注射填充物產(chǎn)品的安全性和有效性

趙 鵬，史新立，劉文博，邢麗娜，李 潔，黃長瑾

近年來，注射填充物產(chǎn)品因其微創(chuàng)和易操作等特點(diǎn)，在國內(nèi)整形和醫(yī)療美容領(lǐng)域得到越來越多的應(yīng)用。根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》[1]，整形用注射填充物產(chǎn)品屬于第三類醫(yī)療器械，其產(chǎn)品分類編碼為13-09-02，歸屬于無源植入器械項(xiàng)下的整形及普通外科植入物。本文將介紹面部注射填充物產(chǎn)品的分類和國內(nèi)外應(yīng)用情況，并針對(duì)該類產(chǎn)品的安全性和有效性相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行討論，分析保障其安全有效性所面臨的問題以及探討其未來發(fā)展趨勢。

1 注射填充物的分類

注射填充物產(chǎn)品按照材料的可吸收性分為臨時(shí)性填充物和永久性填充物，而按照材料與局部組織的相互作用程度，可分為惰性填充物和膠原刺激性填充物[2]。結(jié)合以上兩種分類原則，可將目前已有的注射填充物產(chǎn)品大致分為以下3類[3]：①A類：由人體本身所具有的細(xì)胞外基質(zhì)成分或與之相似的成分組成的填充物，如透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）[4,5]、膠原等。這類填充物的共同點(diǎn)是其所引起的局部組織反應(yīng)小，如果不采用化學(xué)交聯(lián)等工藝延長其降解時(shí)間，則在體內(nèi)吸收時(shí)間會(huì)很短。②B類：與A類相比，具有更長體內(nèi)吸收時(shí)間的填充物產(chǎn)品，一般由合成可吸收高分子材料組成，如聚左旋乳酸（polyl-lactic acid，PLLA）[6]、聚己內(nèi)酯（polycaprolactone，PCL）[7]等。羥基磷灰石（calcium hydroxyapatite，CaHA）雖然不屬于合成可吸收高分子材料，但其制成的填充物產(chǎn)品也可歸屬為此類[8,9]）。研究表明B類比A類引起組織反應(yīng)的概率會(huì)更高些[10]。③C類：含有不可吸收材料的填充物產(chǎn)品，如聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylate plastics，PMMA）[11-14]、聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）等。這類填充物一旦注入將永久停留在人體，雖然可以持久發(fā)揮其填充作用，但對(duì)于遠(yuǎn)期并發(fā)癥（如移位、肉芽腫）的擔(dān)憂也將持續(xù)存在。

在上述分類中，相同材料種類的填充物可能會(huì)因?yàn)椴煌幕瘜W(xué)改性而歸屬不同的類別。自體脂肪、富血小板血漿（platelet rich plasma，PRP）等在臨床上作為醫(yī)療技術(shù)使用，所以不在本文討論范圍內(nèi)。

2 注射填充物產(chǎn)品的國內(nèi)外應(yīng)用情況

2.1 國外產(chǎn)品應(yīng)用情況

國外開始應(yīng)用注射填充材料的時(shí)間相比國內(nèi)較早。據(jù)報(bào)道液體石蠟[15,16]、植物油、羊毛脂、蜂蠟均曾在臨床上用作填充物，但這些材料因?qū)е聡?yán)重的不良反應(yīng)而被淘汰。眼科手術(shù)用硅油也曾經(jīng)在臨床上被用于皮膚注射填充，但從1976年至今，在美國一直明令禁止使用，在學(xué)術(shù)界其可用性至今仍存在爭議[2,17]。自上世紀(jì)70年代開始，隨著皮膚注射填充物商業(yè)化發(fā)展，一大批填充物產(chǎn)品涌現(xiàn)出來。由于各個(gè)填充物產(chǎn)品所具有的臨床安全有效性證據(jù)以及各自所屬公司的商業(yè)策略的不同，因此這些產(chǎn)品在每個(gè)國家的上市情況也不盡相同。

目前經(jīng)美國食品和藥物監(jiān)督管理局（Food and Drugs Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的產(chǎn)品主要有膠原、HA、PLLA、PMMA、CaHA[18]填充物，產(chǎn)品適用范圍涉及皺紋糾正（如鼻唇溝）、豐唇、面中部填充、手部皺紋糾正、人免疫缺陷病毒（human immunoddficiency virus，HIV）感染患者面部填充等。部分產(chǎn)品還添加少量鹽酸利多卡因以緩解注射疼痛。據(jù)美國整形外科醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Association of Plastic Surgeons，ASPS）統(tǒng)計(jì)，僅 2019年，ASPS會(huì)員醫(yī)師注射HA、PLLA和PMMA填充物的手術(shù)總量就約250萬次[19]。

歐洲、韓國等國家和地區(qū)上市的填充物產(chǎn)品種類比美國更多，如PCL、聚丙烯酰胺（polyacrylamide，PAM）[20]、聚烷基酰亞胺、交聯(lián)右旋糖酐、多聚核苷酸等，適用范圍也更加寬泛。

2.2 國內(nèi)產(chǎn)品應(yīng)用情況

目前國內(nèi)已批準(zhǔn)的面部注射填充物產(chǎn)品主要組成材料包括HA、膠原、PMMA、PVA等，部分填充物添加鹽酸利多卡因。適用范圍主要用于鼻唇溝皺紋糾正，有個(gè)別產(chǎn)品用于額部皺紋糾正、面中部填充或豐唇等適應(yīng)證，除面部應(yīng)用外，還有填充物產(chǎn)品用于糾正頸部或手部皺紋。PMMA填充物產(chǎn)品（愛貝芙）是在國內(nèi)較早上市的進(jìn)口填充物產(chǎn)品，早期批準(zhǔn)的適用范圍較寬，后來再重新注冊(cè)時(shí)將其適用范圍限定在鼻唇溝皺紋糾正和鼻骨段隆鼻，以確保其安全性。PAM水凝膠曾經(jīng)在國內(nèi)作為乳房注射填充物出現(xiàn)（英捷爾法勒和奧美定），后因并發(fā)癥問題分別退出市場和被國家藥品監(jiān)督管理局撤銷注冊(cè)。

3 注射填充物產(chǎn)品的安全性和有效性

3.1 安全性

對(duì)于注射填充物來說，安全性是首先需要被考慮的方面。醫(yī)療產(chǎn)品的安全是一個(gè)相對(duì)的概念。一個(gè)安全的注射填充物產(chǎn)品指的是基于確鑿的科學(xué)證據(jù)，針對(duì)確認(rèn)的預(yù)期用途和使用條件，產(chǎn)品給就醫(yī)者所帶來的可能受益超過可能風(fēng)險(xiǎn)。

由于注射填充物產(chǎn)品的目標(biāo)人群相對(duì)來說是健康人群，不同于患者人群，其所帶來的受益是就醫(yī)者外觀的改變及其心理滿足，因此為了維持可接受的風(fēng)險(xiǎn)/受益比，產(chǎn)品對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)控制的要求相對(duì)于用于疾病和損傷診療的醫(yī)療器械產(chǎn)品會(huì)更高。對(duì)于一個(gè)填充物產(chǎn)品安全性的評(píng)價(jià)，除了臨床前產(chǎn)品性能、生物相容性和生物安全性評(píng)價(jià)外[21]，主要依靠包括臨床試驗(yàn)在內(nèi)的臨床評(píng)價(jià)中與安全性相關(guān)的科學(xué)證據(jù)；而對(duì)于受試者為境外人群的臨床評(píng)價(jià)，還需要考慮人種差異對(duì)安全有效的影響[22]。

填充物產(chǎn)品注射后比較常見的局部不良反應(yīng)包括疼痛、紅腫、淤血、瘀斑、硬結(jié)、瘙癢等。少數(shù)情況下，會(huì)發(fā)生感染、過敏、結(jié)節(jié)、肉芽腫、皮膚色素沉著等并發(fā)癥。這些不良反應(yīng)大多數(shù)在兩周內(nèi)逐漸消失，但有些可能持續(xù)數(shù)周、數(shù)月甚至數(shù)年。不良反應(yīng)的產(chǎn)生與填充物產(chǎn)品本身的化學(xué)性質(zhì)如材料類型、降解屬性、所含雜質(zhì)等有關(guān)，也與其物理性質(zhì)如形狀、表面狀態(tài)以及植入后對(duì)組織造成的機(jī)械應(yīng)力有關(guān)[23]。此外，注射過程的臨床規(guī)范性和就醫(yī)者自身組織反應(yīng)的敏感性也影響并發(fā)癥的發(fā)生幾率。遲發(fā)性的不良反應(yīng)可能與感染導(dǎo)致的生物膜形成有關(guān)，Bjarnsholt等[24]推薦使用抗生素進(jìn)行治療。當(dāng)然，最令人擔(dān)心的還是填充物誤注入血管引發(fā)的急性并發(fā)癥，盡管罕見，但其后果非常嚴(yán)重，可能會(huì)造成局部皮膚壞死、甚至?xí)炟?、失明、腦梗死或死亡。因?yàn)閭€(gè)體某些區(qū)域血管位置的不可預(yù)測性使得該風(fēng)險(xiǎn)無法完全避免。面對(duì)這類風(fēng)險(xiǎn)，HA填充劑相對(duì)其他材料具備一定優(yōu)勢，因?yàn)樵贖A被誤注入血管的早期階段，一部分輕中度受試者可通過注射透明質(zhì)酸酶及時(shí)將其溶解以減緩并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[25]。

填充物產(chǎn)品的注射是一項(xiàng)需要專業(yè)技術(shù)的操作過程。不同的填充物產(chǎn)品具有不同的特性，需要不同的操作方法，并有不同注意事項(xiàng)。因此，即使是有資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生，在對(duì)一種新的填充物產(chǎn)品開展注射前，也需要經(jīng)過有針對(duì)性的培訓(xùn)。醫(yī)生需要充分了解就醫(yī)者信息并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)告知（尤其對(duì)于永久性填充物，風(fēng)險(xiǎn)告知更加重要）。在同一部位使用不同填充物需要格外謹(jǐn)慎，一般情況下在已注射過永久性填充物的部位不建議再注射可吸收材料產(chǎn)品。醫(yī)生需要判斷填充物產(chǎn)品是否適合就醫(yī)者，并選擇適當(dāng)?shù)淖⑸浞绞?，參考產(chǎn)品說明書中建議的注射層次、部位、用量及頻次進(jìn)行注射。另外，注射過程和填充物產(chǎn)品相關(guān)信息的記錄和保存也很重要，以便在發(fā)生不良事件后進(jìn)行追溯性調(diào)查分析。

3.2 有效性

對(duì)于注射填充物產(chǎn)品來說，其發(fā)揮有效性的首要工作原理是填充后的物理占位，但是填充物往往是凝膠或顆粒懸液，因此其體內(nèi)支撐性能將基于材料的力學(xué)性能（如抗擠壓能力和彈性）、流變性能和降解特性等因素。從產(chǎn)品設(shè)計(jì)和臨床使用考慮，為了糾正較細(xì)的皺紋，通常需要將粒徑較小或較軟的產(chǎn)品注射到較淺的層次，而糾正較深的皺紋或?qū)喞M(jìn)行改變則需要將更大粒徑或更硬的產(chǎn)品注射到較深的層次。有的填充物產(chǎn)品會(huì)在注射后繼續(xù)吸水溶脹，導(dǎo)致注射部位增加體積大于實(shí)際注射體積，而有的填充物則會(huì)在注射后短時(shí)間內(nèi)縮小體積，因此對(duì)于最終的填充效果需要綜合考慮注射后局部組織的動(dòng)態(tài)變化，這種動(dòng)態(tài)變化不僅和產(chǎn)品特性有關(guān)，也同注射的解剖層次和部位有關(guān)。有些填充物產(chǎn)品可能需要1個(gè)療程內(nèi)多次注射才能達(dá)到預(yù)期的效果。有些填充物產(chǎn)品植入后的局部組織反應(yīng)會(huì)引起一定程度的組織增生，這對(duì)于填充效果保持性的影響在一定程度上可能是正面的，但不同產(chǎn)品注射后引起局部組織反應(yīng)的類型和程度不同，過于強(qiáng)烈的組織反應(yīng)則會(huì)引起不良反應(yīng)，甚至嚴(yán)重的并發(fā)癥。

注射填充物產(chǎn)品的有效性是建立在其填充作用基礎(chǔ)上的，因此材料的可吸收性會(huì)在一定程度上降低其有效性，但這也意味著可吸收材料制成的填充物具有填充效果可修正和調(diào)整的優(yōu)勢，以應(yīng)對(duì)接受注射者對(duì)矯正效果不滿意的情況。為了保持可吸收材料的優(yōu)勢，同時(shí)進(jìn)一步提高其填充效果，普遍采用的策略是對(duì)可吸收材料進(jìn)行化學(xué)改性以延長其吸收時(shí)間，例如，HA通常采用丁二醇二縮水甘油醚（butanediol diglycidyl ether，BDDE）、二乙烯基砜（divinylsulfone，DVS）等交聯(lián)劑進(jìn)行交聯(lián)，但交聯(lián)劑的加入也可能增加毒性和發(fā)生宿主組織反應(yīng)的概率，因此HA填充物通常將交聯(lián)劑的用量以及交聯(lián)程度控制在一定范圍內(nèi)。每一個(gè)可吸收材料制成的填充物產(chǎn)品的設(shè)計(jì)都蘊(yùn)含了安全性和有效性上的平衡。

填充物產(chǎn)品的有效性是一個(gè)綜合的概念，因?yàn)樘畛湫Ч⒉淮碜罱K的美容效果以及就醫(yī)者的心理受益。然而綜合的有效性具有較多主觀性和不確定性，無法作為評(píng)判的標(biāo)準(zhǔn)。因此，在評(píng)價(jià)注射填充物的有效性時(shí)，往往選擇較為客觀量化的填充效果指標(biāo)作為主要療效指標(biāo)，如皺紋嚴(yán)重分級(jí)程度（wrinkle severity rating scale，WSRS），而將全局美容效果、滿意度等作為次要療效指標(biāo)。影響填充物安全有效的因素有很多，對(duì)于同一類材料不同品牌的填充物產(chǎn)品，其安全性和有效性的表現(xiàn)可能是完全不同的。即使是同一企業(yè)的產(chǎn)品，如果其性能參數(shù)（如粒徑范圍）或適用范圍不同，那么其安全性和有效性也不能一概而論，均需要確鑿的臨床及非臨床科學(xué)證據(jù)進(jìn)行支持。

4 未來發(fā)展趨勢

材料科學(xué)、再生醫(yī)學(xué)、組織工程等領(lǐng)域的共同發(fā)展將會(huì)給新的整形美容用注射填充產(chǎn)品帶來更多契機(jī)。例如已經(jīng)通過國家藥品監(jiān)督管理局創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序的產(chǎn)品中就包括面部注射填充物產(chǎn)品。目前市場上的填充物產(chǎn)品各有優(yōu)缺點(diǎn)，而理想的填充物產(chǎn)品應(yīng)不僅依靠物理占位或異物反應(yīng)來達(dá)到整形美容效果，而是能夠通過局部再生正常人體組織，從而達(dá)到相對(duì)持續(xù)且自然的整形美容效果。雖然迄今為止尚沒有一種經(jīng)過批準(zhǔn)的填充物產(chǎn)品能夠?qū)崿F(xiàn)這種效果，但不同的策略和不同的材料正在研究和開發(fā)中，例如將脂肪干細(xì)胞或間充質(zhì)干細(xì)胞加入到填充材料中，用于誘導(dǎo)分化產(chǎn)生新的細(xì)胞外基質(zhì)[26-29]。另外，藥械組合產(chǎn)品也是未來發(fā)展趨勢之一，目前填充物常見的復(fù)合藥物是麻醉劑，未來不排除復(fù)合其他藥物，例如用于抑制或刺激組織生長的藥物[30]。

5 結(jié)論

保障填充物產(chǎn)品的安全和有效，需要對(duì)其產(chǎn)品全生命周期進(jìn)行控制，包括上市前的設(shè)計(jì)-驗(yàn)證-確認(rèn)，充分的非臨床和臨床評(píng)價(jià)，生產(chǎn)質(zhì)量體系的良好運(yùn)行；上市后規(guī)范的銷售、儲(chǔ)存、運(yùn)輸、培訓(xùn)和技術(shù)支持，不良事件的收集和分析，糾正預(yù)防措施的采取；遠(yuǎn)期的臨床隨訪持續(xù)開展，產(chǎn)品安全有效再評(píng)價(jià)，產(chǎn)品可追溯性保障等。生產(chǎn)企業(yè)、監(jiān)管方、醫(yī)療人員和就醫(yī)者需要通過互通信息實(shí)現(xiàn)對(duì)該類產(chǎn)品安全有效共識(shí)的形成。新材料和新技術(shù)在注射填充物上的應(yīng)用，以及多種材料、藥物和醫(yī)療技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用在給該領(lǐng)域帶來新的機(jī)遇和發(fā)展的同時(shí)，也給安全和有效帶來新的研究課題。醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)研究將為確保相關(guān)新產(chǎn)品的安全和有效提供新標(biāo)準(zhǔn)、新方法和新工具。