腹主動(dòng)脈瘤的藥物治療進(jìn)展

丁 勇 周 旻 李 旭 王永剛 周振宇 謝天晨 史振宇

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院血管外科，上海 200032

腹主動(dòng)脈瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）是引起主動(dòng)脈節(jié)段性擴(kuò)張和破裂的常見(jiàn)疾病。未經(jīng)治療的AAA，瘤腔會(huì)不可逆性持續(xù)擴(kuò)大，其破裂風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)逐步升高。研究顯示，AAA直徑為5 cm時(shí)破裂風(fēng)險(xiǎn)小于1%，而直徑超過(guò)8 cm時(shí)破裂風(fēng)險(xiǎn)則高于30%[1]。AAA的主要危害源于動(dòng)脈瘤的破裂，一旦發(fā)生，患者的病死率高達(dá)90%[2]。老齡、男性、吸煙、高血壓和高脂血癥等均是AAA的危險(xiǎn)因素[3]，隨著中國(guó)人口老齡化的日趨加重及高血壓和高脂血癥患者的進(jìn)一步增多，AAA的患病人群也在迅速增多。統(tǒng)計(jì)表明，74～84歲老年男性人群中AAA的患病率達(dá)12.5%，而同年齡的女性人群中患病率也達(dá)到5.2%[4]。瘤體直徑較大的AAA由于其破裂風(fēng)險(xiǎn)較高，推薦手術(shù)修復(fù)治療，而瘤體直徑較小的AAA由于目前沒(méi)有十分有效的治療手段，建議進(jìn)行密切隨訪(fǎng)。因此針對(duì)AAA的藥物治療擁有廣闊的應(yīng)用前景和較高的價(jià)值，近些年，學(xué)者在AAA的藥物探索方面也付出了較多努力。本文綜合了藥物治療AAA的研究進(jìn)展并進(jìn)行綜述。

1 他汀類(lèi)藥物

他汀類(lèi)藥物主要通過(guò)阻斷羥甲戊酸代謝途徑從而降低膽固醇合成。他汀類(lèi)藥物作為經(jīng)典降脂藥，既可以通過(guò)控制高血脂這一AAA的危險(xiǎn)因素發(fā)揮作用，也可以限制動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，從而減少AAA患者的心血管不良事件。

2002年，Nagashima等[5]對(duì)人AAA組織進(jìn)行離體培養(yǎng)并采用西立伐他汀進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)西立伐他汀能夠濃度依賴(lài)性地抑制組織中基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）的表達(dá)。2015年，Yoshimura等[6]進(jìn)一步闡明，辛伐他汀可以抑制腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）誘導(dǎo)的核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號(hào)通路的激活，并且匹伐他汀和辛伐他汀兩者均能抑制基礎(chǔ)狀態(tài)和TNF-α刺激狀態(tài)下組織中MMP9、單核細(xì)胞趨化蛋白2和重組人趨化因子（C-X-C motif chemokine 5，CXCL5）的產(chǎn)生。在動(dòng)物模型中，Golledge等[7]發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀僅能輕微抑制小鼠腎上AAA的最大直徑，并且管壁巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)不受辛伐他汀的影響，這與前面所述結(jié)果矛盾。Takahashi 等[8]在血管緊張素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ，AngⅡ）誘導(dǎo)的小鼠AAA模型中證實(shí)，阿托伐他汀聯(lián)合氨氯地平能夠抑制小鼠AAA的最大直徑，其主要通過(guò)抑制AngⅡ誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡、管壁彈力纖維崩解及Rho蛋白的激活而發(fā)揮作用。

在臨床研究中，F(xiàn)erguson等[9]在一項(xiàng)納入652例AAA患者的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)藥物及低密度脂蛋白水平與AAA增長(zhǎng)速度并不相關(guān)。然而Karrowni等[10]通過(guò)回顧參加影像隨訪(fǎng)計(jì)劃的AAA患者數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)藥物治療能夠明顯降低動(dòng)脈瘤擴(kuò)張速率。Periard等[11]再次證實(shí)他汀類(lèi)藥物的有效性，在平均38個(gè)月的隨訪(fǎng)過(guò)程中，他汀類(lèi)藥物治療的AAA患者動(dòng)脈瘤擴(kuò)張速率下降33.4%。最近薈萃分析同樣顯示，在38749例AAA患者中，他汀類(lèi)藥物能夠顯著降低動(dòng)脈瘤擴(kuò)張速率（平均減少1.5 mm/y），并且還能降低患者圍手術(shù)期及術(shù)后1年的病死率[12]。

盡管在動(dòng)物和臨床研究中關(guān)于他汀類(lèi)藥物對(duì)AAA療效的數(shù)據(jù)存在矛盾，但總體上支持他汀類(lèi)藥物可治療AAA?？紤]到他汀類(lèi)藥物不僅可以限制直徑較小的AAA進(jìn)展，還可降低患者的心血管事件和病死率，因此指南也推薦他汀類(lèi)藥物在AAA患者中的使用[13-14]。

2 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑類(lèi)藥物

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）主要通過(guò)抑制AngⅡ的生成來(lái)控制高血壓，而血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker，ARB）則主要通過(guò)阻斷AngⅡ的受體來(lái)發(fā)揮作用。由于腎素-血管緊張素系統(tǒng)與AAA的發(fā)病過(guò)程相關(guān)，并且高血壓也是AAA的危險(xiǎn)因素，因而通過(guò)ACEI/ARB阻斷該系統(tǒng)有望能夠抑制AAA的進(jìn)展。

2009年，Inoue等[15]報(bào)道，在AngⅡ誘導(dǎo)的小鼠AAA建模成功后，坎地沙坦或賴(lài)諾普利干預(yù)20周能夠明顯抑制AAA進(jìn)一步發(fā)展。Xiong等[16]在大鼠胰蛋白酶和氯化鈣誘導(dǎo)的AAA模型中發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似結(jié)果，培哚普利能夠通過(guò)抑制管壁炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、內(nèi)膜增厚及中膜彈力纖維的崩解來(lái)限制AAA的進(jìn)展。另外Seto等[17]還報(bào)道，腎素的直接抑制劑阿利吉侖可以通過(guò)抑制絲裂原活化蛋白激酶活性及管壁內(nèi)T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)來(lái)抑制小鼠AAA進(jìn)展。盡管作用機(jī)制不同，但上述研究均表明通過(guò)藥物阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)能夠在動(dòng)物體內(nèi)限制AAA的進(jìn)展。

在臨床研究中，Hackam等[18]發(fā)現(xiàn)在65歲及以上的AAA患者中，服用ACEI的患者其破裂風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)更低，而且在合并高血壓或75歲以上的亞組中，ACEI的這種保護(hù)作用同樣存在。與此相反，Sweeting等[19]研究顯示，服用ACEI的患者其動(dòng)脈瘤擴(kuò)張速率反而增加20.2%。為明確ACEI的療效，2016年開(kāi)展的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，經(jīng)培哚普利治療的AAA患者2年隨訪(fǎng)過(guò)程中動(dòng)脈瘤擴(kuò)張速率并沒(méi)有明顯下降[20]。2020年的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究同樣證實(shí)，在210例AAA患者中，替米沙坦并不能顯著降低動(dòng)脈瘤擴(kuò)張速率。上述兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果均表明ACEI在AAA患者中療效低于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。而相關(guān)研究認(rèn)為，依據(jù)目前的證據(jù)并不能證實(shí)ACEI/ARB類(lèi)藥物具有限制AAA進(jìn)展的療效[21]。

3 β受體阻滯劑

β受體阻滯劑以其負(fù)性肌力和負(fù)性傳導(dǎo)作用而被廣泛應(yīng)用于心血管領(lǐng)域，具有心血管保護(hù)效應(yīng)。動(dòng)物研究顯示，β受體阻滯劑能夠通過(guò)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)和基質(zhì)蛋白交聯(lián)過(guò)程的影響從而對(duì)AAA產(chǎn)生保護(hù)作用。Park等[22]也在AngⅡ誘導(dǎo)的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)卡維地洛能夠降低AAA的瘤體直徑，其保護(hù)作用主要通過(guò)降低組織中單核細(xì)胞趨化因子-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）及升高金屬蛋白酶組織抑制因子1（tissue inhibitor of metalloprotease-1，TIMP-1）的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)。

在臨床研究中，通過(guò)回顧性分析發(fā)現(xiàn)服用β受體阻滯劑的AAA患者動(dòng)脈瘤擴(kuò)張速率低于未服用的患者[23]。而后續(xù)的隨機(jī)對(duì)照研究卻未能證實(shí)β受體阻滯劑具有減緩AAA瘤體擴(kuò)張速率的作用，這可能與接受普萘洛爾治療的患者耐受性較差有關(guān)[24]。一項(xiàng)薈萃分析同樣表明，β受體阻滯劑并不能對(duì)AAA的瘤體擴(kuò)張速率產(chǎn)生顯著影響[25]?？紤]到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究中關(guān)于β受體阻滯劑療效之間的矛盾及后續(xù)隨機(jī)對(duì)照研究中患者的依從性問(wèn)題，目前并沒(méi)有足夠的證據(jù)表明β受體阻滯劑能否有效延緩AAA的進(jìn)展，需要進(jìn)一步的研究提供更有力證據(jù)。

4 非甾體類(lèi)抗炎藥

非甾體類(lèi)抗炎藥主要通過(guò)抑制環(huán)氧合酶從而減少炎性介質(zhì)前列腺素的產(chǎn)生，而前列腺素與其受體在AAA的發(fā)展過(guò)程中扮演著重要作用。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面，早期研究證實(shí)吲哚美辛可以限制胰蛋白酶誘導(dǎo)的大鼠AAA形成，研究進(jìn)一步證實(shí)其主要通過(guò)抑制管壁單核或巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)來(lái)發(fā)揮抑制AAA破裂作用[26]。吲哚美辛處理離體培養(yǎng)的人AAA組織，可以減少組織中前列腺素E2、白細(xì)胞介素-1β和白細(xì)胞介素-6的產(chǎn)生。此外，環(huán)氧合酶-2抑制劑塞來(lái)昔布也能夠使小鼠AAA的發(fā)生率降低61%，并且小鼠主動(dòng)脈的破裂和死亡風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)降低。

目前關(guān)于非甾體類(lèi)抗炎藥與AAA的臨床研究主要圍繞阿司匹林進(jìn)行，在一項(xiàng)隊(duì)列研究中148例患者AAA直徑為4～5 cm，而服用阿司匹林的患者動(dòng)脈瘤擴(kuò)張速率減緩（0.29 cm/yvs0.52 cm/y），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[27]。但后續(xù)研究卻報(bào)道，阿司匹林聯(lián)合他汀類(lèi)藥物治療能夠有效降低AAA的擴(kuò)張速率（0.14 cm/yvs0.27 cm/y）[28]。矛盾的數(shù)據(jù)使研究人員進(jìn)一步探究阿司匹林臨床療效，研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林能夠增強(qiáng)AAA患者的纖維蛋白溶解過(guò)程并導(dǎo)致瘤腔內(nèi)附壁血栓減少[29]，而附壁血栓與AAA瘤體進(jìn)展甚至早期破裂密切相關(guān)，這又提示阿司匹林可能對(duì)AAA患者有益。因此，目前關(guān)于阿司匹林能否有效減緩AAA的擴(kuò)張速率尚無(wú)定論，阿司匹林可能通過(guò)抗血小板或減輕附壁血栓使AAA患者潛在獲益，但后續(xù)仍需相關(guān)研究明確阿司匹林的療效。

5 抗生素類(lèi)藥物

AAA相關(guān)的抗生素主要分為大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)和四環(huán)素類(lèi)。早先研究已提出多種抗生素治療AAA的理論，其中一種是主動(dòng)脈的繼發(fā)感染會(huì)加速AAA進(jìn)展，該理論主要基于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和AAA管壁中發(fā)現(xiàn)了肺炎衣原體的存在[30]。因此有研究通過(guò)治療衣原體感染來(lái)減緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，但隨后隨機(jī)對(duì)照研究證明，阿奇霉素治療冠心病患者1年后并沒(méi)有明顯的心血管獲益[31]。然而Lindholt等[32]發(fā)現(xiàn)肺炎衣原體感染與動(dòng)脈瘤擴(kuò)張速率增加有關(guān)。這直接促進(jìn)后續(xù)的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究開(kāi)展，該研究中43例患者接受了羅紅霉素治療，49例接受安慰劑治療，隨訪(fǎng)第1年羅紅霉素治療的AAA患者動(dòng)脈瘤擴(kuò)張速率下降44%[33]。但該研究卻并未闡明藥物的作用機(jī)制，因?yàn)榱_紅霉素對(duì)動(dòng)脈瘤擴(kuò)張速率的抑制作用與患者體內(nèi)衣原體滴度之間沒(méi)有相關(guān)性。除此之外，也有學(xué)者探究新大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)中的雷帕霉素對(duì)AAA抑制效果，但研究主要集中在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上。Lawrence等[34]在大鼠胰蛋白酶灌注的AAA模型中發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素能夠通過(guò)抑制NF-κB通路及降低MMP9的表達(dá)進(jìn)而抑制動(dòng)脈瘤的擴(kuò)張。在小鼠AAA模型中，雷帕霉素可以通過(guò)保留管壁彈力纖維和血管平滑肌細(xì)胞及抑制巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)來(lái)抑制動(dòng)脈瘤進(jìn)展[34]。但目前仍沒(méi)有開(kāi)展雷帕霉素限制AAA進(jìn)展的臨床研究，這可能與雷帕霉素本身是一種高效的免疫抑制劑有關(guān)。

四環(huán)素類(lèi)抗生素對(duì)MMP具有抑制作用，與AAA相關(guān)的研究也基于此而展開(kāi)。Petrinec等[35]在胰蛋白酶誘導(dǎo)大鼠模型中證實(shí)強(qiáng)力霉素可以抑制MMP活性、彈力纖維降解及動(dòng)脈瘤進(jìn)展；后續(xù)在氯化鈣誘導(dǎo)的小鼠AAA模型中同樣證實(shí)了強(qiáng)力霉素對(duì)動(dòng)脈瘤擴(kuò)張的抑制作用。在臨床研究中，強(qiáng)力霉素治療3周的AAA患者瘤壁組織中MMP9的水平明顯下降[36]。隨后隨機(jī)對(duì)照研究中，強(qiáng)力霉素較安慰劑治療的AAA患者動(dòng)脈瘤擴(kuò)張速率明顯下降[37]。然而Meijer等[38]在一項(xiàng)納入286例AAA患者的隨機(jī)對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)力霉素并不能有效降低小直徑AAA擴(kuò)張速率，這與前面結(jié)果相悖。2020年，Baxter等[39]研究再次證實(shí)，在2年隨訪(fǎng)過(guò)程中強(qiáng)力霉素并不能限制AAA擴(kuò)張速率。這兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的數(shù)據(jù)否定了強(qiáng)力霉素在減緩AAA瘤體擴(kuò)張速率作用，因而不支持對(duì)小直徑AAA的患者采用強(qiáng)力霉素進(jìn)行治療。

6 其他藥物

AAA的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，因此針對(duì)AAA的藥物也種類(lèi)繁多，除了上述提到的藥物，還包括通路抑制劑[如c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）或局部黏著斑激酶抑制劑（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）]、炎性因子拮抗劑（如白細(xì)胞介素-1β或Toll樣受體2拮抗劑）、拮抗炎性或氧化應(yīng)激的藥物等，本文僅對(duì)這部分相關(guān)藥物進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

2005年，Yoshimura等[40]采用JNK通路抑制劑干預(yù)小鼠AAA，結(jié)果顯示，其不僅能遏制小鼠AAA的初始形成過(guò)程，同時(shí)也能限制已形成AAA的后續(xù)進(jìn)展。另外也有研究顯示，JNK通路抑制劑聯(lián)合LOX基因修飾能夠顯著抑制小鼠AAA形成，進(jìn)一步證實(shí)了JNK通路抑制劑的有效性[41]。此外，F(xiàn)AK通路抑制劑干預(yù)離體培養(yǎng)的人AAA組織后，標(biāo)本中釋放的炎性因子MCP-1明顯減少；進(jìn)一步研究顯示抑制FAK能夠減少管壁巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)進(jìn)而抑制小鼠AAA進(jìn)展過(guò)程[42]。

在炎性因子拮抗劑方面，Johnston等[43]發(fā)現(xiàn)通過(guò)基因敲除或藥物拮抗抑制白細(xì)胞介素-1β或其受體白細(xì)胞介素-1R能夠有效抑制小鼠AAA的形成，證實(shí)白細(xì)胞介素-1β在AAA初始形成階段的重要作用。其他研究也顯示，白細(xì)胞介素-1β信號(hào)通路在川崎病相關(guān)AAA中發(fā)揮重要作用，而白細(xì)胞介素-1R拮抗劑也能夠限制AAA的形成[44]。除白細(xì)胞介素-1β外，Toll樣受體2拮抗劑也可以通過(guò)減少M(fèi)MP2和MMP9的活性，降低炎性因子及轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、轉(zhuǎn)錄激活蛋白-1的表達(dá)進(jìn)而抑制AAA的形成和進(jìn)展過(guò)程。

關(guān)于抗炎藥物治療AAA的基礎(chǔ)研究種類(lèi)繁雜，難以細(xì)分歸類(lèi)，Pope等[45]報(bào)道消退素D2能夠抑制已成瘤小鼠AAA進(jìn)展，在胰蛋白酶灌注模型中，消退素D2干預(yù)能夠使小鼠瘤體最大直徑減少25%，其主要通過(guò)減少炎性因子MCP-1、CXCL1和白細(xì)胞介素-1β以及MMP2和MMP9的表達(dá)而發(fā)揮作用。同樣，中藥穿心蓮內(nèi)酯可以下調(diào)炎性因子和整合素的表達(dá)進(jìn)而抑制主動(dòng)脈管壁內(nèi)炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)，最終抑制小鼠AAA的進(jìn)展?；谘趸瘧?yīng)激與AAA的密切關(guān)系，依達(dá)拉奉干預(yù)清除自由基也能夠有效抑制大鼠AAA形成和進(jìn)展[46]。與此同時(shí)，干預(yù)AAA的藥物中也有很多是通過(guò)抑制瘤壁內(nèi)氧化應(yīng)激來(lái)發(fā)揮其保護(hù)作用的，這也側(cè)面論證了氧化應(yīng)激可以作為AAA的藥物干預(yù)靶點(diǎn)之一。

7 小結(jié)

隨著中國(guó)人口老齡化加劇，AAA的患者也在明顯增多。AAA的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，盡管已經(jīng)確定較多AAA治療的潛在靶標(biāo)，但僅有部分靶點(diǎn)進(jìn)行了驗(yàn)證。本文主要總結(jié)了他汀類(lèi)藥物、ACEI/ARB、β受體阻滯劑、非甾體類(lèi)抗炎藥、抗生素類(lèi)及其他類(lèi)藥物對(duì)AAA的療效，其中僅他汀類(lèi)藥物對(duì)AAA的作用相對(duì)明確，因此指南也推薦其使用，其余藥物目前均沒(méi)有強(qiáng)有力的證據(jù)支持，仍然需要后續(xù)研究進(jìn)一步探討。