基于腦-腸軸理論探討中醫(yī)從肝脾論治抑郁癥研究進展

肖鈺雯，吳 林*，江家喬，賓新銘，蔣宇龍，陳 煒

(1.廣西中醫(yī)藥大學，廣西 南寧 530200；2.廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023)

抑郁癥是以持久而顯著的心境低落、興趣減退、悲觀厭世、自我評價降低，甚至自傷或自殺為主要臨床表現(xiàn)的一種常見疾病。現(xiàn)代社會生活壓力不斷增加，抑郁癥的發(fā)病率也隨之逐年上升，據(jù)學者們統(tǒng)計分析，抑郁癥將成為危害人類身心健康的重大疾病[1]。對于抑郁癥的相關研究從未間斷，近年來越來越多的研究表明大腦與腸道微生物組之間存在雙向信號，這種通路即為腦-腸軸[2]。隨著研究的不斷突破，學者們發(fā)現(xiàn)大腦情感與腸道微生物之間聯(lián)系密切，腸道微生物菌群的改變在抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展及預后中發(fā)揮重要作用[3]。在中醫(yī)理論體系中，腦-腸軸的作用與中醫(yī)肝脾生理功能類似，本研究意在從腦-腸軸理論出發(fā)，探討中醫(yī)從肝脾論治抑郁癥的相關機理。

1 腦-腸軸與抑郁癥

1.1 胃腸功能與抑郁癥的相關性

美國教授邁克認為“腦-腸軸”是人類的“第二大腦”，腦-腸之間主要是通過神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡的方式相互聯(lián)系。大腦作為高級神經(jīng)中樞，接受、傳導、處理內(nèi)外環(huán)境的各種不同刺激，影響胃腸腺體的分泌、平滑肌的運動、菌群的改變等，同時胃腸道反應也會反作用于人類情緒、行為[4]。因此我們常稱胃腸道是人類最大的“情緒器官”。腦腸軸功能的改變與行為改變關聯(lián)，與壓力相關的精神癥狀呈一定相關性，如焦慮抑郁狀態(tài)常伴隨慢性胃炎、功能性消化不良、腸易激綜合征等胃腸道疾病，因此抑郁癥患者常表現(xiàn)有食欲不振、惡心嘔吐、反酸噯氣、腹脹腹瀉，甚至便秘等胃腸道癥狀。

1.2 腦-腸軸在抑郁癥中的發(fā)病機制

腦-腸軸是大腦與腸道相互關聯(lián)的網(wǎng)絡，主要通過自主神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺軸神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)關聯(lián)[5]。腸神經(jīng)系統(tǒng)通過迷走神經(jīng)與大腦相連，向大腦傳遞腦腸肽、兒茶酚胺類等多種物質(zhì)對情緒進行調(diào)節(jié)，情緒相關因子的分泌會促進或抑制抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展。

1.2.1 腸道-腸道菌群-抑郁癥 腸道菌群在神經(jīng)精神障礙的形成中發(fā)揮著重要作用，其主要原因是腸道微生物的失調(diào)[6]。腸道菌群可以借由調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)傳導物質(zhì)來影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)情緒功能區(qū)域，甚至有相當一部分細菌可以通過合成并分泌神經(jīng)傳導物質(zhì)，參與抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸。與抑郁癥相關的細菌有乳酸菌、雙歧桿菌、頭孢菌素、費卡利桿菌、擬桿菌、變形菌、放線菌、厚壁菌等不同菌株[7-9]，其中雙歧桿菌、希臘乳桿菌和干酪乳桿菌等細菌具有明顯的抗焦慮、抗抑郁作用，自被人類發(fā)現(xiàn)以來便一直被歸于精神生物學范疇。

1.2.2 腸道-腦腸肽-抑郁癥 “腦-腸肽”是借由神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和傳遞內(nèi)臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系起來的一類神經(jīng)遞質(zhì)[10]。腦腸肽除了調(diào)節(jié)胃腸道功能外，還可以通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)胃腸道生理功能活動。目前發(fā)現(xiàn)的60多種腦腸肽中，至少有20多種同時分布于腦和胃腸道中，而與抑郁癥相關的就有10余種，如5-羥色胺(5-HT)、生長激素釋放肽(Ghrelin)、P物質(zhì)(SP)、β-內(nèi)啡肽(β-EP)等多種肽類物質(zhì)。

5-HT與抑郁癥。5-HT缺乏在抑郁癥發(fā)病機制中起重要作用，是目前世界上公認的抑郁癥主要發(fā)病原因。5-HT是一種抑制性神經(jīng)物質(zhì)，在大腦皮質(zhì)層及神經(jīng)突觸中含量較高，能調(diào)節(jié)邊緣系統(tǒng)、下丘腦及皮質(zhì)等與情緒相關的腦區(qū)[11]，參與情緒、睡眠、精力、塑造人生觀等大腦活動的調(diào)節(jié)。研究證實，服用藥物3，4-亞甲基二氧甲基苯丙胺(搖頭丸)后產(chǎn)生興奮性與抑制5-HT轉(zhuǎn)運體，減少5-HT的再攝取，導致5-HT水平升高有關，隨著5-HT的不斷消耗，抑郁狀態(tài)也逐漸產(chǎn)生[12]。趙指亮等[13]將120例重型抑郁障礙(MDD)患者分為實驗組(帕羅西汀)和對照組(帕羅西汀+經(jīng)顱磁刺激)，治療后采用酶聯(lián)免疫吸附法測定兩組患者治療前后血清5-HT水平，結果實驗組MADRS、HAMD及MMSE評分明顯低于對照組，血清5-HT水平高于對照組(P<0.01)。據(jù)此推測，MDD患者軀體癥狀及認知功能快速改善可能與大腦組織釋放5-HT有關。另外，相關研究指出，女性腦部合成5-HT的速度是男性的一半，因此女性比男性更容易產(chǎn)生快感缺失、悲觀厭世、情緒低落等抑郁情緒，伴隨年齡的增長，活化5-HT的受體慢慢減少，抑郁癥的發(fā)病率也升高。人體內(nèi)約90%的5-HT經(jīng)過腸道微生物產(chǎn)生，其中產(chǎn)芽孢類細菌對5-HT的生物合成發(fā)揮至關重要的作用。5-HT經(jīng)過血液循環(huán)參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)，進而影響我們的認知行為和情緒，微生物的改變可能有助于調(diào)節(jié)5-HT信號[14]。

Ghrelin與抑郁癥。Ghrelin是一種由28種氨基酸構成的經(jīng)胃黏膜細胞分泌的多功能腦-腸肽類激素，在海馬、下丘腦、大腦皮質(zhì)等腦區(qū)廣泛表達，不僅能夠刺激胃酸分泌，促進胃腸蠕動，起到保護胃腸黏膜的作用，在抑郁癥的生理病理中也扮演著重要角色，而Ghrelin的含量下降、基因表達多態(tài)性就與抑郁癥相關[15]。實驗發(fā)現(xiàn)Ghrelin能抑制5-HT釋放來升高血清中5-HT的濃度，參與多巴胺(DA)的表達，而在抑郁癥患者的血液中，5-HT、DA的表達下降[15，17]。HUANG等[18]觀察發(fā)現(xiàn)，向慢性不可預知輕度應激小鼠腹腔和腦室內(nèi)注射Ghrelin，小鼠在強迫性游泳試驗中靜止時間明顯減少，提示Ghrelin有明顯的抗抑郁作用。

SP與抑郁癥。 SP是一種興奮性的神經(jīng)遞質(zhì)，在下丘腦、杏仁核、導水管周圍灰質(zhì)等調(diào)節(jié)情緒區(qū)域有較為豐富的表達，在抑郁癥患者血清中通常呈高水平表達[19-20]。趙指亮等[13]選取128例高齡抑郁癥患者作為實驗對象，根據(jù)抑郁自評量表評分高低分為輕度抑郁組、中度抑郁組、重度抑郁組3組，另外選取40例健康者作為對照組，比較4組的血清SP水平和漢密爾頓抑郁量表、生活質(zhì)量量表、漢密爾頓焦慮量表評分的關系發(fā)現(xiàn)：重度抑郁組血清SP水平比中度、輕度抑郁組顯著升高，同時高于對照組(P<0.05)，由此可見SP高水平表達可能是抑郁癥的特征性改變。

β-EP與抑郁癥。EP是一種內(nèi)成性的類嗎啡生物化學合成類激素，同SP、5-HT一樣具有神經(jīng)遞質(zhì)作用，其中β-EP是大量存在于人類垂體中的最具有代表性的神經(jīng)肽，其前體阿黑皮素與生物活性明確的非阿片肽物質(zhì)一致。β-EP在應對疼痛、壓力時或一定運動量之后釋放增加，能減輕疼痛，抑制抑郁、焦慮和沮喪等不良情緒，并產(chǎn)生愉悅[21]。學者在檢測血漿β-EP水平、研究β-EP含量變化與抑郁癥關系的實驗中發(fā)現(xiàn)，抑郁癥小鼠的β-EP水平增高，并且β-EP水平與反映抑郁程度的HAMD評分呈正相關，而在鹽酸文拉法辛(抗抑郁藥物)干預后，β-EP水平、HAMD評分均呈明顯下降趨勢；此外向小鼠腦室注入β-EP，小鼠會產(chǎn)生抑郁行為，因此認為血漿中β-EP增多與抑郁癥的產(chǎn)生有一定相關性[22]。

1.2.3 腸道-DA-抑郁癥 DA是一種腦內(nèi)分泌物，屬于兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，在愉快感覺的產(chǎn)生、傳遞以及愉快信息的儲蓄過程中有至關重要的作用，人們稱之為“快樂遞質(zhì)”。人類腸道菌群可以通過參與調(diào)控下丘腦-垂體-腎上腺軸，調(diào)節(jié)單胺能神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺[23]。抑郁癥的主要臨床癥狀體現(xiàn)在快感缺失、動力下降，其病理基礎是多巴胺傳導通路功能受損[24]。KRISHNAN V等[25]研究發(fā)現(xiàn)，抑郁動物大腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元電活動發(fā)生改變，多巴胺能神經(jīng)元的放電頻率相比空白對照組顯著增多，而選擇性抑制多巴胺能神經(jīng)元的放電頻率，可以防止動物被誘導出抑郁癥狀。此外，抑郁癥小鼠的腦脊液中DA代謝產(chǎn)物水平降低，抑制DA水平的藥物可產(chǎn)生抑郁，這些證據(jù)均可證實DA與抑郁癥密切相關[26]。

1.2.4 腸道-迷走神經(jīng)-抑郁癥 迷走神經(jīng)是腦-腸軸的重要信號傳導通路，腸道菌群通過影響迷走神經(jīng)的傳入功能影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)[27-28]。抑郁癥的產(chǎn)生與DA、NE、5-HT等相關物質(zhì)含量下降有關，刺激迷走神經(jīng)，5-HT活性增強，NE濃度升高，海馬體神經(jīng)可塑性增強，從而糾正皮質(zhì)-邊緣網(wǎng)絡系統(tǒng)的功能紊亂[29]。隨著醫(yī)學的不斷進步，迷走神經(jīng)刺激術在臨床已經(jīng)應用于精神神經(jīng)類疾病的治療，并取得良好效果。趙彬元等[30]予刺激迷走神經(jīng)刺激抑郁模型大鼠，檢測各組大鼠腦內(nèi)5-HT、5-HIAA、DA和NE的含量變化，研究發(fā)現(xiàn)：與空白對照組相比，模型組大鼠腦內(nèi)5-HT、5-HIAA、DA和NE水平明顯降低(P<0.01)；與模型對照組比較，刺激迷走神經(jīng)后各組大鼠血漿腦內(nèi)5-HT、5-HIAA、NE及DA均呈升高趨勢(P<0.05)。由此可知電刺激迷走神經(jīng)可以通過調(diào)節(jié)抑郁大鼠腦內(nèi)NE、DA、5-HT、5-HIAA的表達，其抗抑郁作用可能與調(diào)節(jié)控制5-HT、NE等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)相關。

此外，相關研究中還提到小鼠出生時接受的生物環(huán)境不同也會影響其情感與行為，若菌群出現(xiàn)失衡，患精神疾病的風險也會增加[31-32]。NE功能下降也是抑郁癥的一大病因。對于抑郁癥患者，攝入益生菌制劑后與安慰劑組產(chǎn)生明顯統(tǒng)計學意義，學者們認為這可能與腸道微生物調(diào)節(jié)后腦腸肽合成發(fā)生改變有關[33]?？傊?，5-HT、Ghrelin、SP、β-EP等腦腸肽及DA、迷走神經(jīng)通過腦-腸軸同時影響大腦和胃腸，從而增加或抑制不良情緒或行為。

2 中醫(yī)從肝脾論治抑郁癥

2.1 從肝脾論治抑郁癥的臨床經(jīng)驗

抑郁癥屬于中醫(yī)學“郁病”“臟躁”“梅核氣”“百合病”等范疇。中醫(yī)認為氣機郁滯是抑郁癥的關鍵病機，五臟之中肝居于核心病位，同時與脾密切相關，肝郁脾虛為抑郁癥的主要臨床證候，因此臨床上抑郁癥的治療多從肝脾論治，常治以疏肝理氣、健脾和胃，如臨床上常使用逍遙散，方中常配伍人參、茯苓、黃芪、香附、枳殼、陳皮、佛手等加強健脾疏肝功效。袁捷等[34]運用頻數(shù)統(tǒng)計、關聯(lián)規(guī)則、聚類分析等技術對古今醫(yī)家治療抑郁癥的用藥規(guī)律進行統(tǒng)計和分析，結果顯示古今醫(yī)家在治療抑郁證的用藥當中，高頻用藥為香附、茯苓、柴胡、陳皮、白芍、半夏、白術、甘草等中藥，這些中藥功效主要以疏肝理氣健脾為主。臨床實踐中，張宇[35]在分別運用歸脾湯合酸棗仁湯、鹽酸馬普替林治療抑郁癥患者的過程中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)歸脾湯合酸棗仁湯治療后，研究組抑郁評分低于對照組，研究組臨床效果高于對照組(P<0.05)。張金茹[36]用小柴胡湯加減治療后，抑郁患者不良情緒明顯減輕，同時可降低西藥治療停藥后的復發(fā)率。郭曉玲等[37]用逍遙散治療抑郁狀態(tài)小鼠后發(fā)現(xiàn)，逍遙散通過提高海馬區(qū)相關蛋白的表達活性，對模型小鼠的抑郁行為有明顯抑制作用。實驗研究證實柴胡疏肝湯可以下調(diào)抑郁共病模型大鼠海馬TNF-αmRNA表達，提高5-HT含量，改善抑郁狀態(tài)[38]。此外，四逆散的活性成分可以促進大鼠海馬神經(jīng)細胞增殖，提高5-HT及DA含量，有明顯抗抑郁效果[39]。

2.2 從肝脾論治抑郁癥與腦腸軸相關機制研究

中藥影響腦腸肽的合成與代謝。肝郁脾虛可導致中樞神經(jīng)遞質(zhì)DA、NE、5-HT等與抑郁癥有關的物質(zhì)表達水平顯著下降[40]。吳濤等[41]發(fā)現(xiàn)肝氣郁結證組焦慮與抑郁情緒量表評分相近，說明該證患者存在抑郁的情緒變化。實驗研究證實，與模型組比較，柴胡疏肝湯高、中劑量組5-HT含量增加(P<0.05)，大鼠抑郁狀態(tài)得到明顯改善[43]。呂琳等[43]對大鼠進行脾虛造模，然后檢測各大鼠胃竇、小腸組織、下丘腦及血漿中β-EP的含量，發(fā)現(xiàn)模型大鼠下丘腦和血漿中β-EP含量較對照組大鼠明顯下降，而小腸與胃竇β-EP水平則比對照組高。劉素梅等[44]證實脾虛小鼠十二指腸及空腸的SP含量明顯高于對照組小鼠(P<0.01)，予中藥健脾治療后SP含量可恢復到正常水平。劉立[45-46]用濃縮歸脾湯丸喂養(yǎng)苯中毒模型精神抑郁小鼠后，測定腦組織中5-HT、5-HIAA、NE、DA的含量，通過行為學測定觀察療效，發(fā)現(xiàn)健脾治療后，可以提高抑郁小鼠5-HT、5-HIAA、NE、DA表達含量，改善抑郁小鼠的情緒、行為、認知、記憶等。而通過健脾養(yǎng)胃可以提高Ghrelin 水平[47]，疏肝理氣解郁法可以增加5-HT、DA含量[38-39]。由此可見中醫(yī)從疏肝理氣健脾干預腦-腸軸治療抑郁癥有確切臨床療效。

此外，腸道菌群與中藥相互影響、相互作用，中藥可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群構成預防疾病、促進健康，同時腸道菌群也能對中藥的毒副作用及中藥代謝進行調(diào)節(jié)。

3 結語

《黃帝內(nèi)經(jīng)》最早引入“郁”的概念并與人的生理病理聯(lián)系起來，《金匱要略》記載了“百合病”“臟躁”“梅核氣”3種疾病?！夺t(yī)學正傳》正式提出“郁證”病名，對抑郁癥的辨證論治有了系統(tǒng)而全面的認識?！豆沤襻t(yī)統(tǒng)大全·郁證門》認為“郁為七情不舒，遂成郁結，既郁之久，變病多端”；《臨證指南醫(yī)案·郁》中記載的病案，皆是情致之郁，治則主要以疏肝理氣、健脾和胃為主，并預見性地提出“郁證全在病者能移情易性”。足厥陰肝經(jīng)循行至內(nèi)踝8寸處交出于足太陰脾經(jīng)之后，夾胃兩旁，上經(jīng)額到達巔頂與督脈交會，而脾主中土，中央土以灌四傍，上通髓海下達胃腸，可見肝脾乃腦腸溝通的必要通道。中醫(yī)認為抑郁癥的主要病機是肝失疏泄、脾失健運，調(diào)理肝脾是治療抑郁癥的關鍵。同時，大量實驗研究及臨床實踐也證實了從肝脾論治對腦-腸軸起作用，證實了中醫(yī)藥調(diào)理肝脾功能與腦-腸軸的相關性。中醫(yī)重視整體觀念在治療疾病中的作用，而隨著對抑郁癥研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)在臨床上使用的抗抑郁藥對人體或多或少存在一定的副作用及局限性，不斷探索新的治療方法非常重要。相關研究正在進一步揭示中醫(yī)藥治療抑郁癥的機理。