糖尿病下肢血管病變西藥治療的研究進(jìn)展

徐東紅，于婷婷

(天津市第四中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，天津 300140)

糖尿病作為常見代謝性疾病，病因復(fù)雜，多認(rèn)為與遺傳、生活環(huán)境等因素有關(guān)，相關(guān)研究顯示，糖尿病發(fā)病率逐年升高，且呈越來越年輕化，嚴(yán)重影響人類身心健康[1]。隨著糖尿病發(fā)病率的不斷升高，糖尿病的多種慢性并發(fā)癥的發(fā)生率也隨之升高，其中糖尿病下肢血管病變(lower extremity vascular disease，LEVD)是最常見的并發(fā)癥之一，相關(guān)研究表明，6.5%～50.0%的糖尿病患者可能會并發(fā)LEVD[2-3]。目前關(guān)于糖尿病LEVD的中醫(yī)治療研究較多，研究證實，穴位按摩、中藥泡洗法等在糖尿病LEVD中具有較好的干預(yù)效果，可降低患者致殘率，改善其生活質(zhì)量[4-5]。中醫(yī)治療手段的干預(yù)效果較好，可兼顧標(biāo)本、虛實，但起效較慢，在病情變化較快患者中的應(yīng)用存有一定局限[6]。因此，探索安全、有效的西藥治療方案，對遏制糖尿病LEVD患者病情進(jìn)展意義重大。相關(guān)研究表明，血糖水平、動脈粥樣硬化與糖尿病LEVD的發(fā)生、發(fā)展存在一定關(guān)系，且現(xiàn)已有多種降糖藥、血管活性藥物被用于臨床糖尿病LEVD治療中，但更多的治療藥物尚處于探索階段[7-8]?，F(xiàn)就糖尿病LEVD西藥治療的研究進(jìn)展予以綜述。

1 糖尿病LEVD發(fā)病機(jī)制

關(guān)于糖尿病LEVD發(fā)病機(jī)制的研究頗多，研究表明，血管內(nèi)皮生長因子、表皮生長因子與糖尿病LEVD的發(fā)生存在一定聯(lián)系[9]。血管內(nèi)皮生長因子是一種促血管生成因子，具有增加微血管通透性，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖等作用，在糖尿病LEVD發(fā)展中，血管內(nèi)皮生長因子可利用多種途徑促進(jìn)下肢病變創(chuàng)面修復(fù)[10]。表皮生長因子是一種多肽物質(zhì)，具有促進(jìn)糖酵解，刺激表皮細(xì)胞DNA復(fù)制的作用，在糖尿病LEVD發(fā)展中，表皮生長因子可促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，加速皮膚生長[11]?；谏鲜鰴C(jī)制，重組人血管內(nèi)皮生長因子、重組人表皮生長因子逐步用于糖尿病LEVD治療中，兩種藥物雖均具有較好的干預(yù)效果，可緩解臨床癥狀，但價格較昂貴，長期應(yīng)用導(dǎo)致患者家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加，因此患者及家屬的接受度較差[12]。除細(xì)胞因子機(jī)制外，代謝機(jī)制在糖尿病LEVD發(fā)展中發(fā)揮重要作用，長期高血糖會活化蛋白激酶C通路，加重氧化應(yīng)激反應(yīng)程度，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，繼而促進(jìn)糖尿病LEVD發(fā)生，加速疾病進(jìn)展[13]。因此，糖尿病LEVD患者應(yīng)用降糖藥治療，可能對延緩疾病進(jìn)展、預(yù)防其他心血管并發(fā)癥的發(fā)生具有積極意義。此外，血管活性藥物有利于改善糖尿病LEVD患者的血管功能，并可抑制炎癥反應(yīng)，減輕血管壁損傷[14]。

2 糖尿病LEVD西藥治療

2.1二甲雙胍 二甲雙胍是治療糖尿病常用的雙胍類藥物，可抑制糖原分解，提高葡萄糖利用率，控制患者體重，有助于預(yù)防多種心血管不良事件[15]。有研究表明，二甲雙胍可經(jīng)多種機(jī)制對糖尿病起作用，除降低血糖外，還可抑制膽固醇、三酰甘油等物質(zhì)生成，提高血糖耐受性，更好地降低基礎(chǔ)血糖及餐后血糖水平[16]。張明等[17]比較二甲雙胍或阿卡波糖治療2型糖尿病的療效、血糖水平、安全性及經(jīng)濟(jì)性的研究顯示，兩組臨床總有效率、血糖水平、不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但二甲雙胍治療成本低于阿卡波糖?？梢姡c阿卡波糖相比，二甲雙胍更經(jīng)濟(jì)，由于長期高血糖是導(dǎo)致糖尿病LEVD的首要原因，故可考慮將二甲雙胍用于糖尿病LEVD治療，以降低患者血糖水平，抑制LEVD進(jìn)一步發(fā)展。但上述研究僅針對2型糖尿病患者，且未比較兩組LEVD發(fā)生率，故難以明確二甲雙胍對糖尿病LEVD的預(yù)防及改善作用，該研究存有局限性，未來仍需進(jìn)一步研究以證實二甲雙胍對糖尿病LEVD的干預(yù)效果。

2.2胰島素 糖尿病LEVD的基本病理變化為動脈粥樣硬化，而動脈粥樣硬化發(fā)生機(jī)制尚未闡明，多認(rèn)為氧化應(yīng)激反應(yīng)在病變發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用[18]。因此，糖尿病LEVD干預(yù)方案以改善患者氧化應(yīng)激狀態(tài)、遏制疾病進(jìn)展為目標(biāo)。同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一種蛋氨酸代謝產(chǎn)物，可反映血管損傷情況，正常情況下，Hcy表達(dá)較低，但Hcy增加會導(dǎo)致大量超氧化物及過氧化物生成，引起血管平滑肌缺氧，從而促使動脈粥樣硬化形成[19-20]。有研究表明，與口服降糖藥物相比，胰島素泵注治療通過模擬機(jī)體正常生理狀態(tài)的胰島素分泌改善胰島β細(xì)胞功能，從而減少低血糖并發(fā)癥發(fā)生，減輕患者身心負(fù)擔(dān)[21]。李穎[22]比較持續(xù)胰島素皮下注射組和多次胰島素皮下注射組2型糖尿病患者的血糖水平、氧化應(yīng)激水平、胰島素功能的研究顯示，多次胰島素皮下注射組血糖水平、氧化應(yīng)激水平均低于持續(xù)胰島素皮下注射組，且多次胰島素皮下注射組胰島素功能改善效果優(yōu)于持續(xù)胰島素皮下注射組?？梢?，連續(xù)性胰島素強(qiáng)化治療有助于改善糖尿病患者的血糖水平及胰島素功能，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，故可考慮將胰島素用于糖尿病LEVD治療，以控制LEVD疾病進(jìn)展，提高患者生存質(zhì)量。焦秀敏[23]比較未強(qiáng)化治療組、強(qiáng)化治療組2型糖尿病LEVD患者治療前后血糖水平、生化指標(biāo)(Hcy、血管性血友病因子、缺血修飾白蛋白)變化情況，結(jié)果顯示，治療14 d時，強(qiáng)化治療組血糖水平、Hcy、血管性血友病因子、缺血修飾白蛋白水平均低于未強(qiáng)化治療組。可見，胰島素強(qiáng)化治療有利于改善糖尿病LEVD患者的高血糖，減少糖化應(yīng)激產(chǎn)物生成，繼而遏制糖尿病LEVD進(jìn)展。綜上所述，對于尚未發(fā)生LVED的糖尿病患者，可早期使用胰島素強(qiáng)化治療，以更好地減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，預(yù)防糖尿病LEVD發(fā)生；對于已經(jīng)發(fā)生LVED的糖尿病患者，可考慮行胰島素強(qiáng)化治療，以抑制動脈粥樣硬化，控制LVED進(jìn)一步發(fā)展。目前研究中胰島素類型較多，上述研究并未探討何種胰島素干預(yù)效果更佳，故研究結(jié)果仍在局限性，未來仍需分析不同胰島素強(qiáng)化治療糖尿病LEVD患者的效果與安全性，以明確最佳治療藥物，提高糖尿病LEVD患者整體獲益。

2.3沙格雷酯 血小板機(jī)制異常是糖尿病LEVD發(fā)生、發(fā)展過程中的重要環(huán)節(jié)，其中5-羥色胺作為血管活性物質(zhì)，可參與血管炎癥反應(yīng)過程，促進(jìn)動脈粥樣硬化形成[24]。有研究顯示，糖尿病患者體內(nèi)血清5-羥色胺水平升高可誘導(dǎo)血小板聚集，導(dǎo)致血栓收縮障礙，促進(jìn)血管內(nèi)斑塊形成[25-26]。因此，下調(diào)糖尿病患者血清5-羥色胺水平對預(yù)防或治療LEVD的意義重大。沙格雷酯是一種5-羥色胺受體抑制劑，作用于機(jī)體后可選擇性結(jié)合5-羥色胺受體，改善血管收縮情況，且可抑制血小板凝集，調(diào)節(jié)微循環(huán)，同時可以提高皮膚表面溫度，擴(kuò)張血管[27]。此外，臨床研究發(fā)現(xiàn)，與其他血管擴(kuò)張劑相比，沙格雷酯可增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力，調(diào)節(jié)患肢血糖供應(yīng)，預(yù)防患肢循環(huán)閉塞，進(jìn)而引發(fā)潰瘍[28]。武金文等[29]比較對照組(常規(guī)治療)和觀察組(常規(guī)治療+口服沙格雷酯)糖尿病足患者的臨床療效、血糖水平、血清膽紅素、炎癥因子水平及不良反應(yīng)，結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對照組，血糖水平、炎癥因子水平低于對照組，血清膽紅素水平改善效果優(yōu)于對照組，且兩組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生?？梢姡掣窭柞μ悄虿EVD的干預(yù)效果較佳，該藥可通過改善患者血清膽紅素水平提高機(jī)體抗氧化能力，繼而改善癥狀，發(fā)揮治療作用。但上述研究并未比較沙格雷酯與其他5-羥色胺抑制劑的干預(yù)效果，研究仍存在局限性，故仍需進(jìn)一步研究的驗證。

2.4鹽酸丁咯地爾 血管損傷、動脈粥樣硬化等造成的微循環(huán)灌注障礙在糖尿病LEVD發(fā)生發(fā)展中的作用已得到證實，并應(yīng)以改善微循環(huán)、促進(jìn)血管再通為治療原則[30]。鹽酸丁咯地爾是一種微循環(huán)改善劑，該藥具有多種藥理作用，可通過阻滯α受體、擴(kuò)張血管、改善毛細(xì)血管前括約肌痙攣、調(diào)節(jié)機(jī)體上肢、下肢微循環(huán)等機(jī)制發(fā)揮治療作用，且該藥對正常血管張力無影響，繼而不會出現(xiàn)盜血現(xiàn)象[31-32]。鹽酸丁咯地爾還可促進(jìn)毛細(xì)血管生成，抑制毛細(xì)血管前括約肌痙攣，增加下肢動脈血流，繼而改善患者的血液流動力學(xué)指標(biāo)[33]。此外，鹽酸丁咯地爾還具有抑制血小板聚集、調(diào)節(jié)血液流變學(xué)的作用，可預(yù)防動脈粥樣硬化形成，降低血液黏度，調(diào)節(jié)微循環(huán)[34]。姜偉華[35]比較對照組(常規(guī)治療)與觀察組(常規(guī)治療聯(lián)合鹽酸丁咯地爾)的臨床療效、足背動脈血流量及不良反應(yīng)發(fā)生情況，結(jié)果顯示，觀察組臨床總有效率、足背動脈血流量均高于對照組，治療期間兩組均無明顯不良反應(yīng)發(fā)生?？梢姡Ｒ?guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用鹽酸丁咯地爾可提高糖尿病LEVD患者的整體獲益，有利于改善患者足背動脈血流量，且安全性好。但熊紅霞等[36]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)通心絡(luò)膠囊聯(lián)合鹽酸丁咯地爾治療糖尿病LEVD患者的整體獲益優(yōu)于單用鹽酸丁咯地爾，且聯(lián)合用藥患者的血糖水平、血液流變學(xué)指標(biāo)及炎癥因子水平等改善更明顯。因此，未來可考慮將鹽酸丁咯地爾與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用于糖尿病LEVD患者的治療，尤其可在中西結(jié)合治療方面進(jìn)行深入研究，以提高糖尿病LEVD患者的整體獲益，改善治療現(xiàn)狀。

2.5氟伐他汀 脂代謝紊亂、內(nèi)分泌失調(diào)等亦與糖尿病LEVD發(fā)生、發(fā)展存在聯(lián)系[37]。他汀類藥物是常用降脂藥物，除可降低血脂水平外，還可減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)程度、下調(diào)氧化應(yīng)激產(chǎn)物水平、促進(jìn)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)、穩(wěn)定斑塊等[38]。氟伐他汀是常用的他汀類藥物，可促進(jìn)低密度脂蛋白吸收，阻滯極低密度脂蛋白形成，預(yù)防斑塊破裂和血栓形成[39]。另有研究顯示，氟伐他汀可抑制血管平滑肌細(xì)胞異常增殖，降低單核巨噬細(xì)胞黏度作用，并可增強(qiáng)一氧化氮的生物活性，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)，繼而改善血管內(nèi)皮功能[40]。康震等[41]比較對照組(瑞舒伐他汀聯(lián)合阿司匹林)與觀察組(氟伐他汀聯(lián)合阿司匹林)糖尿病LEVD患者的血液高凝指標(biāo)、糖脂指標(biāo)、頸動脈內(nèi)膜厚度、頸動脈狹窄、閉塞、增厚、斑塊形成及不良反應(yīng)發(fā)生情況的研究顯示，觀察組血液高凝指標(biāo)水平、頸動脈內(nèi)膜厚度低于對照組，糖脂指標(biāo)水平改善效果優(yōu)于對照組，頸動脈斑塊形成、內(nèi)膜增厚占比均少于對照組，但兩組頸動脈狹窄、閉塞及不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。可見，氟伐他汀聯(lián)合阿司匹林治療糖尿病LEVD患者的整體獲益優(yōu)于瑞伐他汀聯(lián)合阿司匹林，且患者血液黏度、糖脂水平改善更明顯，并可預(yù)防血栓發(fā)生，安全性高。但上述研究未單獨(dú)比較氟伐他汀、瑞伐他汀的干預(yù)效果，且未排除合并高脂血癥患者，故研究仍有局限，未來需嚴(yán)格納入糖尿病LEVD患者，排除可能影響研究結(jié)果的因素，以達(dá)到更好的研究目的。

2.6前列地爾 糖尿病LEVD長期發(fā)展可能會導(dǎo)致復(fù)合糖類物質(zhì)沉積下肢動脈，促進(jìn)血栓形成，導(dǎo)致纖維阻滯增生，繼而逐步進(jìn)展為糖尿病足，威脅患者生命安全[3]。前列地爾是血管活性藥物，可促進(jìn)紅細(xì)胞環(huán)腺苷酸生成，提高紅細(xì)胞變形能力，降低血液黏度，改善血液高凝狀態(tài)，此外，前列地爾可作用于血管平滑肌細(xì)胞，通過調(diào)節(jié)血管收縮、舒張功能發(fā)揮擴(kuò)張血管作用，繼而減少血小管阻力，調(diào)節(jié)血循環(huán)[42-43]。另有研究發(fā)現(xiàn)，前列地爾還可阻滯血栓素A2合成，預(yù)防動脈內(nèi)血栓形成，繼而預(yù)防疾病進(jìn)展[44]。屈春梅等[45]比較對照組(丹參川芎嗪注射液治療)、觀察組(丹參川芎嗪注射液聯(lián)合前列地爾治療)糖尿病LEVD患者的臨床療效、踝肱指數(shù)及足背動脈血流量的研究顯示，觀察組臨床療效優(yōu)于對照組，治療后觀察組踝肱指數(shù)、足背動脈血流量均高于對照組?？梢姡傲械貭栔委熖悄虿EVD的整體干預(yù)效果較好，可改善患者下肢血流及足背動脈血流。但上述研究并未觀察治療前后糖尿病LEVD患者的血液高凝指標(biāo)、血管收縮因子等生化指標(biāo)的變化情況，且未記錄治療期間兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，故無法明確前列地爾對生化指標(biāo)的影響及安全性，未來仍需進(jìn)一步研究的驗證。

3 小 結(jié)

二甲雙胍、胰島素、沙格雷酯等西藥單一治療糖尿病LEVD雖有一定應(yīng)用效果，可預(yù)防疾病進(jìn)展，改善患者生存質(zhì)量，但單一用藥往往存在不足，且長期應(yīng)用可能耐藥，因此，可考慮將兩種或多種西藥聯(lián)合應(yīng)用，以彌補(bǔ)單一用藥的不足，提高糖尿病LEVD患者的整體獲益。同時，西藥治療所致不良反應(yīng)可能加劇糖尿病LEVD患者的身心負(fù)擔(dān)，故臨床治療前需明確藥物安全性，并合理控制給藥劑量，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，保障治療安全性。此外，糖尿病LEVD作為慢性疾病，西藥治療期間應(yīng)對患者進(jìn)行健康宣教、飲食指導(dǎo)等，使患者明確自身管理的重要性，以更好地控制血糖并預(yù)防其他并發(fā)癥發(fā)生。隨著中醫(yī)理念的發(fā)展，多種中藥治療方案被逐步用于糖尿病LEVD的治療，且具有一定的干預(yù)效果，未來可聯(lián)合應(yīng)用中西醫(yī)治療方案治療糖尿病LEVD，以提高患者整體獲益，改善患者生存質(zhì)量。