合并使用咪唑立賓及貝那普利誘發(fā)高尿酸血癥伴急性腎損傷1 例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

何 旭 夏正坤

中國(guó)人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院（江蘇南京 210002）

咪唑立賓（mizoribine，MZR）是一種嘌呤類似物，作用于核苷酸的從頭合成途徑，通過(guò)抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶（inosine 5'-monophosphate dehydrogenase，IMPDH），抑制腺嘌呤核苷酸（adenine nucleotide，AMP）和鳥(niǎo)嘌呤核苷酸（guanine nucleotide，GMP）生成，選擇性抑制T、B淋巴細(xì)胞增殖，從而發(fā)揮免疫抑制作用。MZR 自1984 年在日本首次獲批上市以來(lái)，相繼批準(zhǔn)用于腎移植后抗排斥反應(yīng)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、腎病綜合征和IgA腎病。高尿酸血癥是MZR 常見(jiàn)的不良反應(yīng)。MZR 干擾IMPDH向AMP和GMP轉(zhuǎn)變，使得黃嘌呤生成增加。此外，MZR對(duì)于尿酸代謝的影響還與腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（adenine phosphoribosyltransferase，APRT）[1]、次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase，HGPRT）有關(guān)[2]。腎臟是尿酸排泄的主要器官，合并腎臟病變時(shí)，MZR導(dǎo)致的尿酸代謝紊亂更為突出。本研究報(bào)道1例基礎(chǔ)腎功能正常的IgA腎病患兒，口服常規(guī)劑量MZR和貝那普利（benazapril）后出現(xiàn)高尿酸血癥伴AKI，通過(guò)尿酸和尿鈉排泄情況探討可能的病因和發(fā)病機(jī)制。

1 臨床資料

患兒，男，13 歲，體質(zhì)量45 kg。2019 年1 月20 日呼吸道感染后出現(xiàn)肉眼血尿，尿液呈醬油色，無(wú)浮腫、高血壓；尿常規(guī)中蛋白++，紅細(xì)胞3 890/μL；腎穿刺活檢示IgA 腎?。ㄅ＝蚍中蚆0E1S1T0）。2019年2月起口服貝那普利10 mg/d。此后患兒尿紅細(xì)胞波動(dòng)于300～1 200/μL，24小時(shí)尿蛋白波動(dòng)于0.7～1.5 g。因血尿、蛋白尿未見(jiàn)明顯緩解，2019 年5 月29 日加用MZR 100 mg/d 口服，服藥后5 天查MZR 谷濃度1.67 μg/mL?；純悍幥把◆⊿cr）53.0 μmol/L，尿素氮6.7 mmol/L，血尿酸（SUA）330 μmol/L。服藥10天后出現(xiàn)乏力、納差。2019年6月12日至中國(guó)人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院門診，查Scr 495.0 μmol/L，SUA 534 μmol/L，尿素氮34.6 mmol/L，每日尿量2 200 mL，收住院。病程中患兒無(wú)發(fā)熱、嘔吐、腹瀉，無(wú)浮腫及體質(zhì)量增加等。既往史無(wú)特殊。入院體格檢查：體溫36.5℃，心率100次/min，呼吸21次/min，血壓126/71 mmHg；神清，精神可，全身無(wú)明顯浮腫；心肺腹無(wú)異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)白細(xì)胞7.07×109/L，紅細(xì)胞130 g/L，血小板241×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞2%。腦利鈉肽前體23 pmol/L，MZR谷濃度1.31 μg/mL。肝酶、補(bǔ)體、自身抗體、外周血先令氏分類均無(wú)異常。尿常規(guī)中蛋白+，紅細(xì)胞653/μL，為非均一型紅細(xì)胞，尿糖陰性，結(jié)晶未見(jiàn)。24小時(shí)尿蛋白定量0.7 g，尿N-乙酰-β-葡萄糖酶（NAG）16.1 U/(g·Cr)，尿視黃醇結(jié)合蛋白0.1 mg/L，尿C 3 和α 2 微球蛋白（α 2-MG）無(wú)異常。尿酸清除率（UACl）3.66 mL/(min·1.73m2)，尿酸排泄分?jǐn)?shù)（FEUA）17.1%，腎小球?yàn)V過(guò)率估計(jì)值（estimated glomerular filtration rate，eGFR，Schwartz 公式）22 mL/(min·1.73m2)，尿鈉排泄分?jǐn)?shù)（FENa）0.4%。腎臟超聲和腹部CT未見(jiàn)結(jié)晶和尿路結(jié)石。入院診斷：IgA腎病，高尿酸血癥，AKI（3期）。

患兒入院后立即停用MZR 和貝那普利，給予水化、堿化治療。患兒每日尿量維持在2 000～4 000 mL，血肌酐、血尿酸穩(wěn)步下降。入院16 天后患兒血肌酐恢復(fù)至95.4 μmol/L，血尿酸331.2 μmol/L，eGFR 103.6 mL/（min·1.73 m2）。病情緩解出院。隨訪12個(gè)月，患兒腎功能穩(wěn)定。

2 討論

本研究報(bào)告1例基礎(chǔ)腎功能正常的IgA腎病患兒，由于合并應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）藥物，在MZR 常規(guī)劑量和安全血藥濃度范圍內(nèi)出現(xiàn)短暫、可逆的高尿酸血癥和AKI。

MZR 導(dǎo)致的高尿酸血癥相關(guān)研究主要來(lái)自于器官移植受者（腎移植和肝移植），與MZR 劑量、血藥濃度、基礎(chǔ)腎功能和合并使用鈣神經(jīng)蛋白抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）等藥物密切相關(guān)[3-4]。在腎移植受者中，腎功能下降、CNI 使用等多種因素使得高劑量MZR 導(dǎo)致高尿酸血癥的發(fā)生率達(dá)16.7%～87.5%[3-8]。由于尿酸主要經(jīng)腎臟排泄，受腎功能影響，常規(guī)劑量MZR導(dǎo)致的高尿酸血癥在腎移植受者中仍屬常見(jiàn)，通常在服藥后1～3 個(gè)月到達(dá)峰值，部分患者血尿酸水平可自行降至正常[9-10]。高劑量MZR在腎功能穩(wěn)定的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患兒中仍有報(bào)道。如在一項(xiàng)小樣本觀察性研究中，5例患兒中2例血尿酸明顯升高而血肌酐正常，下調(diào)藥物劑量后逐漸降至正常[11]。此外，當(dāng)MZR超過(guò)目標(biāo)谷濃度（0.5～3.0 μg/mL）時(shí)容易并發(fā)骨髓抑制、感染和高尿酸血癥等不良反應(yīng)[12]。

MZR誘發(fā)高尿酸血癥合并AKI的病例并不多見(jiàn)，目前的病例均來(lái)自同時(shí)接受環(huán)孢素（ciclosporin，CsA）和MZR 治療的腎移植受者。CsA 能夠通過(guò)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（organic anion transporters，OAT）減少腎臟尿酸排泄[13]；CsA 還能激活局部腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RASS），上調(diào)交感神經(jīng)活性和內(nèi)皮素表達(dá)，減少腎血流量[14]。腎移植后腎功能不穩(wěn)定，當(dāng)合并使用CsA時(shí)，腎臟灌注不足加劇，易合并AKI。研究報(bào)道，1例高劑量MZR導(dǎo)致高尿酸血癥伴AKI的29歲男性腎移植受者，移植后接受CsA+常規(guī)劑量MZR+糖皮質(zhì)激素治療3個(gè)半月后出現(xiàn)高尿酸血癥合并AKI，停用MZR并給予血液凈化和別嘌呤醇治療后血尿酸和血肌酐恢復(fù)至基線水平[15]。另有1 例腎移植后接受CsA+高劑量MZR+糖皮質(zhì)激素免疫誘導(dǎo)方案的48歲男性患者，術(shù)后34天出現(xiàn)高尿酸血癥合并AKI，尿液中出現(xiàn)尿酸鹽結(jié)晶，同時(shí)腎穿刺活檢提示存在急性排異反應(yīng)伴有明顯小管間質(zhì)損傷[16]。

MZR 和ACEI合并使用可能導(dǎo)致腎臟灌注降低。高尿酸血癥時(shí)不僅過(guò)量尿酸沉積阻塞腎小管，還能誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和血管內(nèi)皮障礙，激活RASS，導(dǎo)致全身性和腎小球性高血壓和血管阻力增高，腎血流量減少。MZR 引發(fā)的血尿酸急劇升高使得腎小球血管阻力增高，腎血流量減少。ACEI類藥物主要通過(guò)擴(kuò)張出球小動(dòng)脈，降低腎小球內(nèi)壓改善腎臟高灌注。

本例患兒在口服貝那普利基礎(chǔ)上加用MZR 后2周內(nèi)出現(xiàn)AKI，UACl 隨eGFR 明顯下降，而FEUA代償性上升，同時(shí)FENa＜1，給予充分水化、堿化治療后腎功能明顯改善。腎臟超聲和腹部CT 未見(jiàn)結(jié)晶和尿路結(jié)石。以上均提示本例患兒AKI 為腎前性。而患兒病程中無(wú)嘔吐、腹瀉等其他導(dǎo)致腎灌注不足的因素，推測(cè)可能是MZR 和貝那普利發(fā)揮協(xié)同作用，使得腎臟灌注減少，誘發(fā)腎前性AKI。本例患兒口服藥物后出現(xiàn)AKI，還需與藥物引起的急性小管間質(zhì)性腎炎相鑒別，但患兒無(wú)發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛，血液中嗜酸粒細(xì)胞正常范圍，反映腎小管損傷的尿NAG 酶、尿RBP、尿C 3 和α 2-MG 均正常，未經(jīng)激素治療AKI迅速緩解?；純阂蚨唐趦?nèi)拒絕重復(fù)腎活檢，未獲得腎臟病理證據(jù)，但臨床基本可以排除急性小管間質(zhì)性腎炎。

綜上，既往研究報(bào)道的MZR 誘發(fā)高尿酸血癥合并AKI以接受高劑量治療的成人腎移植受者多見(jiàn)，本研究首次報(bào)道1 例基礎(chǔ)腎功能正常的IgA 腎病兒童，在MZR 常規(guī)劑量和安全血藥濃度范圍內(nèi)出現(xiàn)AKI，給予充分水化改善腎臟灌注后未經(jīng)血液凈化治療迅速緩解。研究通過(guò)尿酸和尿鈉排泄情況探討了可能的病因和發(fā)病機(jī)制。雖然在基礎(chǔ)腎功能正常的情況下，MZR誘發(fā)高尿酸血癥合并AKI在臨床極為少見(jiàn)，但當(dāng)合并使用ACEI類藥物時(shí)，仍需警惕MZR對(duì)尿酸代謝產(chǎn)生的影響，及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)并調(diào)整用藥。