氫氣在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用

賀思緣，劉越好，黨楊杰，徐 浩

（1.西安醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部，陜西 西安 710021；2.西安市兒童醫(yī)院麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)科，陜西 西安 710003）

氫氣是自然界最簡(jiǎn)單的元素，曾經(jīng)一直被視為是惰性氣體，2007 年Ohsawa I 等[1]報(bào)道，吸入2%的氫氣可通過(guò)選擇性清除羥自由基和過(guò)氧亞硝基陰離子顯著改善動(dòng)物腦缺血再灌注損傷，之后氫氣作為醫(yī)療氣體應(yīng)用于多種疾病的研究中。富氫水在缺血再灌注損傷、神經(jīng)退行性疾病、代謝綜合征、癌癥放化療副作用、過(guò)敏反應(yīng)、腫瘤形成、皮膚病、肝癌等疾病中具有一定的預(yù)防和治療作用，富氫水干預(yù)對(duì)防輻射效能，血液透析效果具有積極作用。氫氣具有抗氧化、抗炎及調(diào)節(jié)信號(hào)通路[2，3]作用，穿透性良好，能夠通過(guò)氣體吸入、口服、靜脈注射或局部服用進(jìn)入人體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。本文現(xiàn)對(duì)氫氣的生物學(xué)作用、作為藥物的可能性及應(yīng)用研究進(jìn)行綜述，旨在總結(jié)氫氣分子最新的科研研究及醫(yī)療價(jià)值。

1 氫氣的生物學(xué)作用

醫(yī)療氣體是為醫(yī)療需求提供解決方案的藥物氣體分子。Murad F 等[4]首次證實(shí)了氣體分子一氧化氮（NO）是真正的硝化甘油血管舒張因子，且哺乳動(dòng)物中的氣體分子以與植物相似的方式介導(dǎo)血管擴(kuò)張、神經(jīng)傳遞和免疫反應(yīng)，因而使醫(yī)用氣體的研究得到了迅速發(fā)展。Wu D 等[2]發(fā)現(xiàn)氫處理可對(duì)高氧誘導(dǎo)的AECⅡ細(xì)胞凋亡發(fā)揮有益的作用，可能與其降低Bax 和Bim 的水平、改善Bcl-2 和CycilnD1 的表達(dá)，以及激活PI3K/Akt/Foxo3a 信號(hào)通路有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)富氫水可顯著提高TBI 組大鼠7d 生存率，并在術(shù)后6h 發(fā)現(xiàn)GPx、CAT 活性明顯降低，MDA 含量升高，減少了神經(jīng)功能的缺陷，這可能與氫氣減輕TBI后的氧化應(yīng)激有關(guān)[3]。綜上所述，氫氣對(duì)人體無(wú)毒害且具有獨(dú)特的生物學(xué)效應(yīng)，使其治療許多人類疾病成為一種可能。

2 氫氣的藥用形式

通過(guò)口服、靜脈注射或局部服用，氫氣可以作為氣體或水溶液被吸收。氫氣適用于許多內(nèi)臟器官，并在各種疾病中可見(jiàn)其功效。研究顯示，吸入低于爆炸水平（4%）氫氣1%～4%，占研究的主導(dǎo)地位并且大部分氫水都可隨意服用，氫化鹽水可通過(guò)腹腔、皮下注射等方式進(jìn)入人體發(fā)揮作用，除此之外還可通過(guò)氫水浴或透析等其他方式給藥。

2.1 吸入氫氣 作為一種醫(yī)療氣體，最直接給藥途徑是經(jīng)呼吸道吸入。它可通過(guò)呼吸機(jī)管路、面罩或鼻導(dǎo)管等方式吸入，在肺上皮細(xì)胞或呼吸道黏膜吸收，直接進(jìn)入血液循環(huán)到達(dá)機(jī)體各個(gè)部位。Ohsawa I 等[1]報(bào)道氫氣能夠有效地清除活細(xì)胞內(nèi)的羥基，通過(guò)抑制ROS（活性氧）的產(chǎn)生發(fā)揮其獨(dú)特的生物學(xué)作用，另有研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)呼吸道吸入氫可改善眾多疾病模型中的組織損傷，如腦[5]、肺[6]、心[6]、腎[7]、皮膚[8]、鼻[9]等。

2.2 口服富氫水 氫氣極易溶于水，因此常以水溶液的形式服用，此方法便捷并具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。富氫水的制備可通過(guò)電解純凈水、高壓下溶解氫氣以及鎂和水發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，同樣用于各種疾病模型。研究表明[10]，2 型糖尿病患者口服富氫水顯著降低胰島素抵抗指數(shù)，增加胰島素敏感性，降低空腹胰島素水平，并改善T2DM 患者HDL 功能，為2 型糖尿病治療提供了一種新途徑。Nishimaki K 等[11]發(fā)現(xiàn)口服富氫水可以降低氧化應(yīng)激標(biāo)志物，并抑制記憶損傷和神經(jīng)退行性變的下降，對(duì)神經(jīng)退行性疾病上起到保護(hù)作用?？诜粴渌粌H可用于疾病治療也可用于疾病預(yù)防，尤其在預(yù)防由電離輻射、放療引發(fā)的副作用方面極其突出，通過(guò)富氫水干預(yù)可減輕電離輻射引起的胸腺細(xì)胞[12]和血干祖細(xì)胞損傷[13]，并且降低Beagle 犬血液淋巴細(xì)胞凋亡率，從而預(yù)防急性血液系統(tǒng)損傷[14]。鼻咽癌患者在放療時(shí)同時(shí)接受富氫水治療，可明顯降低放療患者放射性黏膜炎、放射性口腔疼痛的發(fā)生[15]。目前市面上已有富氫水和富氫杯，便于患者攜帶且滿足治療需求，但價(jià)格略高，相信隨著科技的發(fā)展和富氫水的普及，富氫水有望成為疾病預(yù)防和治療的有效手段。

2.3 靜脈注射與局部應(yīng)用 腹腔、靜脈注射或局部應(yīng)用富氫溶液能更可控氫氣濃度，在自身免疫性腦脊髓炎模型[16]、心肌梗死[17]、腦缺血灌注損傷[18]中靜脈注射富氫溶液可見(jiàn)明顯療效。研究發(fā)現(xiàn)[19]，給急性輻射損傷的大鼠噴富氫水可加快皮膚愈合，氫氣的保護(hù)作用可能歸因與降低氧化損傷、抑制炎癥反應(yīng)、促進(jìn)生長(zhǎng)因子表達(dá)有關(guān)。研究顯示[20]，氫滴眼液能減緩青光眼視神經(jīng)退行性改變，其機(jī)制可能與抑制大鼠視網(wǎng)膜細(xì)胞線粒體膜電位的缺失和視網(wǎng)膜細(xì)胞的凋亡，降低視網(wǎng)膜細(xì)胞中酪氨酸硝化水平有關(guān)。富氫水亦可作為器官保存液，能更好的保存并改善移植結(jié)果，成為一種臨床保存移植器官很好的方法[21]。

3 氫氣的臨床應(yīng)用

氫氣最初是一種用于醫(yī)療的物質(zhì)被公認(rèn)為對(duì)胃腸疾病有效[22]，隨著時(shí)間推移，研究證實(shí)氫氣可用于各個(gè)領(lǐng)域，如缺血再灌注損傷、惡性腫瘤、移植、慢性病等，不僅可避免缺血再灌注損傷，還可緩解癌癥患者的痛苦，甚至可提供器官移植新型體外治療方法。

3.1 缺血/再灌注損傷 缺血再灌注損傷是造成組織損傷的主要因素，氫氣可改善許多器官的缺血再灌注損傷。2018 年Chen K 等[23]報(bào)道氫氣可通過(guò)調(diào)控JAK2/STAT3 信號(hào)通路，減輕cpb 誘導(dǎo)的心肌損傷，從而達(dá)到保護(hù)心肌細(xì)胞的目的。Feng R 等[24]發(fā)現(xiàn)早期有氧運(yùn)動(dòng)聯(lián)合富氫生理鹽水可降低mi 誘導(dǎo)的CK-MB 水平、c-Tnl 水平、h-FABP 水平和梗死面積，提示口服富氫水有可能成為一種保護(hù)心肌梗死后心肌損傷的新型預(yù)防措施。除此之外，醫(yī)療氣體氫氣還可保護(hù)肝[25]、腎[26]、肺[27]、皮膚[8]等器官免收各種原因?qū)е碌娜毖俟嘧p傷。

3.2 器官移植 器官來(lái)源短缺及移植相關(guān)損傷往往是器官移植效果不佳甚至失敗的主要原因。Tamaki I 等[21]將H2 水溶液直接注射到活體肝移植物，解決了再移植中運(yùn)送足夠量H2的難題，并提高了移植物對(duì)氫氣的吸收，將成為一種新型肝臟移植物抗缺血/再灌注的缺血體外治療方法。最近Han Y 等[28]發(fā)現(xiàn)把氫氣加入骨軟骨同種異體骨移植的保存液中，可以維持軟骨細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)成分的活性，提高軟骨的保存效果，氫氣存儲(chǔ)方案將會(huì)成為一種新型保存異體骨軟骨移植的替代方案。

3.3 惡性腫瘤 目前惡性腫瘤的發(fā)病率呈逐年升高的趨勢(shì)，對(duì)人體的危害極大。氫具有選擇性抗氧化作用，減輕了惡性腫瘤細(xì)胞因高代謝狀態(tài)而ROS 增高這一現(xiàn)象[29]。既往研究發(fā)現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)組中有一只皮膚鱗狀細(xì)胞癌裸鼠在氫氣作用下腫瘤消退，這是首次氫生物學(xué)效應(yīng)的報(bào)道，雖然其在之后實(shí)驗(yàn)中并未發(fā)現(xiàn)明顯因果關(guān)系，但促進(jìn)了氫氣和腫瘤的發(fā)展。Harris IS 等[30]報(bào)道吸入氫氣能抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的成球、遷移、侵襲和集落形成能力，從而有效抑制GBM腫瘤的生長(zhǎng)，延長(zhǎng)GBM 小鼠的生存時(shí)間。另研究表明[31]，結(jié)直腸癌患者吸入氫氣后可以逆轉(zhuǎn)PD-1+CD8+T 細(xì)胞的失衡，改善其預(yù)后。上述研究結(jié)果均提示氫氣可以成為一些惡性腫瘤的治療手段。

4 總結(jié)及展望

氫氣對(duì)眾多動(dòng)物疾病模型和一些人類患者有一定治療價(jià)值，其治療疾病可能與氫氣選擇性抗氧化應(yīng)激作用、以及調(diào)節(jié)信號(hào)通路等有關(guān)，但以上未得到確切證實(shí)與闡明，還需進(jìn)行大量的科學(xué)研究。近年來(lái)，臨床上因心肌缺血引發(fā)再灌注損傷的患者逐年增高，氫分子可清除由氧化應(yīng)激產(chǎn)生的過(guò)量ROS，且制備簡(jiǎn)單、代謝產(chǎn)物安全無(wú)毒，因此氫氣作為新型醫(yī)療氣體用于治療心肌缺血再灌注損傷有廣闊的應(yīng)用前景。H2S 和NO 作為醫(yī)療氣體的雖然都有抗氧化作用，但二者有細(xì)胞毒性且更多研究證實(shí)氫氣能抑制炎癥因子的釋放，減少細(xì)胞凋亡甚至進(jìn)線粒體發(fā)揮作用，這更讓氫氣在眾多醫(yī)療氣體中的作用更為凸顯。

綜上所述，氫氣有多種渠道制備、多種方式給藥并且其代謝最終產(chǎn)物還是水，這有別于其他藥物，這些優(yōu)點(diǎn)足以證明氫氣作為一種新型健康的醫(yī)療氣體具有廣闊的應(yīng)用前景。