黃文 陽長(zhǎng)強(qiáng) 陳曉平

(四川大學(xué)華西醫(yī)院心臟內(nèi)科，四川 成都 610041)

《中國(guó)心血管病報(bào)告2018》顯示，中國(guó)腦卒中總?cè)藬?shù)為1 300萬，經(jīng)年齡標(biāo)化的腦卒中發(fā)病率和患病率分別為246.8/10萬人年和1 114.8/10萬人年[1]。缺血性腦卒中占發(fā)病病例的77.8%，占患病病例的69.6%[2]。高血壓是腦卒中幸存者中最常見的危險(xiǎn)因素，占88%[2]。因此，優(yōu)化血壓的管理對(duì)于改善缺血性腦卒中的預(yù)后具有重要意義。最新的薈萃分析[3]顯示，缺血性腦卒中急性期降壓治療并不能改善缺血性腦卒中的預(yù)后，而血壓變異性(blood pressure variability，BPV)是獨(dú)立于血壓平均值之外的缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素[4]。因此，BPV是缺血性腦卒中急性期血壓管理的又一方向。鑒于此，現(xiàn)就缺血性腦卒中急性期BPV對(duì)預(yù)后影響的臨床研究及可能的病理生理機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

1 BPV的定義及分類

BPV是指在一定時(shí)間內(nèi)血壓的波動(dòng)程度，根據(jù)時(shí)間的長(zhǎng)短可劃分為短期、中期和長(zhǎng)期血壓變異[5]。短期變異性包括每搏間、數(shù)分間、數(shù)小時(shí)和24小時(shí)BPV；中期變異性指數(shù)天間BPV；長(zhǎng)期變異性包括隨訪間和季節(jié)間BPV。

2 BPV的病理生理機(jī)制

BPV是人體內(nèi)在的心血管調(diào)節(jié)機(jī)制(包括神經(jīng)中樞、神經(jīng)反射和體液因素)、行為因素和外部環(huán)境因素綜合作用的結(jié)果，其具體的病理生理機(jī)制尚不完全清楚[6]。在生理情況下，BPV反映人體神經(jīng)[7](中樞性交感神經(jīng)、頸動(dòng)脈竇壓力反射和心肺反射調(diào)節(jié))、體液[8](兒茶酚胺、胰島素、血管緊張素Ⅱ、緩激肽、內(nèi)皮素-1和一氧化氮)、血管[9](動(dòng)脈彈性)和血液流變學(xué)(血液黏滯度)等在應(yīng)對(duì)環(huán)境變化(氣候)、行為因素(體力活動(dòng)、睡眠和體位改變)和情感刺激(心理壓力)時(shí)的一種維持自身穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)反應(yīng)。在病理情況下，BPV的增大反映了機(jī)體自身調(diào)節(jié)機(jī)制的改變[5]，如交感神經(jīng)活性增加，壓力反射調(diào)節(jié)功能受損等。

3 BPV與腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)

腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)是一種快速調(diào)節(jié)機(jī)制，通過調(diào)節(jié)腦血管阻力，代償腦灌注壓力的波動(dòng)，從而維持相對(duì)穩(wěn)定的腦血流量[10]。腦血管阻力主要是由腦小動(dòng)脈的直徑?jīng)Q定，可根據(jù)腦灌注壓力的變化進(jìn)行調(diào)整[11]。對(duì)于正常人群，當(dāng)腦灌注壓降低時(shí)，腦小動(dòng)脈擴(kuò)張；腦灌注壓升高時(shí)，腦小動(dòng)脈收縮，這種保護(hù)性的自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制使得腦灌注壓在60～150 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)之間變化時(shí)，仍能保持腦血流量的相對(duì)穩(wěn)定[10]。對(duì)于高血壓患者，腦小動(dòng)脈在長(zhǎng)期受到較高的壓力作用下，管壁增厚，發(fā)生向心性重構(gòu)[12]，血管管腔直徑變小，動(dòng)脈僵硬度增加，影響腦小動(dòng)脈的收縮和舒張，使得大腦自動(dòng)調(diào)節(jié)功能下降[13]，大腦耐受低血壓的閾值隨之降低，在血壓明顯降低時(shí)腦血流量隨之減少，從而導(dǎo)致腔隙性腦梗死的發(fā)生[14]，認(rèn)知功能下降等[15]。對(duì)急性缺血性腦卒中患者，缺血區(qū)域腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)功能受損[16-17]，而這種腦自動(dòng)調(diào)節(jié)功能受損持續(xù)時(shí)間為1～2周[18-19]。因此，這期間血壓的波動(dòng)將引起缺血區(qū)域腦組織過灌注或低灌注，進(jìn)而增加腦組織的損傷，而這種二次損傷可能反過來又會(huì)影響腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)功能的恢復(fù)[20-21]。因此，當(dāng)BPV和腦自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制損害并存時(shí)，BPV增大使缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，同時(shí)也能影響缺血性腦卒中患者的預(yù)后。

4 缺血性腦卒中急性期BPV的臨床研究

目前，腦卒中急性期的時(shí)間劃分尚不統(tǒng)一。根據(jù)中國(guó)2018年急性缺血性腦卒中防治指南，急性期一般指發(fā)病2周內(nèi)、輕型1周內(nèi)和重型1個(gè)月內(nèi)[22]。因此，由于急性期時(shí)間界定的因素，目前有關(guān)缺血性腦卒中急性期BPV對(duì)預(yù)后影響的臨床研究主要集中在短期BPV和中期BPV。

4.1 短期BPV與急性缺血性腦卒中

Zhang等[23]納入542例急性缺血性腦卒中患者，評(píng)估入院時(shí)24 h內(nèi)的BPV對(duì)患者出院時(shí)、3個(gè)月和6個(gè)月后神經(jīng)功能的影響。研究發(fā)現(xiàn)入院24 h內(nèi)收縮壓和舒張壓變異性對(duì)急性缺血性腦卒中3個(gè)月和6個(gè)月后神經(jīng)功能結(jié)局無影響。僅收縮壓變異性是出院時(shí)神經(jīng)功能預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素(OR1.80，95%CI1.16～2.77)。Yong等[24]納入793例急性缺血性腦卒中患者，發(fā)現(xiàn)入院24 h內(nèi)收縮壓變異性是3個(gè)月后神經(jīng)功能預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，而該研究未報(bào)道舒張壓變異性對(duì)預(yù)后的影響。Sare等[25]納入VISTA研究中1 722例急性缺血性腦卒中患者，發(fā)現(xiàn)24 h內(nèi)收縮壓的變異性是急性缺血性腦卒中3個(gè)月后神經(jīng)功能不良結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而舒張壓變異性無影響。從上述研究發(fā)現(xiàn)，急性缺血性腦卒中短期BPV對(duì)預(yù)后的影響存在爭(zhēng)議。產(chǎn)生上述差異可能的原因是未考慮腦梗死后缺血區(qū)域的側(cè)支循環(huán)狀態(tài)及梗死血管是否進(jìn)行再灌注治療。Chang等[26]納入90例接受機(jī)械性取栓治療的缺血性腦卒中患者，評(píng)估24小時(shí)BPV對(duì)預(yù)后的影響。研究發(fā)現(xiàn)，側(cè)支循環(huán)較差的患者，24 h收縮壓和舒張壓變異性是影響神經(jīng)功能預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，而在側(cè)支循環(huán)良好的患者中未發(fā)現(xiàn)這一關(guān)系。Martins等[27]回顧性分析了674例急性缺血性腦卒中患者，發(fā)現(xiàn)在血管再灌注治療不成功的患者中，24 h內(nèi)收縮壓的標(biāo)準(zhǔn)差是3個(gè)月后神經(jīng)功能不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素(OR1.02，95%CI1.00～1.05)；血管再灌注治療成功的患者，發(fā)病24 h內(nèi)收縮壓的標(biāo)準(zhǔn)差對(duì)3個(gè)月后的神經(jīng)功能預(yù)后無影響(OR1.02，95%CI0.97～1.04)。血管再灌注治療成功的患者，梗死區(qū)域的腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)功能恢復(fù)，血壓的波動(dòng)對(duì)缺血半暗帶區(qū)域的血流灌注影響較?。谎茉俟嘧⒅委熚闯晒Φ幕颊?，缺血半暗帶區(qū)域腦組織的血流自動(dòng)調(diào)節(jié)功能受損，主要依靠側(cè)支循環(huán)的血流灌注，血壓的波動(dòng)會(huì)引起缺血腦組織的過灌注或低灌注，進(jìn)而導(dǎo)致腦組織的損傷。因此，短期BPV對(duì)急性缺血性腦卒中預(yù)后的影響可能與梗死血管再通和側(cè)支循環(huán)狀態(tài)有關(guān)。

4.2 中期BPV與急性缺血性腦卒中

目前有關(guān)中期BPV與急性缺血性腦卒中預(yù)后的研究相對(duì)較少。Shi等[28]納入229例急性缺血性腦卒中患者，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)功能預(yù)后不良組1～7 d內(nèi)日間收縮壓變異性均高于神經(jīng)功能預(yù)后良好組(P<0.05)。12個(gè)月后的神經(jīng)功能結(jié)局與急性期7 d內(nèi)的日間收縮壓BPV有關(guān)(OR1.57，95%CI1.09～2.27)，且獨(dú)立于收縮壓平均值，而日間舒張壓變異性未發(fā)現(xiàn)這一關(guān)系。Wang等[29]分析873例急性缺血性腦卒中患者，發(fā)現(xiàn)住院期間中期BPV(7 d內(nèi))與3個(gè)月后神經(jīng)功能結(jié)局有關(guān)，較高的收縮壓變異性和舒張壓變異性是1年內(nèi)腦卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素(HR2.32，95%CI1.29～4.18和HR2.33，95%CI1.29～4.19)。Fukuda等[30]納入Fukuoka卒中注冊(cè)研究中的2 566例發(fā)病24 h內(nèi)就診的缺血性腦卒中患者，并將發(fā)病1～3 d定義為缺血性腦卒中急性期，4～10 d定義為缺血性腦卒中亞急性期。研究發(fā)現(xiàn)，亞急性期的收縮壓和舒張壓變異性是3個(gè)月后神經(jīng)功能預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而急性期BPV對(duì)3個(gè)月后的神經(jīng)功能結(jié)局無影響。

5 BPV影響急性缺血性腦卒中神經(jīng)功能預(yù)后的機(jī)制

目前對(duì)于BPV影響急性缺血性腦卒中預(yù)后的病理生理機(jī)制尚不完全清楚，推測(cè)可能的機(jī)制如下：(1)腦卒中后腦自動(dòng)調(diào)節(jié)功能受損，BPV增大將導(dǎo)致缺血腦組織過灌注或低灌注，血壓降低時(shí)使得缺血半暗帶區(qū)域損傷加重，梗死面積增大[31]；血壓過高時(shí)，由于梗死區(qū)域的血腦屏障受損[32]，使得發(fā)生腦水腫[33]和梗死后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[34]，從而導(dǎo)致患者早期神經(jīng)功能惡化[35]，影響缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能的恢復(fù)。(2)由于BPV增大使得血流對(duì)血管壁的剪切力發(fā)生改變，從而使得血管平滑肌細(xì)胞增生，管壁增厚，血管內(nèi)皮功能紊亂及結(jié)構(gòu)損傷，增加脂蛋白在血管壁的沉積，導(dǎo)致動(dòng)脈硬化和/或動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，引起腦白質(zhì)病變[36]，卒中后認(rèn)知功能下降[37]，甚至腦梗死復(fù)發(fā)[38]，加重梗死后不良結(jié)局的發(fā)生。(3)BPV增大將導(dǎo)致缺血性腦卒中患者心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[39]，反過來又會(huì)影響缺血腦組織的血流灌注。

6 結(jié)束語

一系列觀察性研究顯示，缺血性腦卒中急性期BPV與預(yù)后具有相關(guān)性。因此，在臨床實(shí)踐中，缺血性腦卒中急性期降壓治療不僅要關(guān)注血壓的水平，還要重視BPV，盡可能減少血壓的波動(dòng)。缺血性腦卒中急性期BPV對(duì)預(yù)后影響的病理生理機(jī)制尚不完全清楚，需更多的臨床試驗(yàn)來證實(shí)降低BPV能改善缺血性腦卒中患者的預(yù)后。