張玉皎，陳 晨，王 銳

(中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第904醫(yī)院內(nèi)科,常州 213003)

流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，心力衰竭(HF)在全世界范圍內(nèi)的發(fā)病率約為9.0%，患者確診后5年的死亡率可超過60%[1-2]。目前，治療HF患者的藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、β-受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑等。上述藥物雖然具有較好的療效，但往往影響機(jī)體電解質(zhì)水平，導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂，臨床表現(xiàn)為四肢無力、胃腸功能異常，甚至可出現(xiàn)軟癱，一定程度上影響了患者長期服藥的順應(yīng)性[3]。沙庫巴曲纈沙坦是一種有效的治療HF的藥物，通過拮抗血管緊張素受體，抑制腦啡肽酶活性，尤其適用于射血分?jǐn)?shù)降低的慢性HF老年患者，可有效降低HF死亡和再住院風(fēng)險(xiǎn)[4-6]。本文針對近年來有關(guān)沙庫巴曲纈沙坦治療老年HF的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了查閱和歸納總結(jié)，以期為老年HF的臨床治療方案選擇提供依據(jù)。

1 沙庫巴曲纈沙坦

沙庫巴曲纈沙坦作為代表性的血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)，是血管緊張素受體阻滯劑(ARB)和腦啡肽酶(NEP)類藥物結(jié)合的復(fù)合物，可同時(shí)發(fā)揮2種藥物的作用，因而具有利尿、利鈉、舒張血管和改善心肌重構(gòu)等多種功效[7]。從結(jié)構(gòu)來看，沙庫巴曲纈沙坦由腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲以及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦按照1∶1的比例合成，二者以鈉鹽復(fù)合物的晶體形式存在，即包括陰離子部分、陽離子部分和15個(gè)分子的水，其中陰離子部分包括沙庫巴曲和纈沙坦各6個(gè)分子，陽離子部分包括18個(gè)鈉鹽[8]。沙庫巴曲纈沙坦可在體內(nèi)被肝臟分解為LBQ657，口服藥物生物利用度可超過60%，食物不影響沙庫巴曲纈沙坦在人體內(nèi)的暴露量，因此餐前餐后均可服用[9]。沙庫巴曲纈沙坦主要用于射血分?jǐn)?shù)降低的慢性HF[紐約心臟協(xié)會(NYHA)Ⅱ～Ⅳ級,左心室射血分?jǐn)?shù)≤40%]成人患者，可降低患者心血管死亡和HF住院風(fēng)險(xiǎn)。2014年，加拿大版心力衰竭指南首次推薦使用沙庫巴曲纈沙坦治療HF患者[10]，其他國家也分別對心力衰竭臨床治療指南進(jìn)行更新，將沙庫巴曲纈沙坦作為HF患者的1類推薦藥物[11-13]。2018年《中國心力衰竭診斷和治療指南》也將沙庫巴曲纈沙坦作為治療HF患者的推薦藥物[14]。

2 沙庫巴曲纈沙坦治療HF的作用機(jī)制

從沙庫巴曲纈沙坦治療HF的作用機(jī)制來看，其主要包括2種，第一種為對利鈉肽系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，第二種則是對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RASS)的抑制[15]。

2.1調(diào)節(jié)利鈉肽系統(tǒng)治療HF 臨床研究發(fā)現(xiàn)，利鈉肽系統(tǒng)失衡是HF的主要發(fā)病機(jī)制，通過激活利鈉肽系統(tǒng)可起到舒張血管和改善心肌重構(gòu)的作用，因此激活利鈉肽系統(tǒng)也成為治療和預(yù)防HF的關(guān)鍵所在[16]。

人體內(nèi)的利鈉肽系統(tǒng)主要包括心鈉肽(ANP)、腦鈉肽(BNP)和C型利鈉肽(CNP)，其中，ANP具有擴(kuò)張血管和利尿排鈉的作用，BNP雖然與ANP的生理作用相似，但作用能力卻相對較弱[17]。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)HF后，會導(dǎo)致心室壁張力有所增加，誘導(dǎo)機(jī)體分泌大量的ANP和BNP，而ANP和BNP的增高程度與HF的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，因此對ANP和BNP表達(dá)的研究，也可以作為評估HF患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的指標(biāo)[18]。沙庫巴曲纈沙坦中的沙庫巴曲屬于前體藥物，在進(jìn)入機(jī)體后會代謝為具有較高活性的LBQ657，發(fā)揮出對NEP的抑制作用，減少機(jī)體內(nèi)利鈉肽的降解，提升體內(nèi)的利鈉肽濃度，起到擴(kuò)張血管、改善心肌重構(gòu)以及降低心臟負(fù)荷等功效[19-20]。

2.2抑制RASS系統(tǒng)治療HF RASS系統(tǒng)被激活是HF的主要發(fā)病機(jī)制之一，RASS系統(tǒng)過度激活可通過多種途徑損害心肌細(xì)胞，引起HF，血管緊張素Ⅱ是RASS系統(tǒng)的關(guān)鍵激素，血管緊張Ⅱ與血管緊張素Ⅱ受體結(jié)合引起血管的劇烈收縮，導(dǎo)致醛固酮分泌增加，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，使炎癥反應(yīng)活性增加，長期如此，可促進(jìn)心肌間質(zhì)纖維，導(dǎo)致心肌肥厚，引起心室重構(gòu)，心肌細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致HF，HF又可刺激RASS系統(tǒng)釋放神經(jīng)激素，進(jìn)一步使病情惡化，形成惡性循環(huán)。沙庫巴曲纈沙坦是一種ARB和NEP類藥物組成的復(fù)合物，相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦中的纈沙坦是一種安全的ARB類藥物，能有效阻斷血管緊張素Ⅱ與其受體的結(jié)合，阻斷RASS系統(tǒng)激活產(chǎn)生的效應(yīng)，通過舒張血管，預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，有效改善心功能，達(dá)到治療HF的目的[21-25]。

3 沙庫巴曲纈沙坦治療老年慢性HF的療效及安全性

3.1沙庫巴曲纈沙坦單獨(dú)治療老年慢性HF的療效 Heyse A等[26]報(bào)道1例67歲的男子因缺血性心肌病和腎功能不全而進(jìn)行血液透析，HF的射血分?jǐn)?shù)降低，收縮壓也較低，給予沙庫巴曲纈沙坦后，外周血N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)明顯降低，明顯改善了HF癥狀。Marchitto N等[27]收集11例老年HF伴射血分?jǐn)?shù)降低的患者，給予沙庫巴曲纈沙坦治療1個(gè)月后，結(jié)果顯示，呼吸困難、癥狀平均持續(xù)時(shí)間均明顯改善或降低。張黎黎等[4]在相關(guān)研究中選取了120例老年HF患者作為研究對象，隨機(jī)分為對照組和觀察組，分別口服依那普利和沙庫巴曲纈沙坦治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組的總有效率為96.67%，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.67%，與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Feldman A M等[28]選取了80例老年HF患者，通過對患者的隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，接受沙庫巴曲纈沙坦治療的患者心功能改善情況明顯優(yōu)于對照組，且患者因HF再入院的發(fā)生率相對較低。楊昌林[29]通過對120例高齡HF患者的隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，接受沙庫巴曲纈沙坦治療的患者總有效率為96.67%，明顯高于接受常規(guī)治療患者的86.67%，且患者的各項(xiàng)心功能指標(biāo)均得到了改善。于虹等[30]研究發(fā)現(xiàn)，使用沙庫巴曲纈沙坦治療的老年HF患者左心室射血分?jǐn)?shù)得到了明顯改善。以上臨床報(bào)道均表明沙庫巴曲纈沙坦不僅可以發(fā)揮確切的療效，同時(shí)也可以改善HF患者的臨床結(jié)局并改善射血分?jǐn)?shù)。

張維等[31]研究發(fā)現(xiàn)，相比于傳統(tǒng)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體阻滯劑(ARB)等藥物，沙庫巴曲纈沙坦在老年HF患者的治療中發(fā)揮了確切的療效，能有效改善患者的心功能、心肌重構(gòu)及血清學(xué)指標(biāo)。魏云杰等[32]在相關(guān)研究中選取了54例高齡HF患者，所有患者均伴有射血分?jǐn)?shù)降低癥狀，隨機(jī)將患者分組后，分別接受ACEI和ARB常規(guī)治療和沙庫巴曲纈沙坦治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦可有效提高患者的臨床療效，且有利于改善患者的心腎功能，降低患者的住院次數(shù)及利尿劑使用量，具有較高的治療安全性。還有研究發(fā)現(xiàn)，將96例老年HF合并腎功能不全患者隨機(jī)分為2組，分別接受沙庫巴曲纈沙坦治療和貝那普利治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦治療的總有效率為97.92%，且對患者的腎功能具有保護(hù)作用，具有較好的治療安全性[33]，由此可見，沙庫巴曲纈沙坦在老年HF合并腎功能不全患者中也具有較好的療效。

3.2沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合其他藥物治療老年慢性HF的療效 Jhund P S等[34]在研究中使用托伐普坦聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療老年HF患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療患者的總有效率達(dá)到了95.42%，且患者治療后的不良反應(yīng)發(fā)生率與常規(guī)治療患者相比無明顯差異。范艷梅等[35]針對沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合酒石酸美托洛爾的臨床療效進(jìn)行了分析，研究選取了76例老年HF患者，對照組接受纈沙坦聯(lián)合酒石酸美托洛爾治療，觀察組接受沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合酒石酸美托洛爾治療，結(jié)果顯示，治療后觀察組的各項(xiàng)心功能指標(biāo)均明顯優(yōu)于對照組，且臨床總有效率達(dá)到了92.1%，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.2%。廖桂華等[36]選取了118例老年慢性HF患者，分別使用卡維地洛和卡維地洛聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受聯(lián)合治療的患者心功能指標(biāo)均得到有效改善，臨床總有效率達(dá)到了94.92%，且患者治療后的血清生長分化因子-15等各項(xiàng)指標(biāo)也有所降低。

3.3沙庫巴曲纈沙坦治療慢性HF的安全性 Solomon S D等[37]在相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，使用沙庫巴曲纈沙坦治療的患者較易出現(xiàn)低血壓，同時(shí)約有0.7%的患者由于出現(xiàn)嚴(yán)重的腎功能損傷而停藥，相較于其他抗HF藥物安全性較高。B?hm M等[38]研究發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦所誘發(fā)的低血壓不良反應(yīng)與患者的年齡密切相關(guān)，年齡較大的患者低血壓的發(fā)生率也相對較高，大多數(shù)出現(xiàn)低血壓的患者多為收縮壓<110 mmHg，同時(shí)出現(xiàn)低血壓也與腎小球?yàn)V過率和心室射血分?jǐn)?shù)為負(fù)相關(guān)。Bejan-Angoulvant T等[39]在相關(guān)研究中報(bào)道了3例服用沙庫巴曲纈沙坦治療后出現(xiàn)神經(jīng)肌肉異常的患者，可能是因?yàn)樵撍幹心X啡肽酶抑制劑沙庫巴曲抑制了患者腦內(nèi)腦啡肽酶對β-淀粉樣蛋白的降解，導(dǎo)致大量β-淀粉樣蛋白沉積于腦內(nèi)，從而誘發(fā)機(jī)體出現(xiàn)神經(jīng)肌肉系統(tǒng)異常，表現(xiàn)為不自主的肌肉運(yùn)動等癥狀，嚴(yán)重者可影響認(rèn)知，但尚未有報(bào)道出現(xiàn)癡呆相關(guān)不良反應(yīng)案例。

4 小結(jié)

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦作為目前世界各國心力衰竭治療指南中推薦的臨床治療藥物，可通過調(diào)節(jié)利鈉肽系統(tǒng)和抑制RASS激活而發(fā)揮擴(kuò)張血管、改善心肌重構(gòu)等作用，在HF的治療中發(fā)揮了確切的療效，但針對其在老年HF患者中的應(yīng)用研究卻相對較少。通過本文對國內(nèi)外相關(guān)研究的總結(jié)，發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦單獨(dú)用藥和聯(lián)合用藥在老年HF患者中均具有較好的療效，且不會顯著增加患者的不良反應(yīng)發(fā)生率，具有較好的治療安全性，可廣泛應(yīng)用于老年HF患者的臨床治療中。