陽(yáng)艷語(yǔ) ，張凱，張麗娜 ，王紹武*

軟組織腫瘤(soft tissue tumors，STTs)起源自間葉組織，組織病理學(xué)類型繁雜，各種類型腫瘤間和腫瘤內(nèi)異質(zhì)性高[1]，初診時(shí)腫瘤情況、治療方法以及是否發(fā)生復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移等都決定著STTs患者的預(yù)后。影像學(xué)檢查在STTs患者初診及隨診中都是不可或缺的環(huán)節(jié)。MRI因良好的軟組織分辨率已成為STTs診療評(píng)估主要輔助技術(shù)，常規(guī)MRI能提供腫瘤位置、大小、邊緣等形態(tài)學(xué)特征，但不能反映腫瘤功能性病理變化信息[2]。MR擴(kuò)散加權(quán)成像能夠檢測(cè)活體組織水分子擴(kuò)散狀況，分辨正常與病變組織、不同病變組織之間微觀結(jié)構(gòu)的變化。本文就MR擴(kuò)散加權(quán)成像技術(shù)在STTs中的應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

1 MR擴(kuò)散加權(quán)成像常用技術(shù)類型及相關(guān)參數(shù)

MR擴(kuò)散加權(quán)成像基于水分子的擴(kuò)散特性，提供細(xì)胞密度、細(xì)胞膜完整性等病理生理改變信息。近年來(lái)，用于STTs臨床研究的技術(shù)類型主要有：(1)單指數(shù)擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)，目前應(yīng)用最廣泛的模型，其中單次激發(fā)平面回波成像序列具有采集速度快且保留相對(duì)較高信噪比的特點(diǎn)，成為獲取單指數(shù)DWI最常見的方法[1]。定量參數(shù)ADC值由兩個(gè)b值擬合得出，用來(lái)評(píng)估水分子擴(kuò)散受限程度。而b值的選擇目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，Subhawong等[3]建議最低b值取50 s/mm2，以減輕血液灌注對(duì)ADC值的影響。ADC值在感興趣區(qū)內(nèi)測(cè)量，但考慮到STTs高度異質(zhì)性，ROI的大小和位置在很大程度上影響ADC值，ADC值的可重復(fù)性也成為臨床工作中亟待解決的問(wèn)題。Ahlawat等[4]在STTs中用3種ROI測(cè)量方法(腫瘤最大層面法、預(yù)定義的三層勾畫法和基于觀察者的三層勾畫法)，并與全腫瘤勾畫法進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)4種ROI勾畫方法測(cè)得ADC值均有良好的觀察者間一致性(ICC:0.78～0.90)，可重復(fù)性較好，且腫瘤最大層面法所需測(cè)量時(shí)間最短，在臨床實(shí)踐中最為便利。(2)體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)(intravoxel incoherent motion，IVIM)模型即多b值擴(kuò)散加權(quán)成像，通過(guò)雙指數(shù)擬合函數(shù)區(qū)分水分子擴(kuò)散和毛細(xì)血管灌注效應(yīng)，并用定量參數(shù)D值、D*值和f值表示，其中真擴(kuò)散系數(shù)D值提供純水分子擴(kuò)散信息，偽擴(kuò)散系數(shù)D*值為微循環(huán)灌注對(duì)應(yīng)信息，灌注分?jǐn)?shù)f值代表微循環(huán)擴(kuò)散占總體擴(kuò)散比例。在b值較低(b＜200 s/mm2)時(shí)，信號(hào)主要受微循環(huán)灌注影響；高b值時(shí)主要體現(xiàn)水分子真實(shí)擴(kuò)散效應(yīng)。軟組織腫瘤IVIM掃描中通常設(shè)置10～14個(gè)b值，范圍從0 s/mm2到1500 s/mm2[5-7]。(3)擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)兼顧水分子各向異性擴(kuò)散特征，并以定量參數(shù)各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)和相對(duì)各向異性(relative anisotropy，RA)表示。DTI除了可獲得水分子擴(kuò)散信息，還能通過(guò)纖維示蹤技術(shù)描繪腫瘤和纖維束的關(guān)系，觀察纖維束的受壓、移位、破壞情況[8]。(4)擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)在DTI技術(shù)上延展，根據(jù)非高斯模型，用定量參數(shù)平均峰度(mean kurtosis，MK)和平均擴(kuò)散率(mean diffusivity，MD)反映水分子擴(kuò)散和組織微觀結(jié)構(gòu)變化程度[9];水分子呈非高斯擴(kuò)散越明顯，表明組織微觀結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，MK值越大。當(dāng)b值較高(b＞1000 s/mm2)時(shí)，信號(hào)衰減明顯偏離高斯分布，因此軟組織腫瘤DKI掃描大多設(shè)置3～5個(gè)b值，最高b值可達(dá)2100 s/mm2[6,10]。

2 MR擴(kuò)散加權(quán)成像技術(shù)在軟組織腫瘤中的應(yīng)用進(jìn)展

2.1 軟組織腫瘤的良惡性鑒別

隨著STTs惡性程度增加，腫瘤細(xì)胞核異型增多、細(xì)胞密度增加、細(xì)胞外間隙減小，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)、外水分子擴(kuò)散受限。大量研究表明[11-14]，惡性較良性軟組織腫瘤ADC值低。同時(shí)，STTs異質(zhì)性高，瘤內(nèi)成分復(fù)雜，病灶內(nèi)黏液樣基質(zhì)能夠增加水分子擴(kuò)散，導(dǎo)致ADC值升高，部分良惡性軟組織腫瘤ADC值重疊。Song等[15]對(duì)123例STTs患者行DWI檢查，當(dāng)ADCmean和ADCmin閾值分別為1.348×10-3mm2/s及0.805×10-3mm2/s時(shí)，對(duì)其良惡性鑒別診斷性能最佳，而將黏液樣和非黏液樣STTs分組研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)ADCmean和ADCmin閾值為1.132×10-3mm2/s及0.631×10-3mm2/s時(shí)，對(duì)非黏液樣STTs良惡性鑒別診斷性能最佳。此外，考慮到ROI對(duì)ADC值的影響，Bonarelli等[16]探討手動(dòng)和半自動(dòng)ROI定位方法對(duì)STTs良惡性鑒別診斷的影響，發(fā)現(xiàn)兩種方法測(cè)得ADC值觀察者間一致性均較好(ICC:0.71～0.87)；但基于手動(dòng)法測(cè)得的最小ADC值(閾值1.28×10-3mm2/s)具有較高的診斷敏感性和特異性(83%和63%)。IVIM較DWI能更好區(qū)分水分子擴(kuò)散和微循環(huán)灌注，真擴(kuò)散系數(shù)D值較ADC值也能更好地反映水分子的擴(kuò)散。多數(shù)研究報(bào)道[7,17,18]，IVIM的定量參數(shù)D值、D*值和f值均能反映STTs細(xì)胞密度及灌注特性，區(qū)分良、惡性STTs。Gondim等[19]對(duì)65例非血管性非脂肪性STTs患者行DWI、IVIM檢查發(fā)現(xiàn)，惡性較良性軟組織腫瘤ADC值和D值明顯降低，且在排除黏液樣腫瘤時(shí)，D值的診斷敏感度提高16%～21%。目前，DTI技術(shù)在STTs中主要應(yīng)用于周圍神經(jīng)鞘腫瘤，在其良惡性鑒別方面具有重要臨床意義；在DTI模型中，不僅能夠提供水分子擴(kuò)散特性，還能觀察組織內(nèi)纖維束受侵情況。Mazal等[20]研究報(bào)道，在周圍神經(jīng)鞘瘤中，病側(cè)FA值通常低于健側(cè)；同時(shí)，利用纖維示蹤圖發(fā)現(xiàn)，惡性較良性周圍神經(jīng)鞘瘤神經(jīng)束斷裂嚴(yán)重，證明DTI有助于評(píng)估STSs周圍神經(jīng)浸潤(rùn)情況，對(duì)腫瘤切除計(jì)劃后保留神經(jīng)功能有很大價(jià)值。DKI對(duì)組織微觀結(jié)構(gòu)改變較敏感，有利于病變的早期診斷。Ogawa等[21]報(bào)道，MK值能夠準(zhǔn)確區(qū)分肌肉骨骼腫瘤良惡性，惡性肌肉骨骼腫瘤MK值較大，且MK值和最小ADC值具有強(qiáng)相關(guān)性。Liu等[22]對(duì)58例STTs患者行IVIM和DKI檢查，發(fā)現(xiàn)惡性組較良性組D值、MD值和MK值明顯減低(AUC分別為0.859,0.765和0.676)，且D值診斷特異性最好(82.93%)。同樣，在張曉莉等[23]對(duì)26例STTs患者行IVIM和DKI檢查的研究中，ADC值、D值、MK值和MD值診斷性能較高，在最佳閾值下其敏感度和特異度均能達(dá)到60%以上。同時(shí)，該研究還發(fā)現(xiàn)，D值與MK值和MD值聯(lián)合診斷價(jià)值更高(AUC分別為0.958和0.915)。綜上，DWI、IVIM、DTI和DKI在STTs良惡性鑒別方面均有探索，且各自具有優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，ROI的選擇在ADC圖上進(jìn)一步研究，不同ROI測(cè)得ADC值可重復(fù)性較好，但在ROI勾畫時(shí)應(yīng)盡量避開腫瘤組織囊變、壞死、鈣化等區(qū)域，減小對(duì)ADC值的影響。但由于STTs高度異質(zhì)性，在最佳b值選擇、定量閾值確定等仍需要大樣本的研究來(lái)進(jìn)一步提高診斷準(zhǔn)確性。

2.2 軟組織腫瘤的組織病理學(xué)分級(jí)預(yù)測(cè)

腫瘤組織病理學(xué)分級(jí)常是預(yù)測(cè)患者預(yù)后和指導(dǎo)治療方案的重要因素。常規(guī)MRI可以利用腫瘤的形態(tài)學(xué)特征評(píng)估組織學(xué)分級(jí)。Crombé等[24]對(duì)130例STTs患者行平掃和增強(qiáng)MRI檢查，結(jié)果顯示腫瘤壞死、T2WI不均勻信號(hào)超過(guò)50%和瘤周強(qiáng)化特征與Ⅲ級(jí)軟組織肉瘤(soft tissue sarcomas，STSs)相關(guān)，并能將診斷準(zhǔn)確性提高至50%以上。但病灶周圍炎癥反應(yīng)、血管充血和過(guò)灌注等都會(huì)導(dǎo)致MRI瘤周高信號(hào)和瘤周強(qiáng)化表現(xiàn)。擴(kuò)散加權(quán)成像通過(guò)觀察水分子微觀運(yùn)動(dòng)，對(duì)組織病理生理變化信息更為敏感。Chhabra等[25]對(duì)51例STSs患者行常規(guī)和增強(qiáng)MRI掃描以及DWI檢查發(fā)現(xiàn)，Ⅲ級(jí)較I、Ⅱ級(jí)STSs平均ADC值顯著降低，閾值為0.88×10-3mm2/s時(shí)，診斷敏感度和特異度達(dá)到62%和80%；閾值為0.98×10-3mm2/s時(shí)，辨別I級(jí)和Ⅱ、Ⅲ級(jí)STSs的敏感度和特異度為56%和88%；此外，DWI的診斷準(zhǔn)確度與平掃和增強(qiáng)MRI聯(lián)合分析相當(dāng)，對(duì)于不能進(jìn)行造影增強(qiáng)檢查的患者，DWI可以增加常規(guī)MRI診斷特異性。不同級(jí)別的STSs在血流灌注上也有差別，理論上，高級(jí)別STSs較低級(jí)別新生血管增多、血供及血流量增高，IVIM在STSs分級(jí)評(píng)估中具有很好的發(fā)展?jié)摿?，且IVIM與動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI提供的灌注信息間的關(guān)聯(lián)需要更深入的研究進(jìn)行探討。

2.3 軟組織腫瘤的浸潤(rùn)評(píng)估和復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)

外科手術(shù)切除是STTs治療的主要方法，術(shù)前借助影像學(xué)檢查確定腫瘤邊緣十分關(guān)鍵。MRI檢查在確定切除腫瘤邊緣范圍，輔助治療方法，患者預(yù)后等方面有重要參考價(jià)值。Lee等[26]在一項(xiàng)對(duì)253例淺表STSs的研究中，在MRI下將淺表STSs與周圍深筋膜的關(guān)系分為三類：無(wú)筋膜接觸組、筋膜接觸組和筋膜浸潤(rùn)組，發(fā)現(xiàn)筋膜浸潤(rùn)是導(dǎo)致淺表STSs的疾病特異性生存率降低的獨(dú)立因素。Yoon等[27]、Hong等[28]指出，在常規(guī)MRI基礎(chǔ)上增加DWI檢查，可以提高STSs筋膜侵犯和邊緣浸潤(rùn)的診斷能力。瘤周信號(hào)改變?yōu)槟[瘤細(xì)胞浸潤(rùn)抑或單純反應(yīng)性水腫，仍是臨床工作中爭(zhēng)議較大的問(wèn)題。IVIM和DKI較單指數(shù)DWI更能反映組織微觀結(jié)構(gòu)變化。Li等[29]對(duì)34例STSs患者行IVIM和DKI檢查發(fā)現(xiàn)，標(biāo)準(zhǔn)ADC值、D值、MK值和MD值均能可靠地區(qū)分瘤周陽(yáng)性和陰性浸潤(rùn)，其中MD值具有最好的診斷性能(AUC=0.85)，閾值為2.35×10-3mm2/s時(shí)診斷準(zhǔn)確度、敏感度及特異度分別為88.2%、94.4%及81.3%。腫瘤浸潤(rùn)與否與外科手術(shù)切除范圍密切相關(guān)，若將反應(yīng)性水腫、炎癥反應(yīng)等過(guò)度診斷為瘤周浸潤(rùn)，則會(huì)導(dǎo)致不必要的擴(kuò)大切除；而忽視瘤周浸潤(rùn)，又會(huì)造成切緣陽(yáng)性，提高STTs患者局部復(fù)發(fā)率。據(jù)報(bào)道，切緣陽(yáng)性患者局部復(fù)發(fā)率是陰性患者的5.9倍，但由于STTs多樣的組織病理學(xué)類型、復(fù)雜重疊的影像特征，仍有30%～50%的病例以非計(jì)劃切除的方式進(jìn)行外科手術(shù)[30]。多項(xiàng)研究表明[31,32]，在非計(jì)劃切除的STTs中，DWI較常規(guī)MRI更能確定STTs瘤床中的殘留腫瘤，以期進(jìn)行再次切除或后續(xù)治療方案的調(diào)整。對(duì)于切緣陰性的患者，術(shù)后瘢痕、血腫等炎癥反應(yīng)在常規(guī)MRI和靜態(tài)增強(qiáng)上常與復(fù)發(fā)腫塊呈現(xiàn)類似的信號(hào)改變。Grande等[33]對(duì)37例術(shù)后STSs患者研究發(fā)現(xiàn)，DWI檢查可提高常規(guī)MRI鑒別腫瘤復(fù)發(fā)和術(shù)后瘢痕的特異性，其中復(fù)發(fā)腫瘤的ADC值與術(shù)后瘢痕、血腫的ADC值均有差異。擴(kuò)散加權(quán)成像技術(shù)可在一定程度上反映STTs的生物學(xué)行為，指導(dǎo)外科醫(yī)師制定個(gè)性化手術(shù)切除方案，同時(shí)監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展，對(duì)患者預(yù)后具有重要臨床價(jià)值。

2.4 軟組織腫瘤的放化療療效評(píng)價(jià)或預(yù)測(cè)

近年來(lái)，放射治療和化學(xué)治療在STSs中展示出較好的治療前景[34]。傳統(tǒng)的實(shí)體腫瘤評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)依賴于治療干預(yù)前后腫瘤大小的變化[35]，但形態(tài)學(xué)的改變往往滯后于細(xì)胞代謝和功能的改變。放化療后，因藥物的細(xì)胞毒性作用，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、壞死，導(dǎo)致細(xì)胞密度減低、細(xì)胞膜破裂，水分子擴(kuò)散增加。Moustafa等[36]對(duì)9例接受放化療的STSs患者進(jìn)行隨訪DWI檢查發(fā)現(xiàn)，治療后ADC值平均增加0.28×10-3mm2/s。Soldatos等[37]發(fā)現(xiàn)DWI可以提高常規(guī)MRI在STSs新輔助治療后區(qū)分治療反應(yīng)相關(guān)炎性變化與殘留腫瘤的靈敏度，且最小ADC值為2.0×10-3mm2/s與平均ADC值為2.2×10-3mm2/s時(shí)可作為判斷治療反應(yīng)良好的閾值。IVIM與DWI一樣，其參數(shù)值的變化能為治療過(guò)程中腫瘤細(xì)胞密度的改變提供定量分析，早期了解治療反應(yīng)，Winfield等[38]對(duì)30例腹膜后STSs患者行DWI、IVIM檢查發(fā)現(xiàn)，ADC值和D值在放射治療后顯著增加，且放療前ADC值與細(xì)胞密度、間質(zhì)類型和間質(zhì)分級(jí)相關(guān)。近年來(lái)，組織病理學(xué)特征在STTs的評(píng)估中日益受到重視。多項(xiàng)研究表明[39,40]，組織病理學(xué)指標(biāo)不僅在STTs的形成、侵襲、血管生成等方面發(fā)揮重要作用，還能預(yù)測(cè)放化療療效，其靶向藥物也有望成為一種新興的治療策略。Li等[41]在一項(xiàng)40例STSs患者的IVIM和DKI與乏氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factors，HIF)表達(dá)的相關(guān)性研究中，使用一種全新的影像-病理對(duì)照方法，實(shí)現(xiàn)影像和病理“面對(duì)面、點(diǎn)對(duì)點(diǎn)”精準(zhǔn)對(duì)照，發(fā)現(xiàn)IVIM和DKI的定量參數(shù)D值、f值、MD值和MK值可用于評(píng)估軟組織肉瘤HIF-1α表達(dá)水平，其中MK值為0.604時(shí)，對(duì)HIF-1α表達(dá)程度診斷敏感度達(dá)到78.3%，特異度達(dá)到88.2%。此外，ki-67、VEGF等免疫組化指標(biāo)有助于了解STTs惡性程度，其靶向藥物也在STTs治療中發(fā)揮出巨大潛力。擴(kuò)散功能成像參數(shù)與組織病理學(xué)特征之間的關(guān)聯(lián)，有助于早期了解腫瘤生長(zhǎng)情況，同時(shí)監(jiān)測(cè)治療療效，起到早期預(yù)警和評(píng)估病情的作用，這可能成為未來(lái)STTs影像與病理精準(zhǔn)對(duì)照研究的思路之一。

3 小結(jié)

在常規(guī)MRI基礎(chǔ)上，擴(kuò)散加權(quán)成像技術(shù)對(duì)于STTs的臨床應(yīng)用具有重要附加價(jià)值。但仍有較多問(wèn)題需要解決，在最佳序列、參數(shù)的選擇和診斷標(biāo)準(zhǔn)上尚未統(tǒng)一，還需要進(jìn)一步的研究。相信在不久的將來(lái)，MR擴(kuò)散加權(quán)成像技術(shù)不斷的發(fā)展和完善，在STTs診療方面具有廣闊的應(yīng)用前景。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無(wú)利益沖突。