鄭寒蕊，尹茜，徐珽

(四川大學華西醫(yī)院藥劑科，成都 610041)

妊娠期腫瘤是妊娠期女性一種較為少見的疾病，發(fā)病率0.1%～0.2%，隨著生育年齡的推遲，該病發(fā)病率呈上升趨勢[1-2]。其中較常見的腫瘤是乳腺癌、宮頸癌、惡性黑色素瘤和淋巴瘤，占妊娠期腫瘤的70%～80%[3-4]。考慮到全身治療對胎兒的毒性，既往都盡量避免對妊娠期腫瘤患者進行抗腫瘤治療。但妊娠是否會影響腫瘤患者的預后目前尚存在爭議[3]。對于特定的患者，在妊娠期進行抗腫瘤治療是可行的。妊娠期腫瘤患者的治療取決于他們的腫瘤類型和分期、孕齡及患者的身體和心理狀況等多種因素，需要權衡利弊，充分考慮治療的獲益和風險[5]。為保證治療安全順利進行，該類特殊患者的診治過程尤其需要臨床藥師參與，以便為其提供個體化治療方案。現通過臨床藥師協(xié)助2例妊娠期腫瘤患者化學治療(化療)方案的制定，探討該類患者的藥學服務要點。

1 病例概況

患者1，女，32歲，身高163 cm，體質量63 kg，體表面積1.69 m2，孕20+周。因體檢時發(fā)現左乳包塊，穿刺活檢示浸潤性癌；左腋窩穿刺活檢提示可見淋巴細胞，未見癌細胞。2018年12月14日入住乳腺外科，胎動正常。告知圍手術期可能出現胎兒宮內死亡、流產、大出血等，患者決定進行手術，于2018年12月19日行左乳單純切除+左腋窩淋巴結清掃+深部血管神經探查術+任意皮瓣整復術。術后病理檢查示左乳浸潤性導管癌，2級，伴導管原位癌，腫瘤大?。?.2 cm×1 cm×0.8 cm，左腋窩淋巴結26枚未見癌轉移，雌激素受體(estrogen receptor，ER)和孕激素受體(progesterone receptor，PR)為陰性，表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)(3+)、增殖細胞核抗原Ki67(+，約20%)。2019年1月17日入住腫瘤科進一步治療?；颊咴?5周，胎動正常，既往流產1次，其他無特殊。入院體檢：左乳缺如，左乳術區(qū)可見約18 cm手術切口，無紅腫、滲出，未觸及明顯新生結節(jié)，同側腋窩未觸及腫大淋巴結，對側乳房及腋窩未見明顯異常，腹部膨隆，呈孕25周大小。血常規(guī)、血生化和腹部超聲未見異常。入院診斷：左乳浸潤性導管癌術后(pT1cN0M0)；宮內妊娠(單活胎)25周。

患者2，女，26歲，身高163 cm，體質量55 kg，體表面積1.58 m2，孕21周。因發(fā)現頸部淋巴結腫大，于2018年12月5日行右側頸部包塊局部切除活檢，病理檢查示：淋巴組織增生，可見大的異型細胞多灶狀分布。結合組織學形態(tài)及免疫組化染色結果，支持診斷為經典型霍奇金淋巴瘤，符合結節(jié)硬化型。雙側頸部、腋窩、腹股溝淋巴結彩超提示：雙側頸部、鎖骨上區(qū)、右側鎖骨下區(qū)及雙側腋窩淋巴結長大。骨髓穿刺活檢及流式細胞術提示未見淋巴瘤累及。2018年12月24日入住腫瘤科，體檢：雙側頸部可捫及腫大淋巴結，約2 cm×3 cm，質軟，活動度可。腹部膨隆，呈孕21周大小。既往流產1次，其余無特殊。入院查血常規(guī)示：紅細胞沉降率72.0 mm·h-1，血紅蛋白88 g·L-1，胎動正常，余無明顯異常。入院診斷為經典型霍奇金淋巴瘤累及雙側頸部、腋窩、腹股溝淋巴結(結節(jié)硬化型，IIIA期，IPS 2分)；宮內妊娠(單活胎)21周。

2 藥學服務

2.1化療時機的選擇 妊娠期腫瘤治療的總策略是對腫瘤細胞進行殺滅而不影響母體和胎兒健康。根據歐洲腫瘤內科學會(European Society for Medical Oncology，ESMO)乳腺癌指南，輔助化療應在術后2～6周進行[6]。一項Meta分析顯示，延遲輔助化療時間會顯著影響乳腺癌患者預后，若輔助化療推遲4周，死亡風險增加15%，若推遲8周，死亡風險增加32.5%[7]。另一項Meta分析也得到相似的結果，每延遲4周進行輔助化療，患者相對死亡風險約增加5%[8]。若待該妊娠期乳腺癌患者分娩后進行輔助化療，會推遲十余周，很可能降低患者生存率。霍奇金淋巴瘤患者的生存可能也與治療時機有關，單變量分析發(fā)現診斷經典型霍奇金淋巴瘤后超過8周接受化療的患者可能總生存期更差[9]。因此，該2例患者都應盡早開始治療。但由于化療藥物相對分子質量大多為250 000～400 000，易通過胎盤屏障，而妊娠早期是胎兒各器官高度分化和迅速發(fā)育的時期，也是胎兒受藥物致畸最敏感的時期，因而在妊娠早期一般不建議進行化療[10]。在妊娠中后期進行化療相對安全，先天畸形發(fā)生率為3%，接近正常人群[4]。雖然有增加胎兒宮內發(fā)育遲緩和低出生體質量的風險，但可能也與孕婦在化療期間厭食導致的營養(yǎng)不良有關，并且經過長期隨訪，未發(fā)現胎兒有學習能力欠缺或免疫學異常[11]。該2例患者均處于妊娠中期，考慮到患者治療意愿強烈且不愿中止妊娠，可以在密切監(jiān)測下進行化療。

2.2化療方案的選擇 患者ER及PR均為陰性，HER-2陽性，無法采用內分泌治療。目前以蒽環(huán)為基礎的化療方案在妊娠期乳腺癌中研究最多?，F有的研究并未發(fā)現蒽環(huán)類藥物(妊娠分級：D級)會增加胎兒心臟毒性的風險，對胎兒毒性主要是體質量低(7.6%)和出生缺陷(3.8%)，胎兒先天畸形的風險與未接受化療的患者相似[12]。除以蒽環(huán)為基礎的化療方案外，臨床前的一些報道發(fā)現P-糖蛋白系統(tǒng)可以阻止紫杉醇胎盤轉移，表明紫杉醇(妊娠分級：D級)也是較安全的化療藥物，但目前在妊娠期乳腺癌中的研究較少，存在蒽環(huán)類藥物禁忌的患者可以選擇紫杉醇化療[13]。對于HER-2陽性的乳腺癌患者，曲妥珠單抗(妊娠分級：D級)有著重要地位。輔助治療中使用曲妥珠單抗可以顯著改善患者預后，降低死亡率，減少復發(fā)率。但曲妥珠單抗用于妊娠期乳腺癌患者，有報道會發(fā)生嚴重不良反應。一項Meta分析發(fā)現，羊水減少是其最常見不良反應，發(fā)生率為61.1%，在妊娠中后期使用曲妥珠單抗羊水減少發(fā)生率可達73.3%[14]。因此藥師不建議在妊娠期使用曲妥珠單抗，考慮到含蒽環(huán)類藥物的方案在妊娠期中后期應用較多，并且該患者無心臟疾病，建議患者先行2周期表柔比星120 mg+環(huán)磷酰胺800 mg(EC方案)化療，每3周1次。分娩后給予含曲妥珠單抗治療。

患者2，霍奇金淋巴瘤Ⅲ期，常用治療方案為多柔比星+博來霉素+長春堿和達卡巴嗪(ABVD方案)或博來霉素+依托泊苷+多柔比星+環(huán)磷酰胺+甲基芐肼和潑尼松(BEACOPP方案)，其中達卡巴嗪及強的松妊娠分級為C級，其余藥物妊娠分級均為D級。小樣本研究發(fā)現，妊娠中晚期患者使用ABVD方案較安全[15-16]。EVENS等[17]研究發(fā)現，17例在妊娠期中后期接受ABVD化療的霍奇金淋巴瘤患者均分娩了健康胎兒。對比在妊娠期接受治療和延遲治療的霍奇金淋巴瘤患者引產率和早產率，未發(fā)現顯著差別[17]。目前尚無BEACOPP方案用于妊娠期霍奇金淋巴瘤患者的證據，而且BEACOPP方案需使用較大量的烷化劑甲基芐肼，考慮其對胎兒的致畸性，也不推薦使用該方案[18]。脂質體多柔比星是將多柔比星包封在脂質體里的一種新劑型，可以增強抗腫瘤效果，減輕心臟毒性等不良反應?？紤]到這些優(yōu)勢，予該患者每28 d1次的化療[脂質體多柔比星40 mg(第1天和第15天)+博來霉素15 000 U(第1天和第15天)+長春新堿2 mg(第1天和第15天)+達卡巴嗪550 mg (第1天和第15天)，ABVD方案]，共6個周期。

2.3化療支持用藥 惡心嘔吐是化療藥物常見不良反應，若不采取有效預防措施，容易使患者對化療產生恐懼和抵觸情緒，不利于治療順利進行，也降低了患者生活質量。另外，嚴重的嘔吐也易造成電解質紊亂、脫水，加重病情，同時影響胎兒營養(yǎng)供給，使胎兒生長受限。根據美國國家綜合癌癥網絡(national comprehensive cancer network，NCCN)止吐指南，達卡巴嗪為高致吐風險藥物，環(huán)磷酰胺和表柔比星聯合化療也為高致吐風險方案[19]。因此該2例患者均需使用預防高致吐風險的藥物，但神經激肽-1受體(neurokinin-1 receptor，NK-1)抑制藥阿瑞匹坦和第2代5-羥色胺(5-hydroxytrptamine，5-HT)3受體抑制藥帕洛諾司瓊，在妊娠婦女中應用的數據還不夠多。而研究顯示格拉司瓊不通過胎盤屏障，因此選用妊娠分級為B級的格拉司瓊進行止吐[20]。抑酸藥物可用于緩解燒心和胃食管反流癥狀，考慮到H2受體抑制藥在妊娠期婦女應用較多，發(fā)現并未增加先天畸形風險，因此選用妊娠分級為B級的雷尼替丁抑酸[21]。由于博來霉素易引起發(fā)熱，需在輸注前口服吲哚美辛50 mg。但吲哚美辛為非甾體抗炎藥，可通過抑制環(huán)氧化酶減少前列腺素E2合成，可能導致胎兒動脈導管閉鎖，引發(fā)肺動脈高壓[22]。藥師建議避免使用吲哚美辛，考慮到對乙酰氨基酚在妊娠期患者中應用廣泛，妊娠分級為B，安全性較好，藥師建議采用對乙酰氨基酚預防發(fā)熱。

3 藥學監(jiān)護與隨訪

由于2例患者均處于妊娠中晚期，需密切關注藥物不良反應，對母體和胎兒都應進行藥學監(jiān)護?；熕幬锏某Ｒ姴涣挤磻獮閻盒?、嘔吐及骨髓抑制，應定時詢問患者是否有惡心、嘔吐，并對血常規(guī)進行監(jiān)護。蒽環(huán)類藥物常見不良反應為心臟毒性，需在治療過程中進行超聲心電圖檢查，同時監(jiān)測患者肌鈣蛋白及腦鈉肽等生化指標。環(huán)磷酰胺常見不良反應為泌尿道毒性，需監(jiān)測患者尿量及尿蛋白等指標。博來霉素易導致發(fā)熱，應監(jiān)測患者體溫。長春新堿可能導致神經毒性，表現為四肢、軀干感覺異常，目前尚無有效治療方法。其他支持用藥如格拉司瓊，常見不良反應為頭痛、倦怠、發(fā)熱、便秘，偶有短暫性無癥狀轉氨酶升高，一般無需特殊處理。雷尼替丁常見不良反應為惡心、皮疹、便秘、腹瀉、乏力、頭痛、眩暈等，一般較輕微，繼續(xù)用藥可緩解。對乙酰氨基酚可能導致粒細胞減少和肝損傷。另外，臨床藥師囑咐患者定期規(guī)律產檢，治療期間出現腹痛、陰道流血、流液等情況需及時告知醫(yī)生或前往醫(yī)院就診，還需監(jiān)測胎動情況。隨訪2例患者，治療期間僅出現輕度丙氨酸氨基轉移酶升高，未發(fā)現特殊不良反應。至分娩前，乳腺癌患者完成2周期EC方案化療，未發(fā)現腫瘤復發(fā)，淋巴瘤患者進行3周期ABVD方案化療，療效評價為部分緩解。2例患者分別于2019年4月11日和2019年4月24日在外院行剖宮產術，各產下活嬰1名，均未發(fā)現明顯異常。

4 結束語

妊娠期腫瘤患者接受化療時并非都需終止妊娠，應充分分析患者病情，綜合考慮患者妊娠周期、腫瘤種類、腫瘤分期及個人意愿等多方面因素。妊娠期腫瘤患者作為特殊人群，藥物在其體內的吸收、分布、代謝和排泄均會發(fā)生變化。具體表現為胃酸分泌減少，胃腸蠕動減慢，血漿容量增多，肝臟微粒體酶活性下降，腎臟負擔加重，腎小球濾過率增加，從而影響口服藥物吸收，還會增大藥物分布容積，減慢藥物代謝，而排泄增加。因此，對妊娠期腫瘤患者，需要臨床藥師參與其診治過程。臨床藥師查找文獻，積極協(xié)助醫(yī)師，從患者化療時機選擇、治療方案制定、化療支持用藥、不良反應防治等切入點，全程為患者的治療管理提供藥學服務，最終使2例患者順利完成化療。