REV-ERB-α和REV-ERB-β的表達(dá)節(jié)律異常相關(guān).因此，該研究對(duì)糖代謝中胰島素敏感性節(jié)律的調(diào)控機(jī)制的揭示，不僅是對(duì)生理現(xiàn)象的闡釋，也為困擾糖尿病患者的“黎明現(xiàn)象”，提供機(jī)制解釋和治療建議.