李宸 徐少華 陸麗潔 史雨清 龍明智

(1.南京醫(yī)科大學(xué)研究生院，江蘇 南京 211166； 2.南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇 南京 210011)

冠心病(coronary heart disease，CHD)作為威脅全球人類健康的重要因素，是導(dǎo)致心血管死亡的首要原因。在西方國家，35歲以上人群超過1/3的死亡均歸因于CHD，而這一比例在發(fā)展中國家更高[1]，因此CHD的早期診斷和治療具有非常重要的臨床意義。FAME[2]及CVIT-DEFER[3]等多項研究已證實，雖然冠狀動脈狹窄與心肌缺血之間存在一定相關(guān)性，但二者之間的結(jié)果并不完全一致，故CHD的診斷需兼顧形態(tài)學(xué)和功能學(xué)的統(tǒng)一。目前以侵入性冠狀動脈造影(invasive coronary angiography，ICA)聯(lián)合有創(chuàng)性血流儲備分?jǐn)?shù)(fractional flow reserve，F(xiàn)FR)的診斷方法，作為CHD診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”已得到廣泛認(rèn)可。FFR是指充血負(fù)荷狀態(tài)下冠狀動脈血管狹窄遠(yuǎn)端與近端壓力的比值，臨床上通常以FFR≤0.8作為功能性缺血的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。FFR能有效地反映狹窄冠狀動脈供血區(qū)域的心肌缺血程度，為CHD的功能學(xué)評估提供切實可行的手段。

但長期以來FFR的有創(chuàng)性、高費用及手術(shù)時間長等缺陷限制了這項技術(shù)在CHD診療領(lǐng)域的推廣應(yīng)用?；诠跔顒用}CT血管成像(coronary CT angiography，CCTA)的無創(chuàng)血流儲備分?jǐn)?shù)(fractional flow reserve derived from coronary CT angiography，F(xiàn)FRCT)測定技術(shù)，則通過高質(zhì)量CCTA的圖像分析、復(fù)雜的圖像處理和運算過程，從而獲取冠狀動脈樹上任意點的FFR值[5]。該技術(shù)在具備無創(chuàng)性優(yōu)勢及較高診斷效能的同時，能指導(dǎo)臨床決策，預(yù)測臨床結(jié)局，并產(chǎn)生一定的成本效益，值得推廣應(yīng)用。

1 FFRCT軟件的研發(fā)及應(yīng)用

目前應(yīng)用最為廣泛的FFRCT軟件由美國HeartFlow公司研發(fā)而成，HeartFlow FFRCT軟件以靜息CCTA數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，基于異速測量定律(即假定心外膜血管中的流量與所灌注的左心室心肌質(zhì)量成正比)，憑借后臺超級計算機(jī)的強(qiáng)大運算能力，對所獲取的冠狀動脈樹進(jìn)行心臟與血管交互關(guān)系評價以及微循環(huán)阻力、血液的生理狀態(tài)和最大血流量充血狀態(tài)的估測，進(jìn)而求解Navier-Stokes控制方程以完成計算流體動力學(xué)(computational fluid dynamics，CFD)分析，最終構(gòu)建彩色編碼的冠狀動脈樹三維模型，并顯示出每根血管的功能信息[6]。HeartFlow FFRCT軟件已于2011年獲歐洲CE認(rèn)證，2014年獲美國FDA認(rèn)證，2018年獲日本心臟診斷技術(shù)的報銷批準(zhǔn)，而HeartFlow公司也因此被譽(yù)為醫(yī)療領(lǐng)域的“獨角獸”。

但圖像分割過程和三維模型構(gòu)建常耗費大量的時間，HeartFlow FFRCT值的計算至少需4 h，結(jié)果的公布需一個工作日。德國西門子公司的cFFR軟件則采用半自動腔內(nèi)圖像分割方法將冠狀動脈非病變區(qū)降階為一維模型，使FFRCT的現(xiàn)場工作成為可能[7]。該法雖然對分叉處及小血管病變的診斷能力不及三維建模，但運算量較前降低，處理時間相對縮短[8]。近年來，基于人工智能算法的深度機(jī)器學(xué)習(xí)(machine learning，ML)技術(shù)成為新的研究方向，它采用多級神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和雙向遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建深度學(xué)習(xí)算法架構(gòu)以模擬人腦的工作過程，利用先進(jìn)的深度學(xué)習(xí)模型來提取與血流動力學(xué)相關(guān)的形態(tài)特征，從而建立特定心血管樹的壓力分布和形態(tài)特征之間的聯(lián)系，對冠狀動脈樹任意點的FFR值進(jìn)行測算[9]。來自中國科亞醫(yī)療的DeepVessel-FFR軟件便采用深度ML技術(shù)，成功地將FFRCT的診斷時間縮減至5 min[10]，并于2020年初被國家藥品監(jiān)督管理局授予人工智能三類醫(yī)療器械注冊證，獲批應(yīng)用于臨床。

2 FFRCT的臨床研究

2.1 FFRCT的診斷效能

基于CFD的FFRCT的診斷效能已被多項研究證實。DISCOVER-FLOW、DeFACTO和NXT研究均證實與ICA-FFR的金標(biāo)準(zhǔn)相比，無論對于單個患者還是單支血管，HeartFlow FFRCT都較CCTA具有更高的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值，其接受者操作特征曲線和曲線下面積(area under the curve，AUC)所反映出的診斷準(zhǔn)確性也優(yōu)于CCTA[11]。一項整合了上述三項研究609例受試者數(shù)據(jù)的薈萃分析顯示，F(xiàn)FRCT可將CCTA的診斷特異度由39%提升至78%[12]。需說明的是，DeFACTO的研究結(jié)果未達(dá)到最佳預(yù)期的原因很可能與未能嚴(yán)格控制CCTA的圖像質(zhì)量有關(guān)，而NXT研究則采用了新的算法并將質(zhì)量較差的CCTA圖像剔除。

Tang等[13]回顧性分析了來自中國9個中心的338例患者和422根血管的CCTA及有創(chuàng)性FFR，其FFRCT值通過基于管腔內(nèi)衰減梯度算法的uCT-FFR獲得，該算法優(yōu)于Huo-Kassab和Murray算法[14]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，uCT-FFR對于單根血管的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度分別為0.89、0.91和0.91，在所有病變中均具有高于CCTA和定性ICA的特異度及準(zhǔn)確度，對于FFR值處在“灰色區(qū)域”(0.75～0.80)和高度鈣化的病變也表現(xiàn)出較高的診斷準(zhǔn)確性。

近年來基于ML的FFRCT的診斷效能也得到了初步證實。Coenen等[15]納入了包括歐洲、亞洲及美國5個中心的351例患者和552根血管，以ICA-FFR為金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了基于ML和CFD的FFRCT診斷性能的評估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)基于ML和CFD的FFRCT診斷結(jié)果有著顯著的相關(guān)性(R=0.997)，且基于ML(AUC 0.84)和CFD(AUC 0.84)的FFRCT診斷準(zhǔn)確度均優(yōu)于CCTA(AUC 0.69)(P<0.001)。對于單根血管，基于ML的診斷準(zhǔn)確度為78%(95%CI75%～82%)，優(yōu)于CCTA的58%(95%CI54%～63%)；而對于單個患者，基于ML的診斷準(zhǔn)確度為85%(95%CI81%～89%)，優(yōu)于CCTA的71%(95%CI66%～76%)。上述結(jié)果表明，基于ML的FFRCT具有與基于CFD相近的診斷效能，且有助于修正CCTA的診斷結(jié)果。

另一項納入了63例患者的單中心前瞻性研究[10]對DeepVessel-FFR的診斷性能進(jìn)行了評價，結(jié)果顯示DeepVessel-FFR的診斷效能優(yōu)于CCTA，并與有創(chuàng)性FFR存在較好的相關(guān)性(R=0.686，P<0.001)；其對于單個患者和單根血管的準(zhǔn)確度、靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為87.30%、97.14%、75.00%、82.93%、95.45%和88.73%、97.56%、76.67%、85.11%、95.83%。值得一提的是，DeepVessel-FFR在該項研究中表現(xiàn)出了近似HeartFlow FFRCT的診斷能力及大幅縮短的診斷時間。

2.2 FFRCT的臨床價值

2.2.1 FFRCT可指導(dǎo)臨床決策

FFRCT技術(shù)綜合了冠狀動脈形態(tài)學(xué)和功能學(xué)評估，為臨床醫(yī)生在CHD診療方面做出正確決策提供了幫助。納入了歐洲11個中心584例患者的PLATFORM研究[16]發(fā)現(xiàn)，由FFRCT指導(dǎo)的臨床決策中止了之前61%計劃進(jìn)行的ICA，且在為期1年的隨訪觀察中未發(fā)生主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)。SYNTAX Ⅲ REVOLUTION研究[17]則發(fā)現(xiàn)由于FFRCT的開展，223例患者中有7%的治療方案被更改，12%的血管重建計劃被中止。另外，Rabbat等[18]通過研究發(fā)現(xiàn)與單獨行CCTA相比，聯(lián)合FFRCT的診斷策略減少了CHD患者35%的ICA，而接受ICA的絕大部分患者均進(jìn)行了血管重建，這預(yù)示著ICA開展準(zhǔn)確率的提高。推遲進(jìn)行ICA的患者在為期1年以上的隨訪中未發(fā)生MACE，因此FFRCT又被稱作ICA真正的“看門人”。

另外，近年來對虛擬支架的研究發(fā)現(xiàn)其通過CFD，重建冠狀動脈解剖的三維模型，不僅可診斷特定病變的局部缺血，而且可預(yù)測血運重建術(shù)后的治療效果[19]。Ihdayhid等[20]和Huang等[21]均報道了采用虛擬支架技術(shù)聯(lián)合FFRCT準(zhǔn)確地預(yù)測經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后療效的病例，但目前虛擬支架技術(shù)仍存在模型重建、有限元分析和后期數(shù)據(jù)處理時間較長等難點，這一領(lǐng)域仍有待進(jìn)一步研究。

2.2.2 FFRCT可預(yù)測臨床結(jié)局

NXT研究[22]的一項前瞻性亞組分析納入了206例穩(wěn)定性CHD患者，中位隨訪時間為4.7年，比較了由全因死亡、心肌梗死和血運重建構(gòu)成的復(fù)合終點的發(fā)生率。結(jié)果顯示，F(xiàn)FRCT陽性(FFRCT≤0.80)受試者較CCTA陽性(狹窄率≥50%)受試者其終點事件的發(fā)生率更高(73.4% vs 48.7%，P<0.001)，表明FFRCT對患者預(yù)后的評估優(yōu)于CCTA，F(xiàn)FRCT值可作為臨床結(jié)局的獨立預(yù)測因子。

另一項ADVANCE研究[23]納入了2015—2017年來自歐洲、北美和日本38個中心的5 083例患者，受試者被分為FFRCT陽性(FFRCT≤0.80)和FFRCT陰性(FFRCT>0.80)兩組，研究終點包括1年內(nèi)的心肌梗死、心血管死亡、全因死亡和急性冠脈綜合征等。結(jié)果顯示，F(xiàn)FRCT陽性組和FFRCT陰性組中分別有43例和12例發(fā)生MACE(RR1.81，95%CI0.96～3.43，P=0.06)；分別有38例和10例發(fā)生全因死亡和/或心肌梗死(RR1.92，95%CI0.96～3.85，P=0.06)；FFRCT陽性組的心血管死亡或心肌梗死發(fā)生率較FFRCT陰性組更高(0.8% vs 0.2%；RR4.22，95%CI1.28～13.95，P=0.01)。該研究證實FFRCT陰性患者中的ICA開展比例和血運重建率顯著降低，并且MACE的發(fā)生率也顯著降低，表明FFRCT對患者的臨床結(jié)局有良好的預(yù)測作用。

2.2.3 FFRCT可產(chǎn)生成本效益

FFRCT的應(yīng)用一方面可降低有創(chuàng)性治療產(chǎn)生的耗材成本。PLATFORM研究[16]發(fā)現(xiàn)，在90 d的隨訪觀察中，F(xiàn)FRCT的應(yīng)用使計劃行有創(chuàng)治療患者的平均費用降低了33%；另一方面，其較高的診斷效能也讓患者避免了額外的檢查。CRESCENT研究[24]考察了基于ML的FFRCT對CHD患者管理策略的影響，發(fā)現(xiàn)與只進(jìn)行CCTA檢查相比，F(xiàn)FRCT的開展使得需行額外檢查患者的數(shù)量減少了57%，如此顯著的成本效益為FFRCT的普及創(chuàng)造了條件。

3 FFRCT的優(yōu)勢及局限性

FFRCT的優(yōu)勢：(1)FFRCT以計算機(jī)算法代替了壓力導(dǎo)絲介入血管，在保證準(zhǔn)確度的前提下，將有創(chuàng)診斷變?yōu)榱藷o創(chuàng)診斷；(2)FFRCT的無創(chuàng)性有效地避免了傳統(tǒng)有創(chuàng)性FFR測定可能造成的冠狀動脈撕裂、出血、心律失常及心肌梗死等并發(fā)癥，同時減少了額外的造影劑和射線暴露；(3)FFRCT從結(jié)構(gòu)和功能兩方面來評估冠狀動脈病變，其診斷效能優(yōu)于CCTA；(4)FFRCT可指導(dǎo)CHD血運重建策略的制定；(5)FFRCT可預(yù)測CHD患者的臨床結(jié)局；(6)FFRCT所需的成本遠(yuǎn)低于有創(chuàng)性FFR，具有一定的成本效益。

FFRCT也存在一定的局限性：(1)FFRCT對CCTA的圖像質(zhì)量要求較高，圖像噪聲大，斷層和鈣化暈狀偽影，患者心率過快或心律不齊等因素均會影響FFRCT的準(zhǔn)確度，而硝酸酯類藥物及β受體阻滯劑的合理應(yīng)用有助于解決上述問題[25]；(2)基于CFD的FFRCT技術(shù)計算時間較長，不利于臨床普及；(3)基于ML的FFRCT技術(shù)雖縮短了數(shù)據(jù)處理時間，但其診斷的準(zhǔn)確度仍有待進(jìn)一步提高；(4)心肌瘢痕的存在會影響FFRCT值的測算；(5)造影劑的使用限制了FFRCT在慢性腎臟病患者中的應(yīng)用；(6)FFRCT陽性的診斷界值設(shè)定為0.80是否合理仍有待進(jìn)一步探索，臨床上應(yīng)結(jié)合患者的具體情況行綜合評估；(7)目前FFRCT技術(shù)的開展主要局限于CHD領(lǐng)域，能否應(yīng)用于其他領(lǐng)域中血管的結(jié)構(gòu)功能評估尚待進(jìn)一步研究。

4 總結(jié)

FFRCT作為一項新型無創(chuàng)的檢查技術(shù)，其診斷效能及臨床應(yīng)用價值已被多項大型臨床研究證實，具有廣闊的應(yīng)用前景。隨著人工智能技術(shù)的發(fā)展及軟件的更新，筆者相信在不遠(yuǎn)的未來，F(xiàn)FRCT有望成為CHD診療的重要手段之一，而形態(tài)學(xué)與功能學(xué)相結(jié)合的多模態(tài)診斷技術(shù)也將造福每一位患者。