林愛云，宋洪濤，黃 珊 （. 廈門市婦幼保健院廈門大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院藥學(xué)部, 福建 廈門 3600；. 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇〇醫(yī)院藥學(xué)科, 福建 福州 35005）

抽動障礙(tic disorders)是一種復(fù)雜的慢性神經(jīng)精神障礙，多起病于兒童或青少年期，男性明顯多于女性。該病以抽動為主要特征，表現(xiàn)為肌肉運動性抽動，和/或發(fā)聲性抽動，常伴有注意缺陷多動障礙、學(xué)習(xí)障礙、強(qiáng)迫障礙、睡眠障礙、焦慮和抑郁等[1-2]。抽動障礙的治療方式，主要包括藥物治療和非藥物治療，治療方案有顯著的個體差異。當(dāng)單純的心理治療效果不理想時，需加用藥物進(jìn)行干預(yù)。目前，全球范圍內(nèi)尚未有統(tǒng)一的抽動障礙藥物治療方案，藥物選擇主要依據(jù)有限的研究證據(jù)及臨床經(jīng)驗[3-4]。

超說明書用藥亦稱藥品未注冊用法，指的是藥品使用的適應(yīng)證、劑量、療程、給藥方法或用藥人群等，不在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的說明書記載范圍內(nèi)[5]。超說明書用藥可能導(dǎo)致不良事件的發(fā)生。據(jù)報道，在英國、法國等歐洲國家的不良事件中，超說明書用藥引起的不良反應(yīng)占6%～39%[6]。然而，在醫(yī)療機(jī)構(gòu)的處方中，超說明書用藥占比可達(dá)20%左右，在特殊人群中該現(xiàn)象更為普遍[7]?，F(xiàn)對我院診斷為“抽動障礙”的門診處方超說明書用藥情況進(jìn)行調(diào)研分析，以期更好地保障患者的用藥安全。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過醫(yī)院HIS 系統(tǒng)，收集2019 年7 月—2020 年8 月診斷“抽動障礙”的兒科門診處方共1 251 張，進(jìn)行統(tǒng)計分析。

1.2 超說明書用藥評價標(biāo)準(zhǔn)

以國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的最新版藥品說明書為依據(jù)，對處方中每種藥品的適應(yīng)證、適用人群、用法用量、給藥途徑、禁忌等方面進(jìn)行分析比較。具體原則補充如下：處方臨床診斷可能出現(xiàn)的臨床癥狀，與藥品說明書所列適應(yīng)證相符時，不作為超說明書用藥；當(dāng)藥品使用劑量超出說明書規(guī)定劑量±20%時，判斷為超說明書用藥[8]。再按照患兒年齡、性別等進(jìn)行分類統(tǒng)計，其中患兒年齡分段：嬰幼兒期(0～3 歲)；學(xué)齡前期(4～6 歲)；學(xué)齡期(7～12 歲)；青少年期(13～18 歲)[8]。參考Micromedex數(shù)據(jù)庫分級標(biāo)準(zhǔn)，超說明書用藥指南及臨床該疾病的相關(guān)用藥指南，對抽動障礙的超說明書用藥合理性進(jìn)行分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 23.0 軟件，卡方檢驗分析不同年齡段和性別對超說明書用藥發(fā)生率的影響，P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 抽取處方及患者基本情況

共抽取抽動障礙兒科處方共1 251 張，其中男性患兒806 張， 女性患兒445 張，分別占比64.43%和35.57%;超說明書用藥處方數(shù)男性患兒213 張，女性患兒157 張，分別占比26.42%和35.28%，P值為0.15。不同性別患兒，處方超說明書用藥發(fā)生率無顯著差異(P＞0.05)。發(fā)病年齡從0 歲至18 歲，其中超說明書用藥情況嬰幼兒0 張，學(xué)齡前兒童4 張，學(xué)齡期兒童313 張，青少年55 張；主要涉及抗精神病藥和抗癲癇藥。本次調(diào)研中所涉及的超說明書藥品有5 種，其中鹽酸硫必利片為超年齡使用，詳見表1。

2.2 超說明書用藥情況

在診斷為抽動障礙處方中，超說明書用藥處方共370 張，占總處方的29.58%，抽動障礙所涉及的超說明書藥品、類型及用藥的構(gòu)成比見表1。其中超說明書用藥處方數(shù)較多的藥品是利培酮片177 張，占比47.84%，阿立哌唑片162 張，占比43.78%。 超說明書主要類型為超適應(yīng)證和超年齡。其中鹽酸硫必利存在超年齡給藥現(xiàn)象，其余藥品僅存在超適應(yīng)證用藥現(xiàn)象。不同年齡段之間，處方超說明書用藥發(fā)生率無顯著性差異(P＞0.05)，詳見表2。

表1 抽動障礙超說明書藥品

表2 不同年齡段患兒超說明書用藥發(fā)生率

2.3 各年齡段患兒超說明書用藥情況

兒科各年齡抽動障礙患兒超說明書用藥具體情況見表2，超說明書用藥發(fā)生率從高到低依次為學(xué)齡期兒童(33.15%)、學(xué)齡前期兒童(20.00%)、青少年期兒童(19.29%)、嬰幼兒(0.00%)。

2.4 超說明書藥品用藥依據(jù)

查詢國內(nèi)外相關(guān)抽動障礙指南，搜索超說明書藥品治療兒童抽動障礙的相關(guān)文獻(xiàn)報道，匯總2006 年后的相關(guān)循證指南，結(jié)合2020 年廣東省超說明書用藥分級管理規(guī)定，對用藥進(jìn)行分析。根據(jù)超說明書使用詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)（Micromedex 的Thomson分級)對用藥依據(jù)進(jìn)行匯總，具體情況見表3。

表3 超說明書用藥依據(jù)

3 討論

目前，關(guān)于抽動障礙的病因及發(fā)病機(jī)制尚未闡明，可能是遺傳，神經(jīng)生化代謝，及環(huán)境因素共同作用的結(jié)果[9]。每個患者的具體臨床表現(xiàn)也存在差異，其治療方案也不盡相同。

本研究調(diào)查結(jié)果顯示，該院兒科抽動障礙患者超說明書用藥發(fā)生率為29.58%，與張伶俐等[8]對全球門診兒童超說明書用藥現(xiàn)狀研究相比偏高，這可能與該病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，現(xiàn)有藥品無法全部覆蓋有關(guān)。本次調(diào)研涉及超說明書藥品5 種，用藥比例各不相同，這主要與患者自身的臨床表現(xiàn)和用藥證據(jù)充分的程度有關(guān)。由表2 看出，該院抽動障礙患兒以學(xué)齡期居多，這可能是由于該年齡段發(fā)病率較高有關(guān)，不同年齡段的超說明書用藥發(fā)生率無顯著差異。男性患兒數(shù)約為女性患兒數(shù)2 倍，這與文獻(xiàn)報道的男性發(fā)病率高于女性相符。但女性患兒與男性患兒的超說明書用藥發(fā)生率無顯著差異，這說明兒科診治抽動障礙的超說明書用藥發(fā)生率與性別無關(guān)。

本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，超說明書用藥主要類型是超適應(yīng)證和超年齡。目前，臨床上用于治療抽動障礙的藥物，主要用于調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)失衡，包括多巴胺受體阻滯劑、多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑、選擇性單胺能拮抗劑，以及抗癲癇藥物等[10]。其中，超說明書應(yīng)用最多的是利培酮片，這是一種選擇性的單胺能拮抗劑。在Weisman 等[11]的系統(tǒng)評價中，發(fā)現(xiàn)利培酮可以顯著改善6～62 歲患者的抽動障礙癥狀。在Waldon 等[12]的系統(tǒng)評價中，發(fā)現(xiàn)利培酮對共患強(qiáng)迫障礙的患者作用顯著，其主要不良反應(yīng)是引起體重增加和鎮(zhèn)靜作用，還可能引起高泌乳素血癥和錐體外系反應(yīng)。在歐洲，利培酮是抽動障礙治療的首選推薦，在加拿大及國內(nèi)，考慮其遠(yuǎn)期療效和安全性還未確定，目前僅作為二線用藥推薦[4,13-14]。阿立哌唑作為新型的非典型抗精神病藥，在該院應(yīng)用也較為普遍。該藥可以根據(jù)內(nèi)源性多巴胺受體的活性，調(diào)節(jié)腦內(nèi)多巴胺的傳遞。阿立哌唑已于2016 年被美國FDA 批準(zhǔn)用于Tourette 型抽動障礙患者的治療，但是，在國內(nèi)仍屬于超說明書用藥。硫必利是一種苯甲酰胺類抗精神病藥，對多巴胺受體D2 具有選擇性拮抗作用，在國內(nèi)外都被廣泛應(yīng)用于抽動障礙的治療。但是，目前缺少7 歲以下兒童的研究證據(jù)，醫(yī)生需謹(jǐn)慎使用。托吡酯和氯硝西泮，作為臨床常用的抗癲癇藥物，也被用于個別患者的抽動障礙治療。氯硝西泮已被《美國 AACAP實踐參數(shù)：兒童和青少年抽動障礙的評估和治療(2013 版)》推薦用于抽動障礙的治療。關(guān)于托吡酯用于兒童抽動障礙的治療，目前還存在爭議，尤其需要關(guān)注嗜睡，納差，體重減輕和認(rèn)知損害等不良反應(yīng)[15]。結(jié)合表3 可看出，除托吡酯仍有爭議外，該院其他抽動障礙患者的超說明書用藥的處方基本合理，可以從數(shù)據(jù)庫及權(quán)威指南找到相關(guān)的證據(jù)支撐。

由于醫(yī)學(xué)水平的不斷進(jìn)步，藥品說明書更新相對的滯后，以及兒童相關(guān)臨床研究的可行性及倫理學(xué)因素等的影響，兒童超說明書用藥普遍存在且不可避免，尤其是抽動障礙這類復(fù)雜的疾病，超說明書用藥現(xiàn)象更加普遍。但是，超說明書用藥不同于錯誤用藥，其在臨床使用中有一定的合理性與必要性[16]。我國目前尚沒有明確相關(guān)法律來管理超說明書用藥行為，表明對其臨床合理用藥尚存缺陷[17]。為保障患者用藥安全及醫(yī)務(wù)人員的合法權(quán)益，應(yīng)參照2019 年修訂的《中華人民共和國藥品管理法》，對超說明書用藥行為進(jìn)行規(guī)范化管理。要求臨床醫(yī)師超說明書用藥，必須有豐富的臨床經(jīng)驗和足夠的文獻(xiàn)證據(jù)支撐，并提交醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會評估備案。與此同時，在超說明書用藥之前，醫(yī)師需明確告知患者藥品的風(fēng)險及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并讓其簽署知情同意書；臨床使用過程中，必須有詳細(xì)的病程記錄并跟蹤評價其臨床療效。對于缺乏有效證據(jù)以及循證醫(yī)學(xué)依據(jù)等級過低的超說明書用藥，藥師應(yīng)及時進(jìn)行干預(yù)并拒絕調(diào)劑，并反饋給臨床科室不得開具該藥品。

綜上所述，兒科門診在治療抽動障礙中超說明書用藥現(xiàn)象較為普遍，所用藥品部分有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，但也存在缺少高級別證據(jù)支持的用藥現(xiàn)象。針對目前存在的超說明書用藥現(xiàn)象，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患兒實際情況，謹(jǐn)慎開具超說明書藥品；藥師也應(yīng)加強(qiáng)自身專業(yè)技能提升，認(rèn)真審核處方及時干預(yù)制止無可靠證據(jù)支持的超說明書藥品處方，以此來共同保障兒童用藥安全，提高醫(yī)院合理用藥水平。