中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值及體重質(zhì)量指數(shù)對急性胰腺炎嚴(yán)重程度預(yù)測價值的研究進(jìn)展

張羅姚，蒲柯，楊國棟

【提要】 急性胰腺炎（AP）是一種常見的炎癥疾病，其中重癥急性胰腺炎因全身炎癥反應(yīng)綜合征而發(fā)病迅速，死亡率高。因此，尋找早期指標(biāo)來預(yù)測疾病的嚴(yán)重程度具有臨床意義。目前，臨床上常用的評估急性胰腺炎病情的評分系統(tǒng)有Ranson評分、CTSI評分、急性生理與慢性健康（APACHE）評分系統(tǒng)及急性胰腺炎嚴(yán)重程度床邊指數(shù)（BISAP）等，但大部分都過程繁雜，操作困難。因此特別需要簡單、經(jīng)濟(jì)、可量化的標(biāo)記。近幾年來，大量研究表明中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、體重質(zhì)量指數(shù)能有效預(yù)測急性胰腺炎的嚴(yán)重程度，本文圍繞中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、體重質(zhì)量指數(shù)對急性胰腺炎嚴(yán)重程度預(yù)測價值的研究進(jìn)展做一綜述。

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是由多種病因引起的胰酶激活而引起的胰腺局部或全身的一種炎癥反應(yīng)，全球發(fā)病率為34／10萬［1］。膽結(jié)石、高甘油三酯血癥、酒精是其三大病因。AP有可變的臨床病程，大多數(shù)患者病情輕微，恢復(fù)較早［2］。但有15%～20%的患者可發(fā)展成以持續(xù)性器官衰竭為特征的重癥急性胰腺（severe acute pancreatitis，SAP），死亡率高達(dá)36%～50%［3］。因此，早期發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重傾向的患者并進(jìn)行有效干預(yù)，可大大改善患者預(yù)后。近幾年來，利用Ranson評分系統(tǒng)、CTSI評分、急性生理與慢性健康評分（acute physiological and chronic health scoring system，APACHE）、急性胰腺炎嚴(yán)重程度床邊指數(shù)（bedside index of acute pancreatitis severity，BISAP）等評分體系可較早實(shí)現(xiàn)對AP患者疾病嚴(yán)重程度的評估［4］，但由于其參數(shù)多、費(fèi)時、沒有普遍采用的標(biāo)準(zhǔn)等缺陷，在實(shí)際應(yīng)用中具有一定的局限性。因此，特別需要簡單、經(jīng)濟(jì)、無創(chuàng)和定量的預(yù)測因子來進(jìn)一步完善評分系統(tǒng)，以改善臨床結(jié)果。近年來有大量研究表明，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、體重質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）對預(yù)測AP的嚴(yán)重程度具有更好的價值［5－7］，本文就NLR、BMI對AP嚴(yán)重程度的預(yù)測價值的研究進(jìn)展做一綜述。

1 NLR與AP的關(guān)系

1.1 中性粒細(xì)胞與AP的關(guān)系

中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、單核細(xì)胞／巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等參與了AP的進(jìn)展［8］。胰蛋白酶激活、白細(xì)胞募集和微血管灌注受損是AP病理生理學(xué)的主要組成部分。多項(xiàng)研究已證實(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white cell count，WBC）差異作為多種良性炎癥和惡性疾病的不良預(yù)后指標(biāo)具有重要意義。中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞是WBC的重要組成部分［5］。中性粒細(xì)胞是人體中數(shù)量最多的白細(xì)胞，被認(rèn)為是對抗微生物的第一道防線。Merza M等［9］首次證明了中性粒細(xì)胞胞外殺菌網(wǎng)絡(luò)（neutrophil extracellular traps，NETs）在SAP的病理生理學(xué)中起重要作用。眾所周知，胰蛋白酶原活化是AP病理生理學(xué)的重要特征，體內(nèi)異常激活的胰蛋白酶原通過對胰腺組織自動消化而造成損害［10］。而NETs可增強(qiáng)腺泡細(xì)胞中胰蛋白酶的激活［9］。有研究表明信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）是腺泡細(xì)胞中重要的信號分子［11］，而NETs恰好是STAT3活性的有效誘導(dǎo)劑。據(jù)報道中性粒細(xì)胞來源的基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）也是腺泡細(xì)胞中胰蛋白酶激活的強(qiáng)大誘導(dǎo)劑［12］。Merza M等［9］研究發(fā)現(xiàn)抑制NETs生成會降低血漿中MMP-9的水平，這可能也解釋了NETs在AP中的病理作用。中性粒細(xì)胞的過度募集是SAP炎癥進(jìn)展的中心，將導(dǎo)致大量細(xì)胞遷移至炎癥部位，并分泌一系列炎性細(xì)胞因子（如白介素-1、白介素-6、腫瘤壞死因子-α）、蛋白水解酶（髓過氧化物酶、彈性蛋白酶、膠原酶）和活性氧釋放到循環(huán)中，增強(qiáng)器官毛細(xì)血管的滲透性，導(dǎo)致持續(xù)的炎癥反應(yīng)和局部組織損傷，從而介導(dǎo)遠(yuǎn)程多器官損傷或衰竭［5，10］。因此，可以看出中性粒細(xì)胞在SAP的局部組織破壞和全身并發(fā)癥的發(fā)生中起著關(guān)鍵作用，中性粒細(xì)胞數(shù)量的降低預(yù)示著炎癥的轉(zhuǎn)歸。

1.2 淋巴細(xì)胞與AP的關(guān)系

除了先天性免疫細(xì)胞，適應(yīng)性免疫細(xì)胞在AP的發(fā)展中也起著重要的作用［10］。繼發(fā)性感染是AP的致死因素，淋巴細(xì)胞在這種疾病的免疫反應(yīng)中充當(dāng)主要的免疫介質(zhì)。淋巴細(xì)胞減少主要導(dǎo)致免疫抑制，并促進(jìn)細(xì)菌的侵襲和生長。淋巴細(xì)胞減少癥是一種外周淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于1.0～1.5×109／L的病理狀態(tài)［13］。Warny等［14］的一項(xiàng)涉及98344名普通人群的前瞻性隊(duì)列研究表明，淋巴細(xì)胞減少癥是感染和住院的獨(dú)立危險因素。并且淋巴細(xì)胞減少癥患者與感染相關(guān)的死亡風(fēng)險增加了1.7倍。在Wei等［15］的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)AP組的白細(xì)胞數(shù)量明顯高于正常對照組，但循環(huán)淋巴細(xì)胞（（T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞）總數(shù)明顯低于正常對照組。Takeyama等［16］研究表明AP中淋巴細(xì)胞減少的主要原因是細(xì)胞凋亡。而外周免疫系統(tǒng)中的B淋巴細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞的分化、成熟、激活和凋亡主要通過Fas／FasL信號調(diào)節(jié)。Pinhu等［17］發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞絕對值減少可能與CD8＋T細(xì)胞的凋亡有關(guān)，這個過程是通過Fas／FasL信號通路實(shí)現(xiàn)的。同時，Qin等［18］也通過實(shí)驗(yàn)得出了Fas的表達(dá)水平與AP的嚴(yán)重程度和免疫狀態(tài)有關(guān)，F(xiàn)as的過度表達(dá)可能導(dǎo)致免疫抑制和敗血癥的發(fā)生這一結(jié)論。因此，當(dāng)循環(huán)淋巴細(xì)胞的減少時，AP患者的體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)均受到不同程度的抑制，可能發(fā)生繼發(fā)感染。而持續(xù)的淋巴細(xì)胞數(shù)量減少往往也預(yù)示預(yù)后不良。

1.3 NLR對AP嚴(yán)重程度的預(yù)測價值

NLR綜合了免疫途徑中兩種相反且互補(bǔ)的成分，代表了炎癥激活因子中性粒細(xì)胞和炎癥調(diào)節(jié)因子淋巴細(xì)胞之間的平衡［19］。Zahorec等［20］首次使用NLR指數(shù)來反映中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞之間的平衡，并作為炎癥標(biāo)志物來評估危重患者的全身炎癥反應(yīng)，其預(yù)后價值已被廣泛用于各種臨床疾病，如炎癥、心血管疾病和腫瘤等。越來越多的研究表明，NLR在預(yù)測AP的嚴(yán)重程度方面優(yōu)于其他血清標(biāo)志物。Mubder等［5］根據(jù)住院過程和臨床結(jié)果，將患者分為復(fù)雜組和非復(fù)雜組，通過觀察兩組患者NLR在入院時以及24 h和48 h的動態(tài)變化發(fā)現(xiàn)復(fù)雜組的NLR持續(xù)高于非復(fù)雜組，NLR的最佳臨界點(diǎn)值為10.5。此外，NLR顯示出與AP嚴(yán)重程度的顯著相關(guān)性，預(yù)后良好的患者NLR值正常化，而預(yù)后較差和持續(xù)器官衰竭的患者NLR值持續(xù)升高。Kolber等［21］的研究也發(fā)現(xiàn)NLR與降鈣素原和IL-6濃度呈強(qiáng)正相關(guān)。而降鈣素原、IL-6早已被證明是感染及敗血癥的可靠標(biāo)記物，有助于預(yù)測AP感染壞死。也有部分學(xué)者爭對AP病因進(jìn)行了更深入的研究。Huang等［19］首次證明NLR在預(yù)測高脂血癥性急性胰腺炎的嚴(yán)重程度方面比WBC更為敏感和準(zhǔn)確，而WBC更適合于預(yù)測膽源性AP嚴(yán)重程度。而兩者對于酒精性AP的嚴(yán)重程度均無預(yù)測意義。除此之外，還有學(xué)者將NLR與評分系統(tǒng)結(jié)合起來進(jìn)一步論證NLR的預(yù)測價值。Wang等［22］回顧性研究了110例高脂血癥性急性胰腺炎患者，發(fā)現(xiàn)APACHE評分≥8分和Ranson標(biāo)準(zhǔn)評分≥3分的患者伴隨著NLR顯著增高，并且出現(xiàn)器官衰竭的患者和SAP患者伴有高NLR。對于死亡率方面，在Li等［23］的一項(xiàng)將死亡率和AP嚴(yán)重程度分別作為主要和次要觀察指標(biāo)的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)NLR是這個患者隊(duì)伍中最有效的總生存率指標(biāo)，ROC曲線下面積為0.804，最佳臨界值為16.64，對應(yīng)的敏感性為82.4%，特異性為75.6%。而Xing等［3］也進(jìn)一步論證了BISAP評分和NLR可能是AP嚴(yán)重程度和死亡率的早期決定因素?？傊?，目前大量研究表明NLR在預(yù)測AP的嚴(yán)重程度方面具有顯著優(yōu)勢，可以準(zhǔn)確地對AP患者進(jìn)行早期的風(fēng)險分層，從而進(jìn)行更有效的早期干預(yù)。

2 BMI與AP的關(guān)系

2.1 生理機(jī)制

全球AP發(fā)病率的上升與全球肥胖癥的流行同時發(fā)生，由此可看出較高的BMI可能是AP的一個獨(dú)立、潛在且可預(yù)防的危險因素［24］。目前BMI和AP之間的具體機(jī)制尚不完全明確，有如下幾種可能的機(jī)制。首先，肥胖誘導(dǎo)的促炎和抗炎反應(yīng)之間的失衡是肥胖者AP惡化的機(jī)制之一。脂肪組織被認(rèn)為是促炎細(xì)胞因子的重要來源，包括腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6［25］。當(dāng)發(fā)生AP時，肥胖患者胰腺周圍和胰腺內(nèi)增加的脂肪組織會釋放大量促炎細(xì)胞因子，進(jìn)而激活SIRS級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致多系統(tǒng)器官衰竭的風(fēng)險增加［25］。并且脂肪組織釋放出的甘油三酯被胰腺脂肪酶水解成有毒的不飽和脂肪酸，可能直接導(dǎo)致胰腺和胰周組織壞死，從而放大炎癥反應(yīng)［26］。其次，肥胖者易患一些與不良生活方式息息相關(guān)的慢性疾病，如糖尿病、高血壓、高脂血癥以及系統(tǒng)性動脈粥樣硬化等［24］。動脈粥樣硬化可引起胰腺微循環(huán)功能障礙，從而增加組織缺血，進(jìn)而發(fā)展為胰腺感染［27］。此外，肥胖者容易出現(xiàn)肺容量降低，換氣不足及缺氧等一系列呼吸問題［28］。而AP通常也會影響肺功能，可能導(dǎo)致呼吸問題進(jìn)一步加重，并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征和胸腔積液的風(fēng)險隨之增加［29］。最后，低BMI的個體常伴隨較差的營養(yǎng)狀況和免疫力，更容易受到環(huán)境毒素的影響，因此對胰腺炎癥有更高的敏感度。

2.2 BMI在AP中的預(yù)測價值

肥胖是全世界主要的公共健康問題之一，現(xiàn)已成為各種疾病的主要危險因素，如糖尿病、心血管疾病、某些癌癥、腎臟疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停、痛風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎和肝膽疾病［30］。BMI是衡量肥胖最常用的方法，表示身體的整體脂肪量，計(jì)算方法是體重（kg）除以身高（m）的平方。BMI按世界衛(wèi)生組織（WHO）分類分為：體重過低（＜18.5 kg／m2）、正常體重（18.5～24.9 kg／m2）、超重（≥25 kg／m2）、肥胖前期（25.0～29.9 kg／m2）、Ⅰ度肥胖（30.0～34.9 kg／m2）、Ⅱ度 肥胖（35.0～39.9 kg／m2）和Ⅲ度肥胖（≥40.0 kg／m2）。近年來，AP伴有高BMI的臨床病例越來越多，因此許多研究將AP與肥胖聯(lián)系在了一起。Yu等［31］的實(shí)驗(yàn)證實(shí)了高BMI是高脂血癥性急性胰腺炎患者發(fā)展為SAP的危險因素，優(yōu)勢比為1.597。在最近的一項(xiàng)薈萃分析［32］中發(fā)現(xiàn)，BMI＞25 kg／m2的人患SAP的風(fēng)險增加近3倍，并且SAP患者的平均BMI往往更高，而BMI＜18.5 kg／m2對AP嚴(yán)重程度無顯著影響。對于死亡率，BMI＞30 kg／m2會增加近3倍死亡風(fēng)險，而＜18.5 kg／m2的AP患者的死亡率也幾乎是正常人的2倍。而日本學(xué)者的一項(xiàng)研究表明BMI≥25 kg／m2與死亡率顯著升高相關(guān)，其可作為一個不良預(yù)后的指標(biāo)［33］。還有部分學(xué)者爭對病因進(jìn)行了更為細(xì)致的研究。在一項(xiàng)涉及512928名普通人群的大型隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)BMI≥25 kg／m2，BMI與AP的風(fēng)險呈正相關(guān)，且患膽囊性AP的風(fēng)險更大；當(dāng)BMI＜25 kg／m2時，BMI與非膽結(jié)石相關(guān)AP呈負(fù)相關(guān)，與膽源性胰腺炎無相關(guān)性［34］。Yang等［35］證實(shí)了腹內(nèi)壓和BMI是SAP的危險因素，并提出將兩者結(jié)合起來構(gòu)建的新模型能更敏感、更特異、更準(zhǔn)確地預(yù)測AP的嚴(yán)重程度。由此可看出，BMI可作為預(yù)測AP嚴(yán)重程度及死亡風(fēng)險的有效指標(biāo)，并且對于預(yù)測AP患病風(fēng)險也有一定意義。

3 研究的局限性

目前，大量研究表明NLR及BMI可作為快速預(yù)測AP病情嚴(yán)重程度的可靠指標(biāo)，但仍然不能忽視這些研究所存在的局限性。首先，盡管大多數(shù)研究調(diào)整了影響NLR及BMI水平的多個重要因素，但仍有潛在混雜因素未被校正。如未考慮NLR、BMI也直接受到高血壓、高血糖及高甘油三酯血癥的影響，而高血脂正是AP的一大病因。第二，NLR有隨時間變化的趨勢，其動態(tài)變化可能會影響結(jié)果的可靠性。第三，BMI通常僅在入院時測量一次，由于回歸稀釋效應(yīng)，實(shí)際相關(guān)性可能被低估。第四，雖然研究的納入標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格按照診斷標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定，但大部分是回顧性的單中心研究，隊(duì)列規(guī)模較小，因此研究結(jié)果的應(yīng)用也會受到限制?？傊?，現(xiàn)有的大量證據(jù)均支持NLR、BMI可作為預(yù)測AP嚴(yán)重程度的可靠指標(biāo)，但為了客觀地評估這些參數(shù)的意義，需要對更大的患者隊(duì)列進(jìn)行多中心前瞻性研究。

4 小結(jié)與展望

NLR可以通過常規(guī)血液測試輕松獲得，BMI也只需簡單的測量及計(jì)算，均無其他技術(shù)要求且價格相對便宜，但它們區(qū)別于其他預(yù)后標(biāo)志物的最大好處是在緊急檢查中快速確認(rèn)結(jié)果，這將大大有助于對AP患者的早期識別，以便能夠進(jìn)行快速干預(yù)，有效改善患者預(yù)后，縮短病程及減小經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。此外，NLR及BMI測量是非侵入性的，其廣泛使用可能有助于減少一些用于各種疾病診斷及評估預(yù)后的侵入性操作（如：內(nèi)窺鏡檢查和活檢），這對于醫(yī)療設(shè)施有限的某些地區(qū)尤為重要。然而，目前用于早期評估AP嚴(yán)重程度及預(yù)后的理想生化指標(biāo)尚未確定。此外，NLR及BMI的截止值和參考范圍未得到統(tǒng)一，再加上臨床醫(yī)生對這兩個參數(shù)未予足夠的認(rèn)識及重視，因此NLR及BMI并未在臨床工作中得到廣泛應(yīng)用。雖然越來越多的證據(jù)證明NLR及BMI的實(shí)用性和巨大的預(yù)測潛力，但仍需要進(jìn)一步的大樣本前瞻性多中心研究以驗(yàn)證其有效性，應(yīng)采取具體步驟來定義NLR及BMI作為預(yù)后評估的標(biāo)準(zhǔn)，并進(jìn)一步了解NLR、BMI與急性胰腺炎預(yù)后的病理生理學(xué)機(jī)制。