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      肉毒毒素微滴注射治療玫瑰痤瘡的研究進(jìn)展

      2021-12-04 15:02:41曾黛琳
      實(shí)用皮膚病學(xué)雜志 2021年5期
      關(guān)鍵詞:微滴肥大細(xì)胞紅斑

      曾黛琳,于 波,吳 琳

      玫瑰痤瘡,又稱酒糟鼻,是一種主要累及面部血管及毛囊皮脂腺的慢性炎癥性皮膚病。本病好發(fā)于20~50歲成年人,臨床表現(xiàn)為面部隆突部位為主的皮膚陣發(fā)性潮紅、持續(xù)性紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹、膿皰、鼻部增生性皮損以及眼部損害等[1],主要包括4個亞型:紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型(erythematotelan giectatic rosacea,ETR)、丘疹膿皰型(papulopustular rosacea,PPR)、肥大型 (phymatous rosacea)和眼型(ocular rosacea)。隨著外用化妝品的使用不當(dāng)、精神壓力增加等社會因素,玫瑰痤瘡發(fā)生率逐年增高,相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道人群患病率約為5.46%(0.2%~22%)[2],其中淺膚色人群和女性發(fā)病率高[3]。本病病情呈慢性復(fù)發(fā)性,影響面部容貌外觀同時常常有皮膚灼熱、緊繃等不適感,部分患者可能伴有焦慮、抑郁、失眠等精神癥狀。

      食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于ETR的藥物主要有α腎上腺素受體激動劑,如0.33%的溴莫尼定凝膠以及1%羥甲唑啉乳膏(均尚未在國內(nèi)上市),其他治療手段包括外用甲硝唑乳膏,口服四環(huán)素類、β受體阻滯劑、羥氯喹,或者光學(xué)治療如脈沖染料激光、強(qiáng)脈沖光等,總體療效欠佳[4,5]。近期有臨床實(shí)驗(yàn)提示A型BTX微量皮內(nèi)注射可顯著改善玫瑰痤瘡患者陣發(fā)性潮紅及持久性紅斑癥狀[6-8],為玫瑰痤瘡尤其是難治性ETR的治療提供了新的思路。本文將對BTX(bothulinum toxin,BTX)微滴注射治療玫瑰痤瘡的基礎(chǔ)及臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

      1 BTX治療玫瑰痤瘡機(jī)制的研究進(jìn)展

      玫瑰痤瘡的發(fā)病機(jī)制未明,與遺傳易感性、先天性和適應(yīng)性免疫功能失調(diào)、神經(jīng)血管調(diào)節(jié)功能異常、血管和淋巴管改變、微生物感染等多種致病因素有關(guān)。最新研究表明BTX可能通過抑制乙酰膽堿以及其他血管神經(jīng)遞質(zhì)釋放、調(diào)節(jié)固有免疫、下調(diào)瞬時受體電位陽離子通道表達(dá)等多種機(jī)制進(jìn)而對玫瑰痤瘡起到治療作用。

      1.1 BTX抑制乙酰膽堿及其他血管神經(jīng)遞質(zhì)的釋放

      BTX由肉毒索狀芽孢桿菌產(chǎn)生,共有7鐘不同的血清型(BTX A-G),其中A型(BTX-A)和B型(BTX-B)在臨床中較為常用。在突觸前末端,乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)是通過可溶性 N-乙基順丁烯二酰亞胺敏感因子附著蛋白受體(soluble N-ethylmaleimide-sensitivefactor attachment protein receptor,SNARE)蛋白介導(dǎo)囊泡與突觸前膜的對接和融合而被釋放進(jìn)入突觸間隙。BTX可以裂解突觸前膜的一種或兩種SNARE蛋白,如BTX-A裂解突觸相關(guān)膜蛋白(synaptosomal-associated protein,SNAP)-25、BTX-B裂解囊泡相關(guān)膜蛋白(vesicle-associated membrane protein,VAMP),從而抑制囊泡和突觸前膜的對接和融合,阻斷囊泡的胞吐作用,抑制乙酰膽堿的釋放。BTX通過抑制乙酰膽堿的釋放,減少其介導(dǎo)的副交感性血管舒張反應(yīng)。在玫瑰痤瘡的發(fā)病過程中,P物質(zhì)(substance P,SP)、降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)等血管調(diào)節(jié)性神經(jīng)肽釋放增多,導(dǎo)致血管擴(kuò)張和炎癥遞質(zhì)的釋放。由于SNARE蛋白也存在于含有SP和CGRP的囊泡上,因此BTX還可以通過抑制SNARE蛋白來阻斷SP、CGRP等血管神經(jīng)肽的釋放[9]。因此,BTX治療玫瑰痤瘡的作用機(jī)制可能為抑制乙酰膽堿以及其他血管調(diào)節(jié)性神經(jīng)肽的釋放,繼而抑制其引發(fā)的皮膚血管擴(kuò)張,改善潮紅及紅斑。

      1.2 BTX對固有免疫具有調(diào)節(jié)作用

      固有免疫系統(tǒng)的激活是玫瑰痤瘡發(fā)病機(jī)制的另一重要環(huán)節(jié)。Yamasaki等[10]證實(shí)在玫瑰痤瘡的患者面部皮膚中,激肽釋放酶5(kallikrein 5,KLK-5)和表皮抗菌肽cathelicidin基線表達(dá)水平均上調(diào),cathelicidin抗菌肽無活性前體人類陽離子抗菌蛋白18(human cationic antibacterial protein of 18 kDa, hCAP18)可被KLK-5水解成有活性的抗菌肽LL-37(37-amino acid C-terminal anti-microbial peptide,LL-37),LL-37 被認(rèn)為是玫瑰痤瘡發(fā)病過程中的關(guān)鍵免疫調(diào)節(jié)分子。在玫瑰痤瘡患者皮膚中,LL-37的表達(dá)水平上調(diào),并具有抗菌活性和免疫激活特性,可誘導(dǎo)白細(xì)胞趨化,參與促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生,誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子和內(nèi)皮一氧化氮的產(chǎn)生,從而導(dǎo)致血管新生和血管擴(kuò)張,臨床癥狀表現(xiàn)為面部紅斑及毛細(xì)血管擴(kuò)張。

      研究發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞在玫瑰痤瘡患者皮膚中有較高的表達(dá)[11],在玫瑰痤瘡的發(fā)病中起著重要的作用,與LL-37誘導(dǎo)的皮膚炎癥密切相關(guān)。肥大細(xì)胞可分泌產(chǎn)生LL-37[12],而LL-37不僅可誘導(dǎo)肥大細(xì)胞趨化、脫顆粒,釋放組胺、類胰蛋白酶等遞質(zhì)介導(dǎo)炎癥[13],引起紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張和皮膚燒灼感等臨床表現(xiàn),還可以促進(jìn)肥大細(xì)胞釋放促炎性細(xì)胞因子,如基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9,MMP9)和白細(xì)胞介素(IL)-6。MMP通過水解KLK5酶原轉(zhuǎn)變成活化酶KLK-5,激發(fā)KLK5的活性,再次導(dǎo)致LL-37及其異常肽片段水平升高,從而放大炎癥過程[11]。因此,肥大細(xì)胞通過參與LL-37驅(qū)動的炎癥活化環(huán),促進(jìn)玫瑰痤瘡的炎癥狀態(tài)。

      最新研究表明,BTX的結(jié)合受體和細(xì)胞內(nèi)靶蛋白并不是神經(jīng)傳遞過程獨(dú)有的,在神經(jīng)元和非神經(jīng)元細(xì)胞均發(fā)現(xiàn)了部分BTX受體和細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)[14]。Choi等[15]研究發(fā)現(xiàn),肥大細(xì)胞不僅表達(dá)BTX受體突觸囊泡糖蛋白(synaptic vesicle glycoprotein 2,SV2),也表達(dá)SNARE蛋白,包括SNAP-25和VAMP,BTX可通過裂解肥大細(xì)胞內(nèi)的SNARE蛋白來直接阻斷肥大細(xì)胞脫顆粒;在動物實(shí)驗(yàn)中皮內(nèi)注射BTX可顯著減少LL-37引起的皮膚紅斑以及肥大細(xì)胞脫顆粒,并減少玫瑰痤瘡的生物標(biāo)志物如KLK5、MMP9和瞬時受體電位香草酸 2(transient receptor potential vanilloid2,TRPV2)等的表達(dá)。綜上,BTX不僅能減少玫瑰痤瘡的神經(jīng)源性炎癥成分,還可能通過抑制肥大細(xì)胞脫顆粒,起到緩解LL-37引起的炎癥反應(yīng)的作用。

      1.3 BTX下調(diào)瞬時受體電位陽離子通道表達(dá)

      神經(jīng)血管調(diào)節(jié)功能異常在玫瑰痤瘡的發(fā)病中也起到重要的作用,其中備受關(guān)注的是瞬時受體電位陽離子 通 道(transient receptor potential cation channels),簡稱TRP通道。TRP通道在神經(jīng)元細(xì)胞和非神經(jīng)元細(xì)胞如角質(zhì)形成細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞上廣泛表達(dá),TRP通道家族由兩組組成,辣椒素受體(transient receptor potential vanilloid,TRPV)和錨蛋白受體(transient receptor potential ankycin, TRPA)。在玫瑰痤瘡患者皮膚組織中,TRPV1和TRPA1的表達(dá)上調(diào),相關(guān)數(shù)據(jù)證實(shí),玫瑰痤瘡表皮內(nèi)TRPV1的神經(jīng)纖維密度以及TRPV1的mRNA表達(dá)較正常人增加[16]。TRPV1和TRPA1在香料、溫度變化、乙醇等誘發(fā)因素的作用下被激活,感覺神經(jīng)末梢突觸內(nèi)Ca2+流量增加,引起SP、CGRP、血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)、垂體腺甘酸環(huán)化酶激活肽(pituitary adenylate cyclase activating peptide,PACAP)等血管調(diào)節(jié)性神經(jīng)肽釋放增多[11],導(dǎo)致血管舒張時間延長。臨床癥狀為持續(xù)潮紅,而SP使血管通透性增加,血漿外滲,導(dǎo)致水腫的表現(xiàn);另一方面,這些神經(jīng)肽作用于肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞后釋放細(xì)胞因子、蛋白酶、脂質(zhì)或類前列腺素,從而激活或加劇炎癥反應(yīng),導(dǎo)致神經(jīng)源性炎癥。 TRPV1和TRPA1的持續(xù)激活,導(dǎo)致長時間的血管擴(kuò)張和神經(jīng)源性炎癥,可能導(dǎo)致持續(xù)紅斑的臨床癥狀[17]。此外,在玫瑰痤瘡中TRPV4與肥大細(xì)胞也存在一定的關(guān)系。Mascarenhas等[18]發(fā)現(xiàn)在抗菌肽片段LL-37介導(dǎo)的玫瑰痤瘡炎癥中,LL-37可使肥大細(xì)胞中TRPV4的表達(dá)增加,導(dǎo)致肥大細(xì)胞內(nèi)Ca2+流量增加,誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒,加重炎性反應(yīng)。因此,TRP通道的功能失調(diào)可能與玫瑰痤瘡的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。

      目前研究提示BTX對TRP通道有一定的作用,BTX-A抑制TRPV1有可能與阻斷神經(jīng)元胞吐作用有關(guān)。TRPV1通道需要通過SNARE復(fù)合物蛋白的胞吐作用到達(dá)細(xì)胞表面,BTX-A裂解SNAP-25后,SNARE復(fù)合物失去穩(wěn)定性,從而抑制了SNARE蛋白依賴的TRPV1胞吐作用,影響外周神經(jīng)軸突中TRPV1的表達(dá)[19,20]。 Zhang等[21]發(fā)現(xiàn),顱外注射BTX后7 d,TRPV1和TRPA1通道在硬腦膜神經(jīng)末梢的表面表達(dá)降低。同時一項(xiàng)動物研究表明,皮下注射BTX可以減少小鼠背根神經(jīng)節(jié)中TRPV1和TRPA1的mRNA表達(dá)和蛋白表達(dá)[22]。因此,BTX可能通過抑制SNARE蛋白下調(diào)TRPV1和TRPA1的表達(dá),減少SP、CGRP、VIP等血管調(diào)節(jié)神經(jīng)肽的釋放[9],繼而抑制其引發(fā)的皮膚血管擴(kuò)張和皮膚炎癥,達(dá)到改善潮紅及紅斑的效果。

      2 BTX治療玫瑰痤瘡的臨床應(yīng)用

      BTX由于其抑制乙酰膽堿釋放的作用機(jī)制,達(dá)到暫時性化學(xué)性去神經(jīng)的作用,被廣泛應(yīng)用于各種神經(jīng)肌肉疾病及醫(yī)學(xué)美容等領(lǐng)域。BTX微滴注射最早被應(yīng)用于下面部提升,后續(xù)被廣泛應(yīng)用于嫩膚、控制油脂分泌等治療中,2004年首次報(bào)告用于控制毛細(xì)血管擴(kuò)張及潮紅癥狀[23]。

      2.1 BTX微滴注射治療玫瑰痤瘡的有效性

      總結(jié)2004—2019年報(bào)道的關(guān)于BTX-A治療玫瑰痤瘡的臨床研究和病例報(bào)道[6-8,23-32]:納入相關(guān)報(bào)道共13篇,治療約148例,微滴濃度10~20 U/ml,劑量為6~15 U每側(cè),每注射點(diǎn)間隔0.5~1 cm。根據(jù)皮損的嚴(yán)重程度和范圍確定注射點(diǎn)數(shù)和總用量,研究的隨訪時間1~6個月,療效評價(jià)指標(biāo)包括臨床紅斑評估(clinical erythema assessment,CEA)、面部整體美容效果改善分級(global aesthetic improvement scale,GAIS)、患者自我評價(jià)(patient self-assessment,PSA)、皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(dermatology life quality index,DLQI)、玫瑰痤瘡臨床評分(rosacea clinical scores,RCS)、皮膚顏色測量及皮膚生理指標(biāo)檢測[33]。絕大部分研究結(jié)果顯示BTX微滴注射能有效控制玫瑰痤瘡陣發(fā)性潮紅及持久性紅斑的癥狀,一般于治療1個月后開始見效,療效維持3個月,個別研究療效可維持6個月。其中僅有1例患者報(bào)道無效,但紅斑無反彈或加重[29]。

      Kim等[24]采用半邊面部自身對照研究發(fā)現(xiàn),在25例玫瑰痤瘡患者皮損部位一側(cè)面部皮內(nèi)注射總共15 U(10 U/ml)的BTX-A,一側(cè)面部皮內(nèi)注射生理鹽水作為對照組,1 cm間隔每側(cè)面頰注射30點(diǎn)。評估治療前、治療后第2、4、8和12周,GAIS、CEA、皮膚含水量(skin hydration)、經(jīng)皮水分丟失(transepidermal water loss,TEWL)、黑素指數(shù)(melanin index,MI)、紅斑指數(shù)(erythema index, EI)、皮膚彈性(skin elasticity)、皮脂分泌(sebum secretions)。結(jié)果顯示BTX治療側(cè),CEA評分顯著下降和GAIS分?jǐn)?shù)顯著增加,EI在治療4、8周后顯著下降,皮膚彈性度和角質(zhì)層含水量于治療2、4周時顯著提高,TEWL、皮脂分泌以及MI治療前后無顯著性差異。其中治療側(cè)EI、皮膚彈性度和角質(zhì)層含水量改善程度明顯優(yōu)于對照組。

      Park等[26]在采用前瞻性單臂研究發(fā)現(xiàn),在20例玫瑰痤瘡患者皮損部位皮內(nèi)注射總共20 U(20 U/ml)的BTX-A ,每個點(diǎn)注射點(diǎn)間隔1 cm。評價(jià)治療前、治療后的第1、2、4和8周,EI、紅斑和毛細(xì)血管擴(kuò)張的嚴(yán)重程度和患者滿意度。結(jié)果顯示17例患者紅斑和毛細(xì)血管擴(kuò)張的嚴(yán)重程度、EI從治療1周后開始下降,治療4周后效果最明顯,治療效果維持至治療后8周;患者滿意度從治療1周后開始增加維持至治療后8周,未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或紅斑、皮損、皮膚瘙癢等反應(yīng)。

      2.2 BTX微滴注射治療玫瑰痤瘡的安全性

      BTX注射可能會出現(xiàn)少數(shù)不良反應(yīng),如注射部位暫時性紅斑、水腫,局部疼痛和瘀斑,注射過程中的疼痛感,以及注射部位肌肉麻痹、暫時性面部癱瘓等,發(fā)生的原因主要與BTX濃度、單點(diǎn)注射量和注射層次的把握有關(guān)。

      在關(guān)于BTX微滴注射玫瑰痤瘡的臨床研究及病例報(bào)道中,僅有少數(shù)病例報(bào)道效果欠佳或出現(xiàn)面部下垂或表情不自然等不良反應(yīng)[26,31]。Park等[26]的研究中,3例患者出現(xiàn)輕度面部肌肉癱瘓導(dǎo)致不自然的面部表情,未處理,3個月后自行緩解。Kranendonk等[32]報(bào)道,BTX治療1例玫瑰痤瘡患者后出現(xiàn)顴大肌癱瘓、面部下垂,其中治療濃度為40 U/ml,治療劑量為每側(cè)面頰注射8 U。與其他臨床報(bào)道相比,出現(xiàn)不良反應(yīng)的病例治療總劑量并不大,出現(xiàn)面部肌肉癱瘓可能與采用BTX濃度過高、局部單點(diǎn)注射量過大或者注射層次把握不當(dāng)有關(guān)。因此對于首次采取BTX微滴注射治療玫瑰痤瘡的患者,起始治療采取低濃度BTX(10~15 U/ml)、多點(diǎn)微滴(每個注射點(diǎn)0.05 ml)、真皮內(nèi)注射,可能對預(yù)防相關(guān)不良反應(yīng)具有一定臨床意義。然而關(guān)于BTX微滴注射治療玫瑰痤瘡的最佳濃度、劑量、治療療程尚缺乏研究共識。

      3 小結(jié)

      BTX微滴注射治療可以有效地緩解玫瑰痤瘡的面部潮紅和紅斑,不良反應(yīng)少,作用機(jī)制可能與抑制乙酰膽堿以及其他血管神經(jīng)遞質(zhì)釋放、調(diào)節(jié)固有免疫反應(yīng)、下調(diào)瞬時受體電位陽離子通道表達(dá)等有關(guān)。未來仍需要更多大樣本、隨機(jī)對照、長期安全性的臨床研究,以明確其治療玫瑰痤瘡的注射劑量、最佳濃度、維持的時間以及治療療程等問題。

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