經(jīng)導管主動脈瓣產(chǎn)品國際監(jiān)管案例及其啟示

王澤華 盛恒松 滕穎影

(國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心，北京 100081)

目前，全球范圍內(nèi)罹患心臟瓣膜疾病患者的數(shù)量較多[1]，在中國約有2 500萬例，位居心血管系統(tǒng)疾病的第3位，其中以風濕性心臟瓣膜病居多，其次是退行性心臟瓣膜病，近幾年也呈逐年遞增趨勢[2]。通過介入方法治療各類瓣膜病變已成為心血管疾病治療領域發(fā)展最為迅速的方向[3]。隨著介入醫(yī)療技術、創(chuàng)新器械開發(fā)和材料處理工藝的不斷進步，心臟瓣膜疾病介入治療的適用證不斷拓寬,已逐步從最初的外科禁忌證患者到外科高?；颊?，又進一步拓展至中低危患者[4-7]。適應證的改變，意味著介入治療瓣膜疾病的市場在進一步擴大，隨著商業(yè)化瓣膜產(chǎn)品的廣泛應用，瓣膜植入物失效的風險也逐漸顯現(xiàn)出來。本文在充分參考了美國已上市經(jīng)導管主動脈瓣膜的注冊情況和上市后的風險報道及管理經(jīng)驗基礎上，對國內(nèi)同類器械的監(jiān)管進行思考，并提出初步建議。

1 心臟瓣膜疾病的介入治療概況

人工心臟瓣膜的研發(fā)始于20世紀40年代后期，隨后幾十年間，機械瓣和生物瓣逐漸孕育并研發(fā)出來，其在心臟瓣膜疾病治療過程中取得了不錯的治療效果。經(jīng)導管主動脈瓣置換(TAVR)手術是主動脈瓣疾病治療領域的里程碑，與外科主動脈瓣置換術相比，其優(yōu)勢在于減少了手術創(chuàng)傷和創(chuàng)口并發(fā)癥、最大程度避免了主動脈阻斷、更適用于體質(zhì)衰弱和手術風險高的心臟瓣膜病患者。

自從2002年CRIBIER等[8]首次在人體上完成TAVR手術以來，TAVR手術技術發(fā)展迅速，目前在手術風險較高、體質(zhì)虛弱、瓷化主動脈以及主動脈瓣生物瓣衰敗的患者中已經(jīng)得到廣泛的應用。中國TAVR手術起步稍晚，2010年復旦大學附屬中山醫(yī)院在我國進行了首例TAVR手術[9]，隨后TAVR手術在我國逐步推廣應用，我國自主研發(fā)的TAVR產(chǎn)品臨床應用效果良好[10-12]。結合國外的臨床指南，經(jīng)過多年的臨床實踐積累，我國也陸續(xù)發(fā)布了多份適合中國人群的專家共識。專家共識的推廣極大地推動了我國TAVR手術的開展和普及，并在一定程度上促進了經(jīng)導管治療方式在各個瓣膜部位的應用，為心臟瓣膜疾病的治療積累了寶貴的經(jīng)驗。

2 美國高風險醫(yī)療器械注冊監(jiān)管制度

對于高風險醫(yī)療器械的監(jiān)督管理，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)是由醫(yī)療器械和放射健康中心(CDRH)主要負責。雖然監(jiān)管途徑眾多[13]，但主要分兩階段實施監(jiān)管：①上市前，通過審批計劃，加強高風險(Ⅲ類)醫(yī)療器械的上市前批準(PMA)審查工作[14]，確保創(chuàng)新的、高風險醫(yī)療器械的安全有效性。②上市后，通過監(jiān)測計劃、科學研究、法律約束和教育計劃等等措施，最大限度地確保上市后醫(yī)療器械的安全有效，同時將患者偏好信息也納入到醫(yī)療器械監(jiān)管流程當中，更多地考慮了患者的使用體驗[15]。

正是這一系列監(jiān)管措施的實施，使得醫(yī)療器械在設計、上市使用以及更新迭代的整個的過程中，形成了一整套保證公眾用械安全的、完善的統(tǒng)一體系[16]。

2.1

美國《食品、藥品和化妝品法》(FDCA)對醫(yī)療器械進行了特定分類。對于Ⅱ類和Ⅲ類醫(yī)療器械，產(chǎn)品需要分別通過上市前通知(PMN)和上市前批準(PMA)后方可進入市場。對于Ⅲ類高風險產(chǎn)品，在上市前的注冊環(huán)節(jié)，F(xiàn)DA提供了多種途徑的審批。FDA的PMA審批制度包括8種類型[17]：除原始PMA外，其余的7類均屬于變更類型。根據(jù)不同的變更的風險特點確定不同注冊路徑下需提交的變更證據(jù)集，例如涉及全新產(chǎn)品或者已批準產(chǎn)品的重大變更則需重新注冊，而僅僅是臨床適應證、設計及組成等方面的一般變更、器械的微小設計變更，以及生產(chǎn)過程、工藝、包裝及說明書等非重大變更，則可通過變更注冊路徑提交對應的變更支持證據(jù)，以支持注冊。

2.2

對于產(chǎn)品上市后的相關風險，CDRH按照流程進行分步實施，逐級排查，并得出最終判斷的決策意見。產(chǎn)品上市后的安全監(jiān)測流程見圖1[16]。概括來說，F(xiàn)DA通過對基本信息(不良事件報告、企業(yè)核查、召回、上市后研究等過程中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)和信息)的監(jiān)測，對獲批醫(yī)療器械在上市后進行安全問題的識別[18]。以監(jiān)測過程中所識別的安全性問題為基礎進行評估，并進一步確認所收集到的醫(yī)療器械使用的風險，最終根據(jù)具體的風險進行進一步溝通交流、培訓或者采取強制性措施，并制定了器械上市后安全管理的標準[18]。該系列過程的實施旨在通過有效地管理和收集數(shù)據(jù)，得以全過程監(jiān)測上市后醫(yī)療器械的安全性以及有效性，從而最終保證公眾的用械安全。

圖1 CDRH上市后安全監(jiān)測流程

3 美國瓣膜產(chǎn)品注冊現(xiàn)狀

3.1

根據(jù)FDA相關法規(guī)，瓣膜產(chǎn)品注冊路徑主要包括PMA和人道主義器械豁免(HDE)兩種。其中屬于PMA路徑下的器械及其分類編碼分別如下：瓣膜置換(DYE)、非同種異體心臟瓣膜(LWR)、經(jīng)導管二尖瓣修復器械(NKM)、經(jīng)導管主動脈瓣置換(NPT)、經(jīng)導管二尖瓣假體(NPU)、機械瓣(LWQ)、肺動脈瓣(NJK)以及經(jīng)導管肺動脈瓣(NPV)；屬于HDE路徑下的器械及分類編碼分別如下：同種異體心臟瓣膜(MIE)、經(jīng)導管肺動脈瓣置換(PAL)和兒科主動脈瓣(PAP)[19]。

3.2

在所獲得批準的PMA當中，DYE、NPT、LWR和LWQ類分別占據(jù)前四位，且獲批數(shù)量遠高于其他同類產(chǎn)品；同時，變更注冊的批準數(shù)遠高于首次注冊的批準數(shù)量(圖2)。因此足見變更注冊途徑在整個FDA的PMA注冊系統(tǒng)中的重要地位。

圖2 瓣膜產(chǎn)品PMA首次審批與變更審批對比情況

根據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(圖3)，近30年來，前4類瓣膜類產(chǎn)品的申請量總體呈逐年遞增趨勢。2013年以前，主要是以機械瓣膜產(chǎn)品DYE為主；2013年以后，經(jīng)導管介入瓣膜類產(chǎn)品NPT和非同種異體瓣膜LWR的申請獲批數(shù)逐年提高，并始終維持較高的年批準量。

圖3 前四類瓣膜產(chǎn)品歷年PMA審批次數(shù)走勢圖

NPT是當下醫(yī)學研究和注冊熱度較高的產(chǎn)品(圖4)，首次獲得批準的PMA占比僅為1%，其余占比99%的類型為變更批準PMA。在所有的變更批準類型中，最主要的為涉及制造商/滅菌商/包裝商/供應商生產(chǎn)過程的工藝類型的變更，所占比例為75%，見表1。在所有變更PMA中，30 d追蹤類型的PMA類型占據(jù)絕大多數(shù)，表明大多數(shù)均為輕微變更；此外，工藝變更占據(jù)了絕大多數(shù)類型。

圖4 所批準的PMA類型分布

表1 PMA變更的理由及分布

4 美國瓣膜產(chǎn)品監(jiān)管現(xiàn)狀

瓣膜類產(chǎn)品特殊的應用部位和功能，決定了該類醫(yī)療器械一旦出現(xiàn)失效，對患者所造成傷害是比較嚴重的。FDA特別強調(diào)對該類產(chǎn)品的全生命周期的管理。隨著該類產(chǎn)品在市場上逐漸推廣使用，因進行經(jīng)導管瓣膜手術而產(chǎn)生的器械安全事件報告逐漸增多。目前FDA主要通過制造商與用戶機構設備使用數(shù)據(jù)庫(MAUDE)和全生命周期管理數(shù)據(jù)庫(TPLC)對醫(yī)療器械的安全性進行監(jiān)管。

4.1

根據(jù)目前已獲批的NPT產(chǎn)品上市后MAUDE匯總[20]，見圖5，在總體趨勢方面各公司產(chǎn)品的不良事件分布比較相似，占據(jù)絕大多數(shù)比例的為受傷類型，其次為死亡類型，功能失效以及其他類型相對來說比較少。在MAUDE報告當中指出，該類產(chǎn)品不良事件對于患者所造成的相關影響主要為：心律失常、卒中、失血、非特異性心電圖改變、完全性心臟傳導阻滯、主動脈瓣反流、死亡、心肌梗死以及心房顫動等。

圖5 獲批PMA的NPT產(chǎn)品上市后累計不良事件數(shù)量

4.2

根據(jù)CDRH歷年統(tǒng)計，相比其他類別的瓣膜類產(chǎn)品，NPT類產(chǎn)品不良事件呈明顯上升趨勢[21]，見圖6。NPT產(chǎn)品作為創(chuàng)新產(chǎn)品，自首次獲批以來，始終保持了較高的年申請量，其不良事件的發(fā)生率隨著各產(chǎn)品的上市推廣呈現(xiàn)了逐年遞增趨勢[16]，并且尚未有減緩趨勢，此類產(chǎn)品的使用風險應該予以重視(圖7)。

圖6 TPLC瓣膜類產(chǎn)品的安全事件報告數(shù)量

圖7 TPLC的NPT產(chǎn)品PMA與安全事件報告匯總

TPLC報告中相關安全報告顯示，對患者的常見傷害有心律失常、外傷傷害、完全性心臟傳導阻滯、主動脈瓣反流、死亡、卒中、非特異性心電圖改變、血管剝離、血管系統(tǒng)受損、出血、低血壓、腦梗死、鈣沉積和或鈣化等。

根據(jù)PMA所批準NPT產(chǎn)品的歷年召回統(tǒng)計(圖8)，相對于其他三類高風險醫(yī)療產(chǎn)品，目前該類產(chǎn)品的召回發(fā)生率處于相對較低水平，但近幾年的召回率呈明顯增高的趨勢[22]，未來應持續(xù)關注。召回的原因主要為瓣膜產(chǎn)品的設計、瓣膜輸送器械的設計、用于瓣膜壓握裝載的器械、產(chǎn)品的無菌包裝及產(chǎn)品標簽等問題。

圖8 NPT產(chǎn)品歷年召回統(tǒng)計

5 瓣膜類產(chǎn)品的監(jiān)管思考

5.1

由于醫(yī)療器械的復雜性和多樣化，造成了當前監(jiān)管工作困難重重，例如制造商和使用機構等上報的MAUDE數(shù)據(jù)仍可能存在提交數(shù)據(jù)的不完整、不準確、不及時、重復、未經(jīng)核實或有偏倚等缺點。對市場監(jiān)管者而言，如何對所獲取數(shù)據(jù)的真實性、全面性和準確性進行科學判斷仍是一項巨大的挑戰(zhàn)。近年來，F(xiàn)DA亦在逐步通過一系列改革計劃來不斷完善其各項監(jiān)管措施。醫(yī)療器械的監(jiān)管科學是服務于醫(yī)療器械監(jiān)管活動的科學研究[23]，循證科學源于循證醫(yī)學的科學內(nèi)涵，監(jiān)管科學和循證科學的有機結合可以促進醫(yī)療器械監(jiān)管水平的進一步提升。

此外，部分行業(yè)協(xié)會在推動技術進步和監(jiān)管進步方面也發(fā)揮了積極的作用。如美國的STS/ACC TVT Registry注冊登記研究是由美國胸外科醫(yī)師學會、美國心臟病學會聯(lián)合FDA及醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務中心(CMS)合作創(chuàng)建的[24-26]。該研究旨在通過標準化的數(shù)據(jù)收集分析工具，用于監(jiān)測患者經(jīng)導管瓣膜置換和修復手術后相關的有效性和安全性。目前，該注冊研究已發(fā)展成全球最成熟的瓣膜注冊研究之一，也成為了國家監(jiān)測計劃的重要組成部分。經(jīng)過數(shù)十年發(fā)展，美國全境已有超過780家醫(yī)院加入了該研究計劃，該計劃已在醫(yī)院手術質(zhì)量反饋和使用指南的更新、國家承保的醫(yī)保福利的保障、FDA的上市后報告、臨床證據(jù)的產(chǎn)生等多方面發(fā)揮著積極的作用。

5.2

中國瓣膜領域的創(chuàng)新活動異常活躍，無論是進入創(chuàng)新通道的器械數(shù)還是獲批準上市的創(chuàng)新器械數(shù)均列所有創(chuàng)新器械分類的前茅[27]。隨著產(chǎn)品不斷地上市應用，國內(nèi)瓣膜領域的監(jiān)管經(jīng)驗也在不斷積累完善，每年國家和省級醫(yī)療器械質(zhì)量抽查檢驗也在一定程度起到了督查和警戒作用。目前，國內(nèi)已上市多款瓣膜類產(chǎn)品，注冊證備注欄中要求對其遠期安全性和有效性的進一步確認。針對目前已獲批的經(jīng)導管主動脈瓣系統(tǒng)，建議在上市后完成對上市前臨床患者的繼續(xù)隨訪研究及真實世界的中遠期研究等[28]。

此外，由于中國人群主動脈瓣鈣化更為嚴重，存在二葉瓣疾病比例較高等的現(xiàn)狀[29]，且國外當前的臨床經(jīng)驗與國內(nèi)的臨床經(jīng)驗有差異，因此建立符合我國診療實際的臨床注冊登記數(shù)據(jù)庫具有重要的臨床意義。通過建立相關數(shù)據(jù)庫推進我國人群主動脈瓣臨床大數(shù)據(jù)的研究，可以客觀分析和比較批準產(chǎn)品的臨床應用情況，有利于上市器械設計得到持續(xù)改進，也有利于積累關于患者器械型號的選擇和不同人群受益風險分析等方面的信息，為優(yōu)化手術操作、患者術后服藥及康復指導分析等過程提供更多數(shù)據(jù)支持，從而更好地優(yōu)化該類產(chǎn)品的長期臨床表現(xiàn)(如降低血栓發(fā)生率、提高瓣膜耐久性等)，推動高發(fā)不良事件等問題的解決。

總之，采用臨床注冊登記數(shù)據(jù)庫的方式進行臨床數(shù)據(jù)的管理是一種值得借鑒的方式，其目的在于切實貫徹落實產(chǎn)品全生命周期的風險管理理念，吸收借鑒他國經(jīng)驗，優(yōu)化應用，建立適合我國國情的更加科學規(guī)范的監(jiān)管方式，從而最終能更好地促進整個醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的良性發(fā)展，更好地保證全社會及時獲得優(yōu)質(zhì)安全的醫(yī)療器械服務，更好地保證人民群眾的生命安全。