王婷婷， 何家俊， 楊楚婷， 李圓浩， 陳煒煒， 劉 軍

1 大連醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院， 遼寧 大連 116000；2 揚(yáng)州大學(xué)2017級(jí)吳登云班， 江蘇 揚(yáng)州 225001；3 江蘇省蘇北人民醫(yī)院 消化科， 江蘇 揚(yáng)州 225001

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是一種常見(jiàn)的消化系統(tǒng)急腹癥，近年來(lái)AP的發(fā)病率逐年上升，絕大多數(shù)AP患者病情較輕，呈自限性，然而15%～20%的AP患者可進(jìn)展為重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)，SAP病死率高達(dá)36%～50%，且常伴多臟器功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)和全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)[1-3]。非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種無(wú)過(guò)量飲酒史，以肝細(xì)胞彌漫性脂肪變性和脂質(zhì)貯積為特征的臨床綜合征，與胰島素抵抗(insulin resistance，IR)及代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)密切相關(guān)[4]。隨著生活水平的提高及飲食結(jié)構(gòu)的改變，NAFLD呈現(xiàn)全球化的流行趨勢(shì)，NAFLD在世界范圍的發(fā)病率約25.2%，美國(guó)和北美為21%～24.7%，歐洲約24%，亞洲為29.6%，我國(guó)NAFLD的發(fā)病率為12.5%～38%[5-6]。研究[7]表明，合并NAFLD的AP患者具有病情更重、并發(fā)癥更多以及預(yù)后更差的特點(diǎn)。本文就NAFLD在AP發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用作一綜述。

1 NAFLD對(duì)AP嚴(yán)重程度的影響

目前越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)始關(guān)注NAFLD與AP嚴(yán)重程度之間的關(guān)系。Mikolasevic等[7]對(duì)822例AP患者進(jìn)行回顧分析發(fā)現(xiàn)，合并NAFLD的AP患者中度重癥及SAP發(fā)生率更高，且該組患者的臨床評(píng)分(APACHE Ⅱ、CTSI)、局部并發(fā)癥發(fā)生率及器官衰竭發(fā)生率均高于非NAFLD組。Wu等[8]回顧分析了656例AP患者的臨床數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)NAFLD與AP的嚴(yán)重程度具有臨床正相關(guān)性。這提示NAFLD可以作為AP病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)，對(duì)合并NAFLD的AP患者進(jìn)行早期嚴(yán)重程度分級(jí)，將有助于及時(shí)診治并預(yù)防其重癥化。目前關(guān)于NAFLD與AP的研究較少，且缺乏前瞻性研究探討NAFLD與AP嚴(yán)重程度及預(yù)后的相關(guān)性，未來(lái)進(jìn)一步研究NAFLD與AP之間的關(guān)系具有重要的臨床意義。

2 NAFLD誘發(fā)及加重AP的機(jī)制

研究[9]表明，NAFLD與MS密切相關(guān)，是MS在肝臟的表現(xiàn)。肥胖、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)及高甘油三酯血癥(hypertriglyceridemia，HTG)已被證實(shí)是NAFLD發(fā)生的高危因素，其核心環(huán)節(jié)可能是IR，最終引發(fā)肝細(xì)胞脂肪堆積[10]。近年來(lái)，大量研究表明MS與AP的嚴(yán)重程度及預(yù)后顯著相關(guān)。 Mikolasevic等[11]對(duì)609例AP患者的臨床數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，伴MS的AP患者病情嚴(yán)重程度較不伴MS的AP患者更重，并且MS影響AP預(yù)后，可作為AP嚴(yán)重程度及預(yù)后的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。NAFLD誘發(fā)AP與MS關(guān)系密切，主要通過(guò)肥胖、T2DM、HTG、膽石癥誘發(fā)AP，并且肥胖、HTG可能進(jìn)一步加重AP。此外，NAFLD還可能通過(guò)Kupffer細(xì)胞、α1-抗胰蛋白酶(α1-antitrypsin，AAT)、過(guò)氧化物酶體增長(zhǎng)因子活化受體(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)等途徑加重AP。目前尚無(wú)公認(rèn)的機(jī)制解釋NAFLD如何加重AP，需要更深入的臨床和基礎(chǔ)研究進(jìn)一步闡明。

2.1 肥胖 肥胖是發(fā)生NAFLD最重要的危險(xiǎn)因素，約75%的肥胖患者同時(shí)合并NAFLD，在BMI高于35 kg/m2的肥胖患者中，NAFLD發(fā)病率高達(dá)74%～90%[12-13]。研究[14]表明，腹型肥胖與全身炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，是誘發(fā)并加重AP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。肥胖誘發(fā)并進(jìn)一步加重AP的機(jī)制有以下幾點(diǎn)[13,15-17]：(1)肥胖患者腹腔及臟器周?chē)罅慷逊e的脂肪分解可產(chǎn)生大量游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)，成為胰腺皂化反應(yīng)的基礎(chǔ)原料，破壞胰腺微循環(huán)，胰腺容易發(fā)生出血、壞死及感染。(2)肥胖患者常合并代謝紊亂，包括脂質(zhì)代謝異常及IR等。NAFLD使得肝臟對(duì)炎癥介質(zhì)的清除能力降低，胰腺發(fā)生缺血壞死時(shí)，TNFα、IL-6、IL-10、IL-8等多種炎癥因子可放大機(jī)體炎癥反應(yīng)，加重SIRS。(3)脂肪組織作為一種內(nèi)分泌器官，能夠釋放脂聯(lián)素、抵抗素、瘦素等多種脂肪因子，參與AP的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，抵抗素能夠升高甘油三酯(triglyceride，TG)水平，不僅能夠增加FFA水平，并且可以誘導(dǎo)肝脂肪變性從而加重脂代謝異常。肥胖患者血液中脂聯(lián)素含量降低，可使FFA代謝減少，同時(shí)其抑制TNFα能力下降，增強(qiáng)機(jī)體的炎癥反應(yīng)，加重胰腺局部損傷。(4)肥胖患者常伴腹腔內(nèi)壓力升高，使得橫膈抬高并引起肺通氣/灌注比例失調(diào)，從而導(dǎo)致胰腺氧合減少并進(jìn)一步加重胰腺損傷[18]。

2.2 2型糖尿病(T2DM) 薈萃分析[19]表明，T2DM患者中NAFLD發(fā)病率高達(dá)55.5%。T2DM是NAFLD的重要危險(xiǎn)因素，IR作為T(mén)2DM發(fā)生的重要機(jī)制，可引起血中TG及FFA含量升高，引發(fā)脂代謝紊亂，導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生[20-21]。T2DM引起AP的機(jī)制主要體現(xiàn)在[16,22]：(1)T2DM患者存在IR，血中FFA及TG水平升高，增加血液黏滯度，破壞胰腺微循環(huán)，從而引發(fā)AP。(2)高血糖加重體內(nèi)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致胰腺感染難以控制，反之可致血糖水平進(jìn)一步升高，惡性循環(huán)，容易誘發(fā)糖尿病酮癥酸中毒，加重AP。

2.3 高甘油三酯血癥(HTG) HTG是NAFLD的重要危險(xiǎn)因素[14]。研究表明，HTG患者體內(nèi)過(guò)量TG被水解生成大量FFA，過(guò)量的FFA會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪變性；另外FFA可重新合成TG，而過(guò)量的TG在肝內(nèi)蓄積，亦會(huì)導(dǎo)致脂肪肝的發(fā)生[13]。NAFLD又可引起肝內(nèi)脂質(zhì)代謝異常，促進(jìn)HTG進(jìn)一步發(fā)展。目前高甘油三酯血癥性急性胰腺炎(hypertriglyceridemia-induced acute pancreatitis，HTG-AP)的發(fā)病機(jī)制主要有[23]：(1)FFA脂毒性。胰脂肪酶水解胰腺及其周?chē)^(guò)量的TG，生成大量FFA，引發(fā)胰腺腺泡細(xì)胞和毛細(xì)血管損傷，造成胰腺局部缺血，形成酸性環(huán)境，并激活胰蛋白酶原，進(jìn)一步增強(qiáng)脂肪酸毒性，導(dǎo)致胰腺腺泡細(xì)胞自身消化，從而引發(fā)AP。(2)血漿黏滯度升高。過(guò)量的TG以乳糜微粒的形式運(yùn)輸，胰腺毛細(xì)血管內(nèi)大量乳糜微粒堆積導(dǎo)致血液黏滯度升高，胰腺毛細(xì)血管堵塞缺血，引發(fā)胰腺壞死，同時(shí)大量炎癥介質(zhì)釋放，加重酸中毒，進(jìn)一步加重胰腺壞死。(3)基因突變。有研究發(fā)現(xiàn)HTG患者的CFTR、TNF等基因多態(tài)性可能與AP的發(fā)生有關(guān)。NAFLD患者常伴HTG，引發(fā)胰腺微循環(huán)障礙、氧化應(yīng)激和腺泡細(xì)胞壞死[24]。此外，嚴(yán)重的HTG可能降低紅細(xì)胞流速，導(dǎo)致微循環(huán)中血紅蛋白-氧親和力增加，加劇組織缺氧，進(jìn)一步加重AP[25]。

2.4 膽石癥 NAFLD的發(fā)生與膽石癥關(guān)系密切。張宇恒等[26]對(duì)6952例患者的臨床數(shù)據(jù)分析后發(fā)現(xiàn)NAFLD是膽囊結(jié)石的危險(xiǎn)因素。首先，NAFLD患者存在IR，刺激HMG-CoA還原酶并抑制7α-羥化酶，從而促進(jìn)肝臟合成和分泌膽固醇，抑制膽汁酸的形成，導(dǎo)致膽汁中膽固醇過(guò)飽和[27]。其次，NAFLD患者體內(nèi)IR與瘦素抵抗互相作用，形成惡性循環(huán)，瘦素抵抗時(shí)不僅能使膽汁成分的比例發(fā)生改變，還能抑制膽囊收縮素分泌并減少膽囊收縮素受體數(shù)量，導(dǎo)致膽囊收縮功能障礙[28]。另外，NAFLD患者的肝功能損傷，增加了血清中胰高血糖素、組胺及血管活性物質(zhì)的濃度，導(dǎo)致膽囊張力降低[27]。以上機(jī)制協(xié)同促進(jìn)膽汁淤積，最終導(dǎo)致膽石癥的發(fā)生。而膽石癥是膽源性胰腺炎最常見(jiàn)的病因，目前主要認(rèn)為[29]：膽囊或膽管結(jié)石下移嵌頓于Vater壺腹部，Oddi括約肌痙攣、充血水腫，導(dǎo)致膽胰管共同通道阻塞，膽汁反流，胰管壓力升高，激活胰蛋白酶，引發(fā)胰腺自身消化，同時(shí)炎癥介質(zhì)大量釋放，激發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致胰腺出血壞死等。

2.5 Kupffer細(xì)胞 Kupffer細(xì)胞占全身巨噬細(xì)胞總數(shù)的80%～90%，是肝臟防御系統(tǒng)的重要組成部分[30]。研究[31]表明，Kupffer細(xì)胞不僅產(chǎn)生TNFα、IL-6、IL-10等多種炎癥因子，還可招募炎癥細(xì)胞參與機(jī)體炎癥反應(yīng)。NAFLD患者體內(nèi)Kupffer細(xì)胞數(shù)量激增，機(jī)體炎癥反應(yīng)增強(qiáng)引發(fā)SIRS及急性肺損傷，從而加重AP病情嚴(yán)重程度[32]。

2.6 α1-抗胰蛋白酶(AAT) AAT具有顯著的抗炎活性，能抑制中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)度炎癥反應(yīng)，對(duì)組織細(xì)胞具有保護(hù)作用[33]。近年來(lái)研究表明，AAT能夠防止AP炎癥放大及胰酶持續(xù)激活，從而減輕AP病情嚴(yán)重程度[34]。NAFLD患者血清AAT水平降低，易致炎癥過(guò)度活化，使AP病情進(jìn)一步加重[35]。

2.7 PPAR信號(hào)通路及脂肪酸代謝通路 近年來(lái)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，NAFLD能夠引起PPARα信號(hào)通路失活，導(dǎo)致脂代謝紊亂。而PPARγ信號(hào)通路的失活一方面導(dǎo)致JAK-STAT信號(hào)通路過(guò)度激活，引起炎癥因子釋放增加，從而加重機(jī)體的炎癥反應(yīng)，另一方面導(dǎo)致IR及糖脂代謝紊亂。這些機(jī)制共同作用進(jìn)一步加重AP的病情嚴(yán)重程度[34,36]。

3 治療

目前對(duì)于合并NAFLD的AP患者的治療主要是早期針對(duì)NAFLD進(jìn)行干預(yù)。除了常規(guī)對(duì)癥支持治療外，首先應(yīng)當(dāng)積極控制糖脂代謝異?；颊叩难?、血脂水平，減輕肥胖患者的體質(zhì)量[37]。生活方式干預(yù)包括減重、限制飲食熱量并改善飲食結(jié)構(gòu)、加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)等[31]。藥物治療主要包括二甲雙胍、抗氧化劑維生素E、PPAR受體激動(dòng)劑、硬酰輔酶A去飽和酶抑制劑、TNFα抑制劑以及胰島素增敏劑等，但其療效有待進(jìn)一步臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證[37-38]。此外，生活方式干預(yù)及藥物治療雖可使大多數(shù)MS得到預(yù)防或改善，但未來(lái)需要大樣本量的前瞻性隊(duì)列研究闡明早期預(yù)防及治療MS對(duì)于AP預(yù)后的影響[18]。

綜上所述，NAFLD與AP的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，并與AP病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。NAFLD誘發(fā)AP的途徑主要包括肥胖、T2DM、HTG及膽石癥。其機(jī)制可能通過(guò)影響肥胖、HTG、Kupffer細(xì)胞、AAT、PPAR信號(hào)通路及脂肪酸代謝通路等加重AP的病情嚴(yán)重程度。目前認(rèn)為，對(duì)于合并NAFLD的AP患者，除常規(guī)對(duì)癥支持治療外，還應(yīng)通過(guò)生活方式干預(yù)及早期藥物治療。未來(lái)需更高質(zhì)量的臨床及基礎(chǔ)研究進(jìn)一步探討NAFLD與AP的關(guān)系及其作用機(jī)制。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明:王婷婷負(fù)責(zé)論文撰寫(xiě)與修改；何家俊、楊楚婷、李圓浩協(xié)助論文修改；陳煒煒負(fù)責(zé)論文選題和指導(dǎo)；劉軍提出研究思路和方法。