鈉- 葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白- 2 抑制劑對(duì)心血管保護(hù)作用的研究進(jìn)展

王慧 金杰妮 陸軍 蔡兆斌

近年來(lái)，糖尿病在中老年人群中的發(fā)病率越來(lái)越高，據(jù)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，全球患有糖尿病者（18～99歲）高達(dá)4.51 億，并且這一數(shù)據(jù)仍在不斷增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)近30 年后糖尿病患者將增至6.93 億[1]。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者發(fā)生卒中和冠狀動(dòng)脈硬化等心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)提高了2～4 倍[2]，因此臨床上越來(lái)越關(guān)注糖尿病性心血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。近年來(lái)，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2 抑制劑（sodiumglucoseco-transporter-2 inhibitors，SGLT-2i）作為一種新研發(fā)的降糖藥，由于具有獨(dú)立于胰島素的降糖作用和顯著的心臟保護(hù)效果而備受關(guān)注[3]。EMPA-REG OUTCOME 研究結(jié)果顯示，恩格列凈對(duì)心血管具有明顯的保護(hù)作用，它可以明顯降低心力衰竭住院率以及心血管事件死亡風(fēng)險(xiǎn)[4]；CDV-REAL研究結(jié)果顯示，SGLT-2i 能有效降低糖尿病患者39%心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)以及51%全因死亡率[5]。本文檢索近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就有關(guān)SGLT-2i 的作用機(jī)制和對(duì)心血管保護(hù)作用的潛在機(jī)制作一綜述。

1 SGLT-2i 的作用機(jī)制

腎臟是機(jī)體維持血糖平衡的主要器官之一，主要通過(guò)重吸收葡萄糖發(fā)揮作用。在正常生理狀態(tài)下，腎小管通過(guò)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（glucose transporters，GLUTs）和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（sodiumglucose cotransporters，SGLTs）可以重吸收99%以上的葡萄糖，其中GLUTs 主要通過(guò)易化擴(kuò)散的方式轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖, SGLTs 則通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖。在目前已知的12 種SGLTs 中，分布在腎近端小管S1段的SGLT-2 是介導(dǎo)葡萄糖在腎臟重吸收的主要蛋白之一[6]。研究發(fā)現(xiàn)2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes，T2DM）患者的腎小管過(guò)度表達(dá)SGLT-2，使腎臟重吸收葡萄糖的能力增強(qiáng)，血糖顯著升高。SGLT-2i 能在近端小管選擇性的與SGLT-2 受體結(jié)合，使腎臟重吸收葡萄糖的能力減弱，葡萄糖由腎臟排泄增加，從而降低血糖[7]。實(shí)驗(yàn)表明SGLT-2i 不僅能有效降低患者的血糖，還能降脂減重、改善心肌纖維化、改善血流動(dòng)力學(xué)等，從而對(duì)心血管系統(tǒng)有一定的保護(hù)效應(yīng)。

2 SGLT-2i 對(duì)心血管保護(hù)作用的潛在機(jī)制

2.1 改善能量代謝方式 T2DM 患者的心肌底物利用障礙，心臟能量代謝受到損害，心肌由葡萄糖代謝轉(zhuǎn)為非酯化脂肪酸代謝，以此產(chǎn)生三磷酸腺苷，為機(jī)體的生命活動(dòng)提供能量。在脂肪酸代謝過(guò)程中，大量游離的脂肪代謝產(chǎn)物聚積在體內(nèi)，產(chǎn)生脂毒性，抑制肌漿網(wǎng)鈣攝取，導(dǎo)致心肌舒縮功能障礙。SGLT-2i 使體內(nèi)血糖含量降低，生成胰島素量相對(duì)減少，對(duì)胰腺α 細(xì)胞旁分泌的抑制作用減弱，從而使胰高血糖素生成增多。而胰高血糖素/胰島素比值與脂肪酸氧化產(chǎn)物酮體生成量呈正比，因此酮體生成量增多。試驗(yàn)表明，酮體水平與線粒體水平的心臟能量代謝效率呈正比[8]。因此，SGLT-2i 可以使心肌細(xì)胞轉(zhuǎn)為利用更高效能的酮體等底物進(jìn)行氧化代謝[9]，引起能量代謝方式的轉(zhuǎn)變，有效改善糖尿病患者因心肌能量代謝受損和底物利用障礙導(dǎo)致的心肌損傷[10-11]，發(fā)揮心血管保護(hù)作用。

2.2 改善血流動(dòng)力學(xué) T2DM 患者交感神經(jīng)活性增強(qiáng)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能發(fā)生紊亂、水鈉潴留、血管管壁彈性降低，從而加快糖尿病患者心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生。SGLT-2i 可以通過(guò)保鈉排水的作用調(diào)節(jié)機(jī)體全身的血流動(dòng)力學(xué)[12]，減輕心臟的前負(fù)荷。研究報(bào)道，SGLT-2i 在利尿方面的作用機(jī)制與普通的利尿劑之間差異很大，在一項(xiàng)研究中,氫氯噻嗪和達(dá)格列凈均減少了血漿容量，但達(dá)格列凈還增加了紅細(xì)胞的質(zhì)量，而氫氯噻嗪未出現(xiàn)此種現(xiàn)象[13]。另一項(xiàng)研究顯示，使用布美他尼和達(dá)格列凈均減少了患者血漿中鈉離子含量和組織間液, 但布美他尼使組織間液和血液容量都明顯降低，而使用達(dá)格列凈的患者血液容量幾乎未減少[14]。因此，與其他利尿劑相比，SGLT2i 減少組織液的程度大于降低血容量的程度，導(dǎo)致其能更好地改善外周循環(huán)淤血而不影響動(dòng)脈的充盈和灌注[15]。另一方面SGLT-2i 還能通過(guò)降低收縮壓和舒張壓、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能和血管彈性等作用[16]，降低心臟后負(fù)荷，改善心內(nèi)膜下血流[17]，從而降低心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 改善心肌纖維化 長(zhǎng)期高血糖會(huì)使心臟舒縮功能發(fā)生障礙，最終導(dǎo)致心臟衰竭，其主要是由于體內(nèi)血糖過(guò)高，使細(xì)胞因子過(guò)度表達(dá)，細(xì)胞外基質(zhì)生成增多，在心肌間質(zhì)和血管周圍大量沉積，影響了心臟的舒縮功能。研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2i 能明顯抑制多種炎癥因子的表達(dá)[18]，延緩心肌纖維化的發(fā)生、發(fā)展，減輕心肌細(xì)胞的損害，明顯改善心臟重構(gòu)；另一方面，SGLT-2i 可以在抑制心肌膠原纖維合成的同時(shí)過(guò)度激活活化M2 巨噬細(xì)胞，起到改善心肌纖維化的作用[19]。

2.4 影響細(xì)胞離子交換 糖尿病患者引起心力衰竭的重要機(jī)制之一是細(xì)胞膜上鈉氫交換蛋白表達(dá)上調(diào)，心肌細(xì)胞鈉離子和鈣離子的濃度失去平衡[20]。心肌細(xì)胞鈉-氫交換體過(guò)度表達(dá)，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)鈉、鈣離子濃度增加，導(dǎo)致線粒體內(nèi)鈣離子隨之減少，引起心肌細(xì)胞功能失調(diào)，增加了心力衰竭、心律失常的發(fā)生率和致死率。SGLT-2i 直接抑制心肌細(xì)胞的鈉-氫交換體1 正常表達(dá)[21]，保持心肌細(xì)胞中的鈉離子和鈣離子的相對(duì)平衡，使細(xì)胞內(nèi)外電解質(zhì)保持平衡，起到保護(hù)心血管的作用[22]。

2.5 改善冠狀動(dòng)脈硬化 高血糖可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，繼發(fā)氧化應(yīng)激、代謝異常等反應(yīng)，從而導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈硬化的發(fā)生、發(fā)展。SGLT-2i 可通過(guò)降糖、減重、調(diào)脂等作用，減少引起冠狀動(dòng)脈硬化的多種危險(xiǎn)因素，降低T2DM 患者冠狀動(dòng)脈硬化的發(fā)生率。研究表明，冠狀動(dòng)脈內(nèi)泡沫細(xì)胞的形成和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的主要原因是許多受體如巨噬細(xì)胞清道夫受體CD36 和血凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體1 的過(guò)度表達(dá)，SGLT-2i 可以通過(guò)抑制機(jī)體內(nèi)相關(guān)受體的過(guò)度表達(dá)，防止和延緩動(dòng)脈硬化的發(fā)生、發(fā)展，從而起到保護(hù)心血管的作用[23]。

2.6 降壓作用 多項(xiàng)研究表明，患有高血壓的T2DM 患者較非糖尿病患者發(fā)生心力衰竭、心肌梗死及腦卒中等心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高。Cherney 等[24]研究發(fā)現(xiàn)恩格列凈可以使糖尿病患者的血壓發(fā)生變化，使用后的收縮壓可以較前明顯降低；Baker 等[25]調(diào)查顯示幾乎所有SGLT-2i 如恩格列凈、卡格列凈等都能使收縮壓降低2～4 mmHg，其主要降低心臟后負(fù)荷，使心肌細(xì)胞的耗氧量降低，直接保護(hù)心血管系統(tǒng)。有研究認(rèn)為SGLT-2i 還可以通過(guò)排鈉利尿降低患者的舒張壓和收縮壓，同時(shí)由于利尿抑制機(jī)體的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，進(jìn)一步增強(qiáng)排鈉排水的作用，另一方面機(jī)體會(huì)使交感神經(jīng)受到抑制、血管內(nèi)皮功能得到改善等[26]，從而共同起到降壓效果。

2.7 降脂、減重作用 T2DM 患者多伴有肥胖和血脂異常，兩者相互作用，會(huì)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加心血管事件的發(fā)病率。因此改善血脂異常能有效預(yù)防心血管事件的發(fā)生。SGLT-2i 能有效減少脂肪含量和內(nèi)臟脂肪面積，研究表明治療前內(nèi)臟脂肪面積與治療前后內(nèi)臟脂肪面積的減少呈正比[27]；Mazidi 等[28]發(fā)現(xiàn)使用SGLT-2i 后的糖尿病患者，其體重指數(shù)較前明顯降低。SGLT-2i 在使用早期可能由于滲透性利尿作用丟失大量液體，達(dá)到體重減輕的效果；發(fā)展到后期，機(jī)體的體重下降是由于大量葡萄糖由尿中排出，導(dǎo)致機(jī)體皮下和內(nèi)臟的脂肪含量減少所致[29]，同時(shí)由于SGLT-2i 可以使心肌細(xì)胞的代謝產(chǎn)物由糖轉(zhuǎn)化為脂肪，使體內(nèi)脂肪可以因機(jī)體代謝供能而消耗。

3 小結(jié)

SGLT-2i 對(duì)心血管的保護(hù)作用是多種機(jī)制共同作用的結(jié)果，有效的降糖作用以及對(duì)心血管保護(hù)作用使其具有廣闊的應(yīng)用前景，在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用。各國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)及心臟病協(xié)會(huì)基于隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù)，對(duì)臨床使用SGLT-2i 作了如下的推薦：2019 年歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（ESC）和歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（EASD）合作制定的《糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病的指南》[30]對(duì)于患有動(dòng)脈硬化性心血管疾病、有高危心血管因素的T2DM 患者強(qiáng)烈推薦優(yōu)先使用SGLT-2i 或胰高糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1RA），對(duì)于正在使用二甲雙胍降低血糖的T2DM 患者可以聯(lián)合使用SGLT-2i 或GLP-1RA 來(lái)達(dá)到更好的降糖作用。2020 版美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）《糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)》[31]建議對(duì)T2DM 患者，只要患有動(dòng)脈硬化性心血管疾病或有動(dòng)脈硬化性心血管疾病高危因素、慢性腎功能不全或射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭，不考慮糖化血紅蛋白的基線水平及目標(biāo)值，直接聯(lián)合使用SGLT-2i 或GLP-1RA。

目前，雖然SGLT-2i 已得到了廣泛認(rèn)可并應(yīng)用于臨床，但其對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)機(jī)制還不甚明了。為了可以更好地指導(dǎo)臨床用藥，為糖尿病患者的心血管并發(fā)癥治療帶來(lái)新的思路和希望，仍需要進(jìn)一步的研究。