EGFR突變晚期非小細胞肺癌以EGFR-TKIs為基礎的治療進展

劉正玲，李文君，陶紅艷，萬毅新

(1.蘭州大學第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，蘭州 730030； 2.蘭州大學第二臨床醫(yī)學院，蘭州 730000)

在全球范圍內(nèi)，肺癌已成為一個嚴重的公共健康問題，根據(jù)全球癌癥流行病學數(shù)據(jù)庫對185個國家/地區(qū)36 種癌癥的全球發(fā)病率和死亡率估計[1]，2020年全球有220萬新發(fā)肺癌病例(占所有新發(fā)癌癥病例的11.4%)和180萬肺癌相關死亡病例(占所有癌癥相關死亡的18%)，在男性中肺癌的發(fā)病率與死亡率均居于首位，在女性中肺癌的發(fā)病率僅次于乳腺癌和結(jié)直腸癌居第3位，死亡率次于乳腺癌居第2位。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌的最常見類型，約占所有肺癌的85%，5年生存率低于15%[2-3]。

目前可根據(jù)腫瘤的組織學及分子學特征啟動個體化的治療方案[4]。根據(jù)腫瘤TNM分期，大多數(shù)Ⅰ～Ⅱ期NSCLC患者可通過手術(shù)切除獲益，而ⅢB/Ⅳ期患者則推薦使用非手術(shù)治療方式，傳統(tǒng)ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的標準一線治療方案為鉑類聯(lián)合化療，但目前該治療已進入平臺期[5-6]。隨著研究的深入，NSCLC的治療從化療發(fā)展為精準靶向治療[7]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡NSCLC指南建議，對所有轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者，至少檢測以下生物標志物，包括表皮生長因子受體(endothelial growth factor receptor,EGFR)突變、原癌基因絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶突變、間變性淋巴瘤激酶融合、原癌基因酪氨酸激酶1融合、間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子14外顯子跳躍突變、RET(rearranged during transfection)重排和程序性細胞死亡配體1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)表達水平，避免使用獲益較小的治療方式[8-9]。EGFR突變晚期NSCLC患者是一個特殊的群體，對EGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)敏感，患者無進展生存期(progression-free-survival，PFS)和客觀緩解率得到極大改善[10]。現(xiàn)就EGFR-TKIs的藥物特點及以該類藥物為基礎治療晚期NSCLC患者的研究進展進行綜述。

1 EGFR-TKIs概述

EGFR家族成員包括人表皮生長因子受體(human epidermal growth factor receptor,HER)1、HER2、HER3及HER4，它們由胞外結(jié)合區(qū)、跨膜結(jié)構(gòu)域和細胞內(nèi)酪氨酸激酶域構(gòu)成[11]，并通過與相應配體(包括表皮生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子-α等)結(jié)合而被激活，形成二聚體，參與信號轉(zhuǎn)導，在細胞的生長和增殖中發(fā)揮重要作用[12-13]。EGFR突變位于編碼酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的外顯子，可導致EGFR激酶活性增加，信號通路的持續(xù)激活和細胞增殖、分化，從而導致腫瘤細胞生長失控[14-15]。亞洲肺腺癌患者中有40%～60%發(fā)生EGFR突變[16]。最常見的EGFR突變是外顯子19的框內(nèi)缺失(Ex19del，約占45%)和外顯子21的錯義突變L858R(占40%～45%)，其他罕見突變類型約占10%，EGFR突變的NSCLC對EGFR-TKIs敏感[10，17-18]。

與標準化療相比，靶向藥物是針對腫瘤某個基因進行阻斷，以達到抑制腫瘤生長的目的，增加了藥物選擇性，因此毒性降低。EGFR-TKIs通過結(jié)合胞內(nèi)酪氨酸激酶的ATP結(jié)合位點抑制EGFR信號通路并抑制EGFR的自磷酸化，從而干擾EGFR信號轉(zhuǎn)導，抑制細胞增殖，阻斷細胞周期進程，刺激細胞凋亡，進而抑制腫瘤生長[19]。

1.1第一代EGFR-TKIs 第一代EGFR-TKIs屬于喹唑啉類衍生物，可與HER1可逆性結(jié)合，抑制EGFR信號通路，阻斷下游信號通路的激活，抑制腫瘤細胞信號轉(zhuǎn)導，代表藥物包括吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺醄20]。吉非替尼于2003年獲得美國食品藥品管理局批準，用于治療化療失敗后局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者[15]。第一代EGFR-TKIs均通過細胞色素P450酶進行肝臟代謝，對野生型EGFR和敏感突變型EGFR有較高的抑制活性[10]。此外，EGFR外顯子20的C797S點突變陽性的NSCLC患者仍對第一代EGFR-TKIs敏感[21]。

1.2第二代EGFR-TKIs 第二代EGFR-TKIs在第一代分子基礎上，側(cè)鏈被設計成可以共價結(jié)合EGFR的C797位點，可與HER1、HER2和HER4不可逆的共價結(jié)合。與第一代EGFR-TKIs相比，第二代EGFR-TKIs可以形成更穩(wěn)定的復合物，從而不可逆地抑制EGFR的酪氨酸激酶活性。代表藥物包括阿法替尼、達可替尼[22]。LUX-Lung系列研究表明，阿法替尼在某些罕見EGFR突變類型的NSCLC中活性較高，尤其是Gly719Xaa、Leu861Gln和Ser768Ile，而在其他突變類型的NSCLC中活性較低[23]。阿法替尼不通過肝臟的細胞色素P450酶代謝，對肝臟的不良反應少，且與藥物相互作用的可能性較小[24]。

1.3第三代EGFR-TKIs 盡管第一代(吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?和第二代(阿法替尼、達可替尼)EGFR-TKIs在無進展生存期、生活質(zhì)量方面均優(yōu)于化療，但幾乎所有最初對第一代或第二代EGFR-TKIs敏感的患者，最終均由于多種分子機制產(chǎn)生耐藥。目前，EGFR基因外顯子20的T790突變?nèi)允谦@得性耐藥最常見的機制[25]。第三代EGFR-TKIs在嘧啶母環(huán)的基礎上，去除甲硫氨酸頭部的芳香基團，同時修飾不飽和丙烯?；鶄?cè)鏈，與C797S形成共價鍵而產(chǎn)生不可逆結(jié)合的效果。代表藥物包括奧西替尼(AZD9291)、阿氟替尼(于2021年3月3日在中國獲批)、阿莫替尼(HS-10296，于2020年3月18日在中國獲批)[24，26]。奧西替尼在臨床前研究和臨床試驗中均表現(xiàn)出較好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性，作為EGFR突變晚期NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移患者的首選治療藥物[27]。研究表明，有20%～40%的NSCLC患者在疾病進展中會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，在具有EGFR突變的患者中發(fā)生率更高；EGFR突變NSCLC患者中約有25%在診斷為晚期的同時發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，而50%～60%的患者在疾病發(fā)展過程中發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，表明在該類患者中制訂增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病控制策略具有重要的臨床意義[28]。

2 EGFR突變晚期NSCLC以EGFR-TKIs為基礎的治療

2.1EGFR-TKIs作為一線單藥治療 EGFR-TKIs已被確立為EGFR突變晚期NSCLC患者的標準一線治療藥物，其中位生存期、PFS及安全性均優(yōu)于常規(guī)化療[29]。女性、非吸煙者、亞裔患者和腺癌患者從EGFR-TKIs中獲益最多[30]。根據(jù)AURA3Ⅲ期臨床試驗結(jié)果，奧西替尼可用于T790突變耐藥的NSCLC患者的治療，且客觀緩解率、PFS和耐受性方面均優(yōu)于標準的細胞毒性化療[31]。

ARCHER 1050是第一個將第二代EGFR-TKIs與標準的第一代EGFR-TKIs直接用于晚期EGFR突變陽性NSCLC患者一線治療的隨機Ⅲ期研究，結(jié)果表明，與吉非替尼組相比，達可替尼組患者的PFS明顯更長[32]。LUX-Lung 7研究結(jié)果顯示，阿法替尼與吉非替尼治療EGFR突變晚期NSCLC患者的生存獲益比較差異無統(tǒng)計學意義[33]。根據(jù)2018年FLAURA研究顯示，奧西替尼中位PFS明顯長于第一代EGFR-TKIs，推薦使用奧西替尼作為轉(zhuǎn)移性NSCLC(EGFR突變陽性)患者的首選治療方案，但尚未公開總生存期(overall survival，OS)數(shù)據(jù)[34]。

研究報道，早期接受第一代或第二代EGFR-TKIs治療的EGFR突變晚期NSCLC患者發(fā)生T790M突變耐藥后需接受奧西替尼治療者占25%～39%，這與FLAURA研究[35]中的31%交叉率一致，近1/3的患者在早期無論接受何種治療，耐藥后均需奧西替尼治療，因此推薦將奧西替尼作為一線標準治療方案。研究表明，多次重復活檢可提高T790M的檢出率，從而增加奧西替尼的使用率，使EGFR突變NSCLC患者獲得更好的預后[36]。奧西替尼一線治療后發(fā)生耐藥的常見耐藥機制為T790突變消失(58.4%)；檢測到C797S突變(20.8%)；向小細胞肺癌表型轉(zhuǎn)換；向其他信號轉(zhuǎn)導通路轉(zhuǎn)變，包括鼠類肉瘤病毒癌基因、間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子擴增和磷脂酰肌醇-3-激酶催化亞基基因突變[37]。

2.2EGFR-TKIs作為一線聯(lián)合治療 盡管EGFR-TKIs治療晚期NSCLC療效顯著，但不可避免地產(chǎn)生耐藥，因此仍需要探索新的治療模式以進一步提高患者的療效。研究發(fā)現(xiàn)，EGFR的初始突變類型與NSCLC患者的奧西替尼耐藥模式有關，具有外顯子19缺失的初始突變患者常見的耐藥模式為T790突變消失，而具有L858R突變的患者耐藥模式常見于C797S突變[38]。這一發(fā)現(xiàn)對臨床醫(yī)師早期制訂治療策略以有效抑制或克服耐藥性的產(chǎn)生和延長患者生存期具有重要意義。一項對兩種最常見的EGFR突變類型(外顯子19缺失和L85R突變)的亞組分析表明，奧西替尼與外顯子19缺失患者的最佳PFS相關，吉非替尼聯(lián)合培美曲塞為基礎的化療與L858R突變患者的最佳PFS相關[39]。臨床研究表明，L858R突變患者的敏感性和存活率均低于外顯子19缺失者，其原因可能是L858R突變體的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域與EGFR-TKIs的結(jié)合力弱于外顯子19缺失，在L858R突變的NSCLC患者中共突變更為頻繁[40]。

2.2.1EGFR-TKIs聯(lián)合化療 鑒于化療藥物與靶向治療藥物的作用機制不同，EGFR-TKIs 聯(lián)合化療治療可能進一步改善EGFR突變陽性NSCLC患者的PFS和OS。順鉑/卡鉑聯(lián)合培美曲塞是晚期非鱗狀NSCLC患者的標準治療方案，因此常被作為聯(lián)合治療藥物的首選[41]。NEJ009研究[42]比較了吉非替尼單藥治療與吉非替尼聯(lián)合卡鉑+培美曲塞治療EGFR突變晚期NSCLC患者的療效，結(jié)果顯示，與吉非替尼單藥治療相比，吉非替尼聯(lián)合卡鉑+培美曲塞治療的PFS顯著改善(中位PFS：20.9個月比11.9個月，HR=0.49，95%CI0.39～0.62，P<0.001)。進一步OS分析顯示，中位生存時間長于單藥治療(50.9個月比38.8個月，HR=0.722，P=0.021)，≥3級不良事件發(fā)生率高于吉非替尼組。

一項Ⅲ期臨床試驗評估了吉非替尼聯(lián)合化療治療NSCLC的效果，結(jié)果顯示，吉非替尼聯(lián)合培美曲塞和卡鉑化療可顯著延長NSCLC患者的PFS和OS，但毒性作用增加[43]。Han等[44]研究顯示，與吉非替尼組和化療組相比，吉非替尼聯(lián)合化療的PFS、OS、客觀緩解率均有所改善，但該研究是單中心研究，樣本量較小。

有研究報道，對于EGFR敏感突變的NSCLC患者，既往EGFR-TKIs治療并不影響后續(xù)鉑類聯(lián)合化療的療效[45]。對于一線EGFR-TKIs治療后進展的患者，可保留鉑類聯(lián)合化療方案。如前文所述，采用奧西替尼治療的EGFR突變陽性NSCLC患者PFS明顯長于第一代EGFR-TKIs。因此，奧西替尼聯(lián)合化療可能在尚未接受治療的EGFR突變晚期NSCLC患者中取得更好的療效，但目前尚無成熟的臨床試驗數(shù)據(jù)報告。

2.2.2EGFR-TKIs聯(lián)合血管生成抑制劑 血管生成與腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移有關[46]。貝伐珠單抗可以特異性地與血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)結(jié)合，阻斷VEGF信號通路，從而抑制腫瘤組織中的血管生成，抑制腫瘤生長[9，47]。但由于鱗狀NSCLC患者中肺出血的風險明顯升高，貝伐珠單抗僅被批準用于非鱗狀NSCLC的治療[48]。VEGF和EGFR信號轉(zhuǎn)導具有多條重疊和平行的下游通路，EGFR介導的信號轉(zhuǎn)導與血管生成小分子刺激物(如白細胞介素-8、VEGF、血管生成素1、血管生成素2)的產(chǎn)生增加有關。也有證據(jù)表明，在體外阻斷VEGF信號轉(zhuǎn)導通路可抑制EGFR的磷酸化，進而導致EGFR自分泌信號下調(diào)[30，49]。因此，EGFR-TKIs聯(lián)合血管生成抑制劑分子靶點的雙重阻斷可能產(chǎn)生相加甚至協(xié)同的細胞抑制作用。

來自日本的兩個隨機對照試驗JO25567[50]和NEJ026[51]探討了EGFR-TKIs聯(lián)合貝伐珠單抗與單純EGFR-TKIs治療EGFR突變晚期NSCLC患者的療效，結(jié)果表明，聯(lián)合治療可顯著改善患者的PFS，但PFS的延長并未轉(zhuǎn)化為OS優(yōu)勢。另一項吉非替尼聯(lián)合貝伐珠單抗與吉非替尼單藥治療EGFR突變晚期NSCLC的Ⅱ期臨床試驗研究結(jié)果顯示，吉非替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療可延長患者PFS，但OS并無明顯改善[52]。一項薈萃分析顯示，VEGF聯(lián)合EGFR-TKIs治療EGFR突變晚期NSCLC患者的PFS顯著長于單獨EGFR-TKIs治療的患者，且不受EGFR突變類型、腦轉(zhuǎn)移狀態(tài)或體力活動狀態(tài)評分的影響，其中外顯子19缺失亞組的客觀緩解率也得到改善[53]。然而，根據(jù)目前的數(shù)據(jù)，聯(lián)合治療并不能改善OS，且可增加不良反應發(fā)生率，但在可控范圍內(nèi)。

BELIEF是一項國際多中心Ⅱ期臨床試驗，以PFS為主要終點，評估厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療EGFR突變合并T790突變陽性或T790突變陰性晚期NSCLC患者的療效，研究顯示EGFR突變合并T790突變患者的PFS顯著延長[54]。一項隨機對照試驗評估了奧西替尼聯(lián)合貝伐單抗與單用奧西替尼治療EGFR T790突變的肺腺癌的療效和安全性，與奧西替尼單藥治療相比，聯(lián)合治療組并未顯示出PFS優(yōu)勢[55]。

2.2.3EGFR-TKIs聯(lián)合免疫抑制劑 程序性細胞死亡受體1(programmed cell death receptor 1,PD-1)/PD-L1途徑的免疫檢查點抑制劑在NSCLC患者中具有顯著療效。但PD-1/PD-L1抑制劑在EGFR突變陽性NSCLC患者中的療效仍不確定[56]。有研究支持PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合EGFR靶向療法治療EGFR突變并伴有PD-L1表達上調(diào)的NSCLC患者[57]。但有研究報道，T細胞浸潤的缺乏，PD-L1+/CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞的比例縮小以及突變負荷顯著降低均可導致EGFR突變NSCLC患者的免疫原性及免疫檢查點抑制劑作用減弱，因此不推薦免疫療法作為EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者除臨床試驗外的一線或二線治療[58]。

3 EGFR-TKIs常見不良反應

EGFR-TKIs最常見的不良反應為皮膚毒性，主要包括痤瘡樣皮疹、丘疹膿皰型反應干燥病、毛細血管擴張及毛發(fā)生長異常等。EGFR在增殖的未分化角質(zhì)細胞中表達豐富，表皮的基底層、基底部上層和毛囊的外根鞘部是未分化角質(zhì)細胞較為集中的區(qū)域，這些區(qū)域是EGFR-TKIs的潛在作用靶點，抑制EGFR調(diào)控的角質(zhì)細胞生長和分化，可導致角質(zhì)細胞不成熟，凋亡加快，表皮層厚度下降，即發(fā)生皮膚毒性。一般來說，皮疹在EGFR-TKIs治療后1周內(nèi)出現(xiàn)，2～3周達到高峰。但該反應是可逆的，通常在EGFR-TKIs停藥4周后完全消失[59]。其他常見不良反應為腹瀉、肝功能損傷、口腔黏膜炎及間質(zhì)性肺病等，均有相應的處理措施[60]。EGFR-TKIs產(chǎn)生不良反應的機制可能是對EGFR激酶結(jié)構(gòu)域的親和力及保留野生型EGFR的能力不同，藥動學特征不同，以及尚未完全闡明的其他復雜機制[61]。

4 小 結(jié)

近年來，用于治療NSCLC藥物的選擇逐漸增多，但腫瘤耐藥普遍存在，因此有必要對腫瘤類型進行正確的組織學或細胞學診斷，并使用新一代測序的多重檢測，提供分子可靶向改變的數(shù)據(jù)(如間變性淋巴瘤激酶、EGFR、原癌基因絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶)，腫瘤預后因素(鼠類肉瘤病毒癌基因、p53)和腫瘤突變負擔，以選擇下一步治療方案。靶向治療已被證明可以減輕腫瘤負擔和臨床癥狀，并可顯著提高特定基因突變患者的生活質(zhì)量[62]。美國臨床腫瘤學會和加拿大安大略省衛(wèi)生廳癌癥治療中心聯(lián)合指南建議：對于體力活動狀態(tài)評分0～2分且尚未接受任何治療的EGFR突變晚期NSCLC患者，推薦奧西替尼單藥作為一線治療方案；若某些地區(qū)尚無奧西替尼，首推吉非替尼聯(lián)合化療或達可替尼單藥治療，次推薦阿法替尼/厄洛替尼+貝伐珠單抗；對于具有EGFR突變的患者，無論PD-L1表達水平高低，單藥免疫治療均不推薦作為一線治療[63]。目前以第三代EGFR-TKIs為基礎的一線聯(lián)合治療方案仍有待相關臨床試驗進一步研究，聯(lián)合治療耐藥后的二線治療措施也有待進一步探索。