鹽酸多奈哌齊治療阿爾茨海默病的臨床研究

林琇

阿爾茨海默病是一種典型的老年性神經(jīng)性病變,對(duì)老年人的健康產(chǎn)生嚴(yán)重影響?，F(xiàn)在從全球人口結(jié)構(gòu)變化來(lái)看,其老齡化已成加速趨勢(shì),阿爾茨海默病患病率逐漸上升,其在許多發(fā)展中國(guó)家中發(fā)病率更高。在2015年,根據(jù)國(guó)際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)（ADI）發(fā)布的一項(xiàng)數(shù)據(jù)顯示,目前全球患有阿爾茨海默病的患者總共有3760 萬(wàn)例,而且會(huì)以18年增1 倍的速度增長(zhǎng)［1］。記憶力減退和認(rèn)知功能障礙是阿爾茨海默病的主要癥狀,嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)行為怪異、無(wú)法與人正常交流等。目前,加蘭他敏、美金剛、他克林、利斯的明和多奈哌齊（donepezil）是治療阿爾茨海默病的主要藥物,并經(jīng)過(guò)美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)后上市［2］。多奈哌齊是第二代特異的可逆性中樞乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑,化合物為六氫吡啶類的氧化物。多奈哌齊能選擇性干擾中樞神經(jīng)系統(tǒng),影響消除乙酰膽堿的速度,從而使神經(jīng)細(xì)胞突觸的間隙,其增加乙酰膽堿的含量,增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞間傳遞信息的能力,從而使患者的記憶和智力得到改善。所以,本次試驗(yàn)?zāi)康氖怯^察鹽酸多奈哌齊治療阿爾茨海默病的臨床效果及安全性?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月～2020年6月在丹東市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科治療的90 例阿爾茨海默病患者,隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組,各45 例。試驗(yàn)組男26 例,女19 例；年 齡60～85 歲,平均年齡(79.3±7.2)歲。對(duì)照組男24 例,女21 例；年齡62～84 歲,平均年齡(78.6±6.3)歲。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。所有患者均符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》［3］中阿爾茨海默病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：確診輕、中度阿爾茨海默病,MMSE評(píng)分0～24 分；入組前2 個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行任何類似的治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：MMSE 評(píng)分＞24 分者,嚴(yán)重精神疾病者,腦血管意外者,對(duì)藥物過(guò)敏者。

1.2 方法 兩組患者根據(jù)基礎(chǔ)疾病給予相應(yīng)的降壓、降脂、降糖等治療。對(duì)照組患者采用尼麥角林(海南贊邦制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H10980103,規(guī)格：10 mg×18 片)治療,10 mg/次,3 次/d 口服。試驗(yàn)組予以鹽酸多奈哌齊［衛(wèi)材(中國(guó))藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20050978,規(guī)格：5 mg×7 片］治療,5 mg/次,1 次/d 口服。所有患者治療療程為12 周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) ①臨床療效,療效判定標(biāo)準(zhǔn)采用MMSE 進(jìn)行評(píng)估［4］。痊愈：治療后,其療效指數(shù)＞90%,MMSE 評(píng)分提高≥4 分,患者不良癥狀徹底消除；顯效：治療后,其療效指數(shù)為70%～89%,MMSE 評(píng)分提高2～3 分,患者不良癥狀明顯減輕；有效：治療后,其療效指數(shù)為30%～69%,MMSE 評(píng)分提高1 分,患者不良癥狀部分減輕；無(wú)效：治療后,MMSE評(píng)分未變甚至下降,患者不良癥狀未減輕甚至加重。治療總有效率=(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。②MMSE、ADL 評(píng)分,MMSE 評(píng)分＞24 分為患者智力正常。使用ADL 向患者問(wèn)詢14 項(xiàng)日常生活能力,并據(jù)此評(píng)分,每一項(xiàng)分成1～4 級(jí),分別代表1～4 分,患者能獨(dú)立完成的項(xiàng)目計(jì)為1 分；能獨(dú)立完成,但有部分艱難計(jì)為2 分；不能獨(dú)立完成,必須別人輔助才能完成的計(jì)為3 分；自己根本不能參與完成的計(jì)為4 分。表示日常生活能力完全正常應(yīng)計(jì)總分14 分,如果＞14 分則表示其日常生活能力有一定程度的下降,而且分?jǐn)?shù)越高代表下降越重。③肝功能指標(biāo),主要包括谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶。④不良反應(yīng),主要包括食欲不振、惡心嘔吐及上腹部不適。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 試驗(yàn)組治療總有效率為95.56%,顯著高于對(duì)照組的68.89%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較(n,%)

2.2 兩組患者M(jìn)MSE 和ADL 評(píng)分比較 試驗(yàn)組MMSE 評(píng)分明顯高于對(duì)照組,ADL 評(píng)分明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者M(jìn)MSE 和ADL 評(píng)分比較（,分)

表2 兩組患者M(jìn)MSE 和ADL 評(píng)分比較（,分)

注：與對(duì)照組比較,aP＜0.05

2.3 兩組肝功能指標(biāo)比較 兩組谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組肝功能指標(biāo)比較（,U/L)

表3 兩組肝功能指標(biāo)比較（,U/L)

注：兩組比較,P＞0.05

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%,明顯低于對(duì)照組的22.22%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較(n,%)

3 討論

目前阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制還不十分明確,醫(yī)學(xué)界出現(xiàn)許多假設(shè),最有代表性的是中樞神經(jīng)細(xì)胞的膽堿功能低下、氨基酸激發(fā)后出現(xiàn)毒副反應(yīng)［5］。也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞的過(guò)度氧化會(huì)是早期誘發(fā)阿爾茨海默病的因素之一。還有研究證實(shí),核糖核酸（RNA）和脫氧核糖核酸（DNA）氧化能力的加強(qiáng)提示8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷酸和8-羥基鳥(niǎo)苷酸的含量上升［6］。研究者分析,患者大腦組織中上述兩種物質(zhì)的含量顯著上升。由于阿爾茨海默病患者的額葉、頂葉、顳葉、基底核、海馬皮質(zhì)乙酰膽堿含量減少,影響其記憶、認(rèn)知等功能。現(xiàn)在臨床上已經(jīng)很普遍使用膽堿酯酶抑制劑治療相應(yīng)病癥,可明顯緩解異常癥狀,改進(jìn)阿爾茨海默病患者大腦中膽堿的功能。多奈哌齊比第1 代的膽堿酯酶抑制劑要明顯改進(jìn)許多,其分子結(jié)構(gòu)是1-芐基-4-［（5,6-二甲氧基茚滿酮-2-基）甲基］哌啶,而產(chǎn)生效果的部分是其原形和肝臟代謝物6-O-去甲多奈哌齊［7］。任欽等［8］把70 例輕、中程度的阿爾茨海默病患者分成3 組,分組口服多奈哌齊10.00、5.00、2.50 mg/d,連續(xù)治療8 個(gè)月后予MMSE 和阿爾茨海默病評(píng)價(jià)量表-認(rèn)知分量表（ADAS-Cog）進(jìn)行評(píng)分,其中口服2.50 mg/d 的患者其評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,而10.00 mg/d 和5.00 mg/d 的患者ADAS-Cog評(píng)分明顯優(yōu)于治療前,其中以10.00 mg/d 組降低得尤為明顯。多奈哌齊可以劑量依賴性抑制膽堿酯酶對(duì)乙酰膽堿的水解作用,其在腦組織的表達(dá)水平是血漿的6～8 倍,且對(duì)腦組織AChE 的抑制作用強(qiáng)于血漿,持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)且無(wú)周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng),可以提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)特別是大腦皮質(zhì)和基底神經(jīng)節(jié)突觸乙酰膽堿表達(dá)水平。劉平社［9］將健康小鼠隨機(jī)分為對(duì)照組和多奈哌齊組,對(duì)照組（8 只）予生理鹽水0.20 ml/10 g 灌胃,2 h 后抽取眼靜脈血和斷頭切取腦組織,多奈哌齊組予多奈哌齊0.20 ml/10 g 灌胃,分別 于0.50、1、2、4、8、12 和24 h 后（7亞組,每組8 只）抽取眼靜脈血和斷頭切取腦組織,結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,多奈哌齊各亞組全血和血漿乙酰膽堿酯酶活性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）,而多奈哌齊2 小時(shí)亞組腦組織AChE 活性降低（P＜0.05）。晚近研究顯示,多奈哌齊可以通過(guò)增加突觸聯(lián)系以提高神經(jīng)元之間的信息交流。劉平社［9］以5-溴-2’-脫氧尿苷（BrdU）標(biāo)記大鼠腦組織分裂細(xì)胞,4 周后采用免疫組織化學(xué)染色計(jì)數(shù)海馬齒狀回BrdU 陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)目,多奈哌齊組BrdU 陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)目增加,提示多奈哌齊不影響神經(jīng)干/祖細(xì)胞（NSPCs）的生長(zhǎng)和區(qū)分,能加強(qiáng)存活海馬齒狀回中的新進(jìn)生成的神經(jīng)細(xì)胞。多奈哌齊組大鼠海馬齒狀回磷酸化磷酸腺苷（cAMP）應(yīng)答元件結(jié)合蛋白（CREB）水平升高后者與細(xì)胞生存相關(guān),提示多奈哌齊可以通過(guò)CREB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路增加海馬齒狀回新生神經(jīng)元的存活。阿爾茨海默病患者基底前腦類膽堿能系統(tǒng)在疾病早期極易受累。多奈哌齊可以增加基底前腦膽堿能神經(jīng)元集中區(qū)域膽堿能表達(dá)水平,而基底前腦膽堿能神經(jīng)元的營(yíng)養(yǎng)支持依賴神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（NTF）受體酪氨酸激酶A（TrkA）介導(dǎo)的神經(jīng)生長(zhǎng)因子。張瑩［10］的研究顯示,一次性腹腔注射多奈哌齊3 mg/kg 即可使成年大鼠海馬組織受體酪氨酸激酶A迅速磷酸化。本次研究證實(shí),試驗(yàn)組治療總有效率為95.56%,顯著高于對(duì)照組的68.89%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。試驗(yàn)組MMSE 評(píng)分（高于對(duì)照組,ADL 評(píng)分明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

綜上所述,使用鹽酸多奈哌齊對(duì)阿爾茨海默病進(jìn)行治療,其臨床效果顯著,而且安全易接受。