雙相障礙共病強(qiáng)迫癥的臨床特征與治療

呂 楠，李曉虹，2*

（1. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院，國(guó)家精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，精神疾病診斷與治療北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100088；2. 人腦保護(hù)高精尖創(chuàng)新中心，首都醫(yī)科大學(xué)，北京 100069*通信作者：李曉虹，E-mail：lixiaohong_anding＠ccmu.edu.cn）

近年來，關(guān)于雙相障礙和強(qiáng)迫癥共病的疾病負(fù)擔(dān)與治療在國(guó)際精神病學(xué)界日益受到關(guān)注。由于雙相障礙和強(qiáng)迫癥治療原則存在彼此矛盾的問題，可能會(huì)造成治療困境，使雙相障礙共病強(qiáng)迫癥的治療面臨巨大挑戰(zhàn)。本文就雙相障礙共病強(qiáng)迫癥的流行病學(xué)特征、臨床特征及治療進(jìn)行探討，以期為臨床早期識(shí)別和干預(yù)提供參考。

1 流行病學(xué)特征

雙相障礙共病強(qiáng)迫癥的患病率為11.1%～21.0%［1］，平均患病率約為9.7%，終生患病率為10.9%（7.8%～14.4%）［2］。雙相障礙患者出現(xiàn)強(qiáng)迫癥的風(fēng)險(xiǎn)比普通人群高4.4～7.3 倍［2-3］。雙相障礙不同亞型共病強(qiáng)迫癥的患病率不同，雙相障礙I型共病強(qiáng)迫癥的患病率為3.9%～8.4%，雙相障礙II 型共病強(qiáng)迫癥的患病率為13.5%～14.3%［2，4］。與成年群體相比，兒童及青少年群體出現(xiàn)雙相障礙共病強(qiáng)迫癥的比例更高［5］，大部分患者在雙相障礙發(fā)作前經(jīng)歷了強(qiáng)迫癥狀的困擾。雙相障礙的發(fā)病年齡和病程與強(qiáng)迫癥的終生患病率呈負(fù)相關(guān)，早發(fā)型雙相障礙共病強(qiáng)迫癥的風(fēng)險(xiǎn)更高［6］。與單純雙相障礙相比，共病患者出現(xiàn)快速循環(huán)和季節(jié)性發(fā)病的比例更高，強(qiáng)迫癥狀更容易隨情緒發(fā)生波動(dòng)，容易伴發(fā)沖動(dòng)行為，且存在更多合并癥［7］。

2 臨床特征

雙相障礙共病強(qiáng)迫癥患者在發(fā)病年齡、起病形式、病程和臨床癥狀等方面具有獨(dú)特的臨床表現(xiàn)，但共病情況應(yīng)被作為兩種獨(dú)立的疾病，還是作為雙相障礙的一種亞型，目前尚存在爭(zhēng)議。雙相障礙與強(qiáng)迫癥兩次診斷之間間隔時(shí)間中位數(shù)為1.1年［8］。先診斷強(qiáng)迫癥、再診斷雙相障礙的風(fēng)險(xiǎn)（RR=13.7）高于先診斷雙相障礙、再診斷強(qiáng)迫癥的風(fēng)險(xiǎn)（RR=1.2）［8］。雙相障礙共病強(qiáng)迫癥患者的發(fā)病年齡更早，抑郁及躁狂/輕躁狂發(fā)作更頻繁，程度更重，住院率更高，社會(huì)功能及生活質(zhì)量更差［9］。家族史方面，與單純強(qiáng)迫癥患者相比，共病雙相障礙的強(qiáng)迫癥患者有較高比例的心境障礙家族史和較低比例的強(qiáng)迫癥家族史［10］，但也有研究未發(fā)現(xiàn)此差異［11］。

雙相障礙共病強(qiáng)迫癥的臨床特點(diǎn)：①50%～75%的共病患者強(qiáng)迫癥狀呈現(xiàn)發(fā)作性病程特點(diǎn)，強(qiáng)迫癥狀在抑郁發(fā)作時(shí)更易出現(xiàn)且癥狀明顯，在躁狂及輕躁狂發(fā)作時(shí)，強(qiáng)迫癥狀常減輕或緩解。只有少數(shù)共病患者的強(qiáng)迫癥狀呈現(xiàn)出非發(fā)作性，與雙相障礙臨床相分離，呈現(xiàn)出“真實(shí)的”強(qiáng)迫癥［12-13］。Tonna等［12］在165 例雙相障礙患者中探索強(qiáng)迫癥的發(fā)作模式，也發(fā)現(xiàn)強(qiáng)迫癥狀的嚴(yán)重程度與抑郁嚴(yán)重程度相關(guān)，強(qiáng)迫癥狀在混合發(fā)作組中表現(xiàn)較重，而在躁狂及輕躁狂組中相對(duì)較輕。50%～70%的雙相障礙共病強(qiáng)迫癥患者僅在抑郁發(fā)作時(shí)出現(xiàn)強(qiáng)迫癥狀［12］。②共病患者的強(qiáng)迫癥狀內(nèi)容與單純強(qiáng)迫癥存在差異。共病患者更容易出現(xiàn)與性、宗教、污染、對(duì)稱及囤積有關(guān)的強(qiáng)迫觀念，在兒童及青年雙相障礙共病強(qiáng)迫癥患者中，囤積相關(guān)的強(qiáng)迫觀念及行為更多見［9］，而單純強(qiáng)迫癥患者則更多表現(xiàn)為反復(fù)檢查、排序、洗滌、儀式性動(dòng)作等。③共病患者存在更強(qiáng)的自殺觀念及更高的自殺率，并有較高的沖動(dòng)性及憤怒情緒［14］，青少年患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)是成年患者的2.4倍［15］。在一項(xiàng)納入10 項(xiàng)研究的關(guān)于自殺風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)綜述中，80%的研究顯示雙相障礙共病強(qiáng)迫癥患者具有更高比例的自殺企圖史［16］。

與單純雙相障礙或強(qiáng)迫癥患者相比，雙相障礙共病強(qiáng)迫癥患者更容易伴發(fā)驚恐障礙、恐怖障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、進(jìn)食障礙、注意缺陷多動(dòng)障礙［9］，更容易出現(xiàn)鎮(zhèn)靜劑、興奮劑、酒精、尼古丁及毒品濫用［17］；共病患者出現(xiàn)自戀型人格障礙及反社會(huì)人格障礙的比例更高［18］。

3 治 療

雙相障礙共病強(qiáng)迫癥對(duì)臨床治療提出了巨大挑戰(zhàn)，一方面，高劑量的抗抑郁藥，尤其是氯米帕明和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors，SSRIs）是治療強(qiáng)迫癥的有效藥物，但這類藥物可能誘發(fā)躁狂/輕躁狂，造成循環(huán)加快或出現(xiàn)自殺行為［19］；另一方面，雙相障礙治療常用的第二代抗精神病藥可能誘發(fā)強(qiáng)迫癥狀，治療矛盾給臨床醫(yī)生帶來“兩難選擇”。鑒于雙相障礙共病強(qiáng)迫癥患者治療的特殊性，臨床上根據(jù)指南和研究建議，應(yīng)審慎選擇治療方案。

3.1 藥物治療

3.1.1 心境穩(wěn)定劑

心境穩(wěn)定劑是雙相障礙藥物治療的基礎(chǔ)和核心，但在單純強(qiáng)迫癥中，其療效甚微，無增效作用，對(duì)于共病雙相障礙的強(qiáng)迫癥患者，心境穩(wěn)定劑則具有肯定療效［20］。鋰鹽聯(lián)合第二代抗精神病藥物對(duì)雙相障礙共病強(qiáng)迫癥有一定療效，常聯(lián)用的藥物主要為阿立哌唑、奧氮平、喹硫平等［20］。目前暫無單用碳酸鋰治療雙相障礙共病強(qiáng)迫癥的報(bào)道。有病例報(bào)道丙戊酸鹽或拉莫三嗪可單獨(dú)治療強(qiáng)迫癥共病雙相障礙II型［21］，丙戊酸鹽對(duì)不耐受SSRIs的強(qiáng)迫癥患者及氯氮平所致的強(qiáng)迫癥狀有一定療效［22］。丙戊酸鹽聯(lián)合第二代抗精神病藥物治療雙相障礙共病強(qiáng)迫癥已有較多報(bào)道，常聯(lián)用的藥物有喹硫平、奧氮平、阿立哌唑、利培酮等［23］。拉莫三嗪已納入雙相障礙的一線治療藥物，并可用于強(qiáng)迫癥的增效治療，但新近研究報(bào)道拉莫三嗪可能有致強(qiáng)迫作用［24］，拉莫三嗪和強(qiáng)迫癥狀的關(guān)系需進(jìn)一步探索。

3.1.2 抗抑郁藥物

SSRIs 是目前治療強(qiáng)迫癥處方量最多的抗抑郁藥物，占所有抗抑郁藥物的88%，其中使用最多的為舍曲林（45%），其次為氟西?。?1%）和西酞普蘭（20%）［25］。此外，11%的患者使用氯米帕明［25］。但是高劑量的抗抑郁藥物使用容易誘發(fā)強(qiáng)迫癥患者躁狂/輕躁狂發(fā)作。有研究顯示，64.3%的強(qiáng)迫癥患者在使用抗抑郁藥物治療的12 周內(nèi)出現(xiàn)躁狂/輕躁狂表現(xiàn)，平均時(shí)間為9.08 周［26-27］。與躁狂/輕躁狂發(fā)作有關(guān)的最常見的抗抑郁藥為氟西汀（21.4%），其次是氟伏沙明、依地普侖和西酞普蘭（各占10.7%）。抗抑郁藥物可能會(huì)誘發(fā)雙相障礙患者向躁狂或輕躁狂相轉(zhuǎn)換，其中，SSRIs 和氯米帕明會(huì)導(dǎo)致大約39%和14%的雙相障礙共病強(qiáng)迫癥患者向躁狂/輕躁狂轉(zhuǎn)換［23］。與三環(huán)類抗抑郁藥（Tricyclic Antidepressants，TCAs）及5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitors，SNRIs）相比，SSRIs所致的轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)較低。基于抗抑郁藥物的轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)，在治療雙相障礙共病強(qiáng)迫癥時(shí)，應(yīng)避免單獨(dú)使用抗抑郁藥物。一項(xiàng)關(guān)于治療雙相障礙共病強(qiáng)迫癥的系統(tǒng)綜述顯示，在大多數(shù)情況下，SSRIs的使用是非必需的，42%的患者需要聯(lián)用多種心境穩(wěn)定劑，10%的患者需要將心境穩(wěn)定劑與第二代抗精神病藥聯(lián)合使用［27］。

3.1.3 抗精神病藥物

第二代抗精神病藥治療強(qiáng)迫癥的效果不一，常作為增效劑用于難治性強(qiáng)迫癥的增效治療。第二代抗精神病藥物，如氯氮平、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑、利培酮、魯拉西酮、卡利拉嗪已被證明具有一定的心境穩(wěn)定作用，可用于雙相障礙的治療。盡管有報(bào)道顯示，部分第二代抗精神病藥物，特別是氯氮平和奧氮平會(huì)加重強(qiáng)迫癥共病雙相障礙患者的強(qiáng)迫癥狀，但在一些情況下可以協(xié)助穩(wěn)定心境，對(duì)患者仍是有益的［28］。研究顯示，阿立哌唑聯(lián)合碳酸鋰或丙戊酸鹽似乎是雙相障礙共病強(qiáng)迫癥的有效治療方案。較低劑量（10～15 mg/d）的阿立哌唑也能較好地改善強(qiáng)迫癥狀［29］。由于接受SSRIs 治療的患者可能存在躁狂或輕躁狂發(fā)作，故可以考慮將第二代抗精神病藥物聯(lián)合心境穩(wěn)定劑作為雙相障礙共病強(qiáng)迫癥的另一種治療策略。喹硫平在穩(wěn)定心境及治療強(qiáng)迫癥狀方面也有一定作用。近期一項(xiàng)單用喹硫平治療雙相障礙共病強(qiáng)迫癥的開放性研究納入了16 例患者，68.8%的患者情感癥狀及強(qiáng)迫癥狀明顯緩解［30］。對(duì)于雙相抑郁共病強(qiáng)迫癥的患者，在使用SSRIs 治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合喹硫平有助于改善抑郁及強(qiáng)迫癥狀，并有益于心境穩(wěn)定［31］。齊拉西酮也被報(bào)道對(duì)強(qiáng)迫癥狀有改善作用［32］。

3.1.4 其他藥物

雙相障礙及強(qiáng)迫癥的生物學(xué)機(jī)制與谷氨酸神經(jīng)能傳遞異常有關(guān)，針對(duì)谷氨酸系統(tǒng)為靶點(diǎn)的治療可能成為新的潛在治療方法［33］。美金剛是非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA（N-Methyl-D-aspartic Acid，NMDA）受體拮抗劑，具有改善認(rèn)知功能及穩(wěn)定情緒的作用。托吡酯可拮抗AMPA（Alpha-amino-3-hydroxy-5-Methyl-4-isoxazole Propionic Acid，AMPA）受體，降低谷氨酸活性。Sahraian 等［34-35］隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，在接受奧氮平、鋰鹽及氯硝西泮治療的基礎(chǔ)上加用托吡酯治療，雙相障礙共病強(qiáng)迫癥患者躁狂及強(qiáng)迫癥狀緩解率更高（52.9% vs. 12.5%，P=0.039），加用美金剛的患者強(qiáng)迫癥狀緩解率是安慰劑組的2倍。兩項(xiàng)研究均在穩(wěn)定心境的基礎(chǔ)上聯(lián)用谷氨酸調(diào)節(jié)劑，治療過程中均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，并有協(xié)助穩(wěn)定情緒、改善強(qiáng)迫癥狀的作用。但這兩項(xiàng)研究的樣本量較小，谷氨酸調(diào)節(jié)劑在雙相障礙共病強(qiáng)迫癥患者中的治療作用仍有待更多研究來揭示。

另外，N-乙酰半胱氨酸（一種基于氨基酸的成分）可調(diào)節(jié)谷氨酸，是一種有效的抗炎抗氧化劑，具有神經(jīng)保護(hù)作用。其在治療強(qiáng)迫癥及雙相障礙中也有報(bào)道，對(duì)藥物治療效果不佳的青少年強(qiáng)迫癥患者，添加N-乙酰半胱氨酸可起到增效作用［36］。對(duì)于雙相障礙患者，一項(xiàng)Meta 分析顯示，N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合心境穩(wěn)定劑對(duì)雙相障礙抑郁發(fā)作及躁狂發(fā)作均有改善作用［37］。目前尚無在雙相障礙共病強(qiáng)迫癥患者中添加N-乙酰半胱氨酸的報(bào)道，需要在以后的研究中進(jìn)一步探索。

3.2 心理治療

心理干預(yù)已成為強(qiáng)迫癥治療中不可或缺的一部分，認(rèn)知行為療法（Cognitive Behavior Therapy，CBT）對(duì)強(qiáng)迫癥的效果已被多項(xiàng)Meta 分析報(bào)道［38-39］。CBT是國(guó)內(nèi)外強(qiáng)迫癥防治指南推薦作為與藥物并重的一線治療［17，19，40］。迄今為止，尚未見對(duì)雙相障礙共病強(qiáng)迫癥實(shí)施單獨(dú)或聯(lián)合CBT治療的病例對(duì)照研究。有2例病例報(bào)告顯示，一例雙相障礙共病強(qiáng)迫癥患者使用鋰鹽治療并接受每?jī)芍芤淮蔚男袨橹委煟掷m(xù)一年，患者的強(qiáng)迫癥狀改善；另一例雙相障礙患者在行為治療干預(yù)4 周時(shí)，強(qiáng)迫癥狀得以改善［41］。對(duì)于部分強(qiáng)迫癥亞型，如伴有與性、宗教、對(duì)稱、囤積有關(guān)的強(qiáng)迫癥狀患者，心理治療效果不佳，預(yù)后較差。而雙相障礙共病強(qiáng)迫癥患者更容易出現(xiàn)上述臨床特征，提示心理治療可能效果欠佳。也有研究提出，共病焦慮障礙的雙相障礙患者需要更頻繁的心理治療才能達(dá)到較好療效［42］。對(duì)于處于雙相障礙緩解期的強(qiáng)迫癥患者，也可聯(lián)合心理治療。

3.3 物理治療

電休克治療（Electro Convulsive Therapy，ECT）對(duì)雙相躁狂及雙相抑郁均有一定療效。但僅有54.5%的雙相障礙共病強(qiáng)迫癥患者對(duì)ECT有反應(yīng)［43］。對(duì)于青少年雙相障礙共病強(qiáng)迫癥患者，其臨床癥狀常具有周期性特點(diǎn)，多伴有混合特征，在一線治療效果不佳的情況下，可考慮使用ECT［44］。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS）和直流電刺激（transcranial Direct Current Stimulation，tDCS）已被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)為重度抑郁癥和強(qiáng)迫癥的輔助治療。在強(qiáng)迫癥的治療中，rTMS主要刺激前額葉背外側(cè)皮層和眶額皮層及輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)。Meta 分析顯示，rTMS 和tDCS 輔助治療可改善強(qiáng)迫癥患者的強(qiáng)迫癥狀［45］。既往研究表明，與未接受rTMS 的患者相比，接受rTMS 后患者Young 躁狂評(píng)定量表（Young Manic Rating Scale，YMRS）評(píng)分減分率更高［46］。目前尚未檢索到rTMS 對(duì)雙相障礙共病強(qiáng)迫癥治療效果評(píng)價(jià)的報(bào)道，但rTMS有望作為藥物療效不佳的雙相障礙共病強(qiáng)迫癥的輔助治療。深部腦刺激治療（Deep Brain Stimulation，DBS）主要用于治療難治性強(qiáng)迫癥，通常認(rèn)為雙相障礙是其禁忌癥［47］。應(yīng)用DBS治療強(qiáng)迫癥共病雙相障礙仍在探索中，近期一項(xiàng)研究對(duì)5 例難治性強(qiáng)迫癥共病雙相障礙患者進(jìn)行DBS，刺激靶點(diǎn)為內(nèi)囊前肢，隨訪15～68 個(gè)月，患者強(qiáng)迫癥狀和抑郁癥狀改善，但仍有一定誘發(fā)臨床相轉(zhuǎn)為躁狂發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)［48］。

4 小結(jié)與展望

雙相障礙共病強(qiáng)迫癥在臨床較普遍。與單純雙相障礙或強(qiáng)迫癥相比，雙相障礙共病強(qiáng)迫癥的發(fā)病年齡更早、程度更重、病情容易波動(dòng)，患者社會(huì)功能及生活質(zhì)量更差，因此，對(duì)這類人群的早期識(shí)別及干預(yù)尤為重要。雙相障礙共病強(qiáng)迫癥患者的強(qiáng)迫癥狀與情感癥狀類似，具有波動(dòng)性，常隨臨床時(shí)相發(fā)生變化；強(qiáng)迫癥狀內(nèi)容多與性、宗教、污染、對(duì)稱及囤積有關(guān)。雙相障礙與強(qiáng)迫癥的治療原則存在沖突為臨床治療帶來新的挑戰(zhàn)，目前的觀點(diǎn)認(rèn)為，對(duì)其共病的治療應(yīng)以穩(wěn)定心境為主，建議使用心境穩(wěn)定劑及第二代抗精神病藥物。對(duì)于難治性強(qiáng)迫癥共病雙相障礙，可在穩(wěn)定心境治療的基礎(chǔ)上謹(jǐn)慎給予SSRIs。此外，心理治療和物理治療也有益于雙相障礙共病強(qiáng)迫癥臨床癥狀的緩解。