血清β2微球蛋白在心腦血管疾病中的研究進展

袁凱晴 姜曉艷

隨著人口老齡化及居民飲食習慣的變化，全球心腦血管疾病負擔日益增加，嚴重威脅了人民身體健康和生命安全。許多研究開始探索與心腦血管疾病相關的非傳統(tǒng)性危險因素，例如β2微球蛋白(β2-MG)，其與心血管疾病風險的關系是一個新興研究領域[1]。β2-MG作為一種內源性腎功能標志物，與血清肌酐相比，其對于腎功能評估更為敏感，而且是死亡和心血管事件的獨立預測因子[2-3]。對于β2-MG的監(jiān)測，可以用來指導臨床醫(yī)生對于心腦血管疾病治療和隨訪，本文主要對近年來β2-MG與心腦血管疾病關系研究作一綜述。

1 β2-MG微球蛋白

β2-MG是一種低分子量多肽，是主要組織相容性復合體Ⅰ類分子(MHCⅠ)輕鏈部分，MHCα細胞表面轉運伴侶，幾乎存在于所有有核細胞，被認為是中分子尿毒癥毒素的替代標志物[4]。正常情況下，β2-MG產生是恒定的，在腎小球(95%)處自由濾過，99%在近曲小管處重吸收，既不受肌肉質量影響，在人體內變異性也相對較低，已被提出作為檢測腎損害的替代標志物[5]。此外，血清β2-MG還可作為許多血管炎癥性疾病的預測標志物[6-7]，但β2-MG作為炎癥分子的直接作用機制尚未被證實。近來研究發(fā)現(xiàn)血小板是血漿β2-MG主要來源，除了分子伴侶作用外，β2-MG還具有重要的免疫調節(jié)功能[8]。

2 β2-MG與心臟疾病

越來越多的臨床證據(jù)顯示β2-MG在心血管疾病(CVD)中有重要預測意義。在一項美國ARIC研究中發(fā)現(xiàn)，在非慢性腎臟疾病病人中，對于CVD的預測，β2-MG比腎臟標記胱抑素C、β-痕跡蛋白的作用更大,并且類似于該研究中心臟標記物N末端B型鈉尿肽前體、心肌肌鈣蛋白T[9]。β2-MG預測CVD風險原因尚不清楚，其可能僅僅是一個很好腎臟功能障礙標志物，但是一些研究者已經(jīng)提出了非腎途徑，眾所周知，β2-MG作為一個炎癥指標，也可能通過參與血管壁淀粉樣蛋白形成直接損傷血管。

2.1β2-MG與急性冠脈綜合征(ACS) ACS是世界范圍內急性死亡的主要原因，因此識別高危個體并努力預防至關重要。研究證實，血清β2-MG水平與死亡、心血管事件(冠心病、卒中和心力衰竭)強相關[10]。一項入選697例行冠脈造影的ACS病人的前瞻性研究，隨訪了3年全因死亡率和非犯罪血管相關全因主要不良心血管事件(MACE)，發(fā)現(xiàn)β2-MG在篩選的所有變量中顯示出最強預測價值，并且發(fā)現(xiàn)β2-MG>1.92 mg/L病人3年內MACE發(fā)生率約為28.7%[11]。Zhang等[12]的研究進一步證實血清β2-MG是ACS病人冠脈狹窄的獨立危險因素，與Gensini評分呈正相關。

β2-MG參與冠心病的可能機制是免疫與炎癥反應[13]。越來越多的證據(jù)表明，ACS發(fā)病機制中存在炎癥過程，其特征是免疫細胞(巨噬細胞、T淋巴細胞和單核細胞)和血管細胞(內皮細胞、平滑肌細胞)之間相互作用的免疫炎癥功能障礙[14-15]，全身或局部炎癥促進冠狀動脈血栓形成。血小板不僅對血栓的形成很重要，而且可以衍生多種免疫介質直接影響單核細胞和巨噬細胞活化和分化[16]。Hilt等[8]研究發(fā)現(xiàn)β2-MG基因以高水平存在于血小板中。心肌梗死時，血小板衍生的免疫介質β2-MG濃度升高，并動員促炎單核細胞進入梗死區(qū)，成為M1樣促炎巨噬細胞。急性梗死事件后，血小板活化下降,血漿β2-MG濃度最終降低，低于β2-MG信號閾值，循環(huán)中單核細胞轉變?yōu)镸2樣修復性巨噬細胞，促進梗死傷口愈合和纖維化。

此外，另有基礎研究發(fā)現(xiàn)異基因人臍帶間充質干細胞(AlloUMSC)是干細胞治療的方便細胞來源。 然而，AlloUMSC臨床應用于心肌梗死(MI)后心臟修復的主要障礙是免疫排斥。免疫排斥反應是由于人白細胞抗原(HLA)Ⅰ類分子在MI過程中增加所致。Shao等[17]利用大鼠模型證實，在臍帶間充質干細胞(UMSC)中敲除HLA輕鏈β2-MG (β2M-UMSC)可以增強干細胞移植后存活。并且β2M-UMSC在缺血性心臟修復的功能要優(yōu)于UMSC。他們進一步證明，β2M-UMSC這種修復作用是通過MIR24/BIM信號通路介導。這一創(chuàng)新性策略對于干細胞治療是一大進步，因為它可以消除免疫排斥反應，不需要在移植前行HLA匹配。為心肌梗死病人提供新的治療前景。因此β2-MG作為一種穩(wěn)定的生物標記物，易于測量且價格低廉，有可能成為防治CVD的新靶點。

2.2β2-MG與慢性心力衰竭(CHF) 近年來諸多證據(jù)表明，心力衰竭病人心腎相互作用，而血清β2-MG則是腎臟和CVD之間的重要聯(lián)系[18]。一項臨床研究指出，在未經(jīng)透析的慢性腎臟病病人中，升高的血清β2-MG與左心房容積指數(shù)呈正相關[19]。在CHF病人中，血漿β2-MG和組織基質金屬蛋白酶抑制劑1(TIMP1)水平與心腎衰竭的嚴重程度相關。在心臟重塑中β2-MG與TIMP1之間具有強雙關性，Vianello等[20]認為這種緊密的聯(lián)系可能基于這兩種蛋白通過調節(jié)細胞凋亡、細胞存活、生長、遷移、分化、血管生成、纖維化、炎癥和細胞外基質的重塑發(fā)揮作用。我國近期一項對先天性心臟病合并CHF患兒臨床研究發(fā)現(xiàn)，血清β2-MG水平與心功能嚴重程度呈正相關，可作為先天性心臟病合并CHF早期診斷的理想指標,且對患兒預后有較高預測價值[21]。

β2-MG升高，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)，激活的RAS系統(tǒng)進一步引起低度炎癥增加，從而加重心室重構。這些結果提示臨床醫(yī)生β2-MG可作為心腎重塑和衰竭的生物標志物。

2.3β2-MG與擴張型心肌病(DCM) DCM是一類以左心室或雙心室擴大伴收縮功能障礙為特征的心肌病。臨床表現(xiàn)為心臟擴大、心力衰竭、心律失常、血栓栓塞及猝死。

Wojciechowska等[22]發(fā)現(xiàn)在所有DCM病人中β2-MG水平均增高，且獨立于心肌免疫激活。該研究指出β2-MG水平提高僅提示低級別炎癥狀態(tài)參與了心力衰竭的病理生理過程，可能與心力衰竭嚴重程度有關。由此可見，高水平β2-MG預示著DCM病人病情進展和預后不良，而與其自身免疫發(fā)病機制無關。

3 β2-MG與腦血管疾病

β2-MG的測量對于神經(jīng)系統(tǒng)性疾病診斷和病情評估也具有重要意義。一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死病人血清同型半胱氨酸、β2-MG濃度明顯升高，但互相之間無關聯(lián)性，可能都為腦梗死發(fā)生、進展的獨立危險因素[23]。一項探究急性腦梗死病因的臨床觀察提示血清β2-MG水平顯著高于健康對照組，而在腦梗死各個亞型大動脈樣硬化(LAA)型、心源性腦梗死(CE)型、小動脈閉塞(SAO)型之間無明顯差異[24]。

腦出血是一種危重疾病，而急性腎損傷(AKI)是危重病人常見的嚴重并發(fā)癥。對于有CKD高風險的病人，可能發(fā)展為終末期腎病和死亡。一些研究表明，腦出血病人比其他類型卒中病人更常罹患AKI[25]。在一項臨床研究中發(fā)現(xiàn)β2-MG是能夠反映腦出血病人AKI及不良預后的早期獨立指標。研究指出，入院時腦出血病人血清β2-MG水平與AKI發(fā)展有關， 血清β2-MG水平每增加100 mg/L，AKI患病率增加了6.4%[26]。因此，監(jiān)測β2-MG水平，可以幫助臨床醫(yī)生及時采取措施來改善腦出血病人預后。

此外，血清β2-MG水平隨著年齡增長而升高，癡呆組血清β2-MG水平與健康高齡組相比有所升高[27]。Smith等[6]應用鼠模型發(fā)現(xiàn)，與幼鼠組比較，老年小鼠組在血清和海馬中均發(fā)現(xiàn)β2-MG水平升高。并且在幼鼠海馬內注射外源性β2-MG已被證實有損幼鼠海馬依賴性認知功能與神經(jīng)功能。重要的是，這些發(fā)現(xiàn)在人血漿和腦脊液中得到驗證。這些結果表明，β2-MG可能在衰老過程和年齡相關認知障礙中發(fā)揮作用。

β2-MG在年齡相關認知功能障礙的機制可能是：(1)在大腦中，β2-MG和MHCⅠ可以獨立于其典型免疫功能來調節(jié)正常大腦發(fā)育、突觸可塑性和行為[28]。(2)β2-MG在炎癥和凋亡中起關鍵作用。免疫系統(tǒng)中持續(xù)的炎癥可對中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成破壞，神經(jīng)炎癥可能是加速年齡相關認知衰退進行性惡化的結果。此外，細胞凋亡已被證實可以解釋在許多神經(jīng)性疾病中觀察到的細胞丟失，包括年齡相關認知功能減退[29]。(3)β2-MG是全身性淀粉樣變性的罪魁禍首，它可以導致腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和神經(jīng)生長因子(NGF)水平失調。而BDNF和NGF對突觸可塑性、神經(jīng)元生長和存活至關重要[30]。(4)Toll樣受體4(TLR4)是神經(jīng)炎癥和神經(jīng)細胞凋亡的重要受體，Zhong等[31]首次發(fā)現(xiàn)β2-MG可增加野生型小鼠海馬TLR4mRNA表達，提示TLR4可能是β2-MG參與增齡性認知功能減退的重要途徑。TLR4基因敲除小鼠能拮抗β2-MG所致的認知功能減退。這可能為改善年齡相關性認知功能減退提供一個重要的神經(jīng)保護機制，也有助于設計新的治療方法來改善老年人學習和記憶功能。

4 β2-MG與外周動脈疾病(PAD)

PAD是由腹主動脈和下肢動脈粥樣硬化所引起，在世界范圍內影響約2.37億人，主要分布在中低收入國家[32]，而其患病率預計將會繼續(xù)增加。β2-MG水平升高與PAD嚴重程度相關，并獨立于其他心血管危險因素。有學者認為，β2-MG可能通過促進淀粉樣蛋白形成而損害血管。Kim等[7]對腎功能正常、無動脈粥樣硬化臨床證據(jù)的病人進行了β2-MG水平與亞臨床動脈粥樣硬化關系研究，發(fā)現(xiàn)β2-MG水平與動脈僵硬增加有關。

β2-MG與PAD的關系在一定程度上反映了腎功能不全，這已被證實。但僅靠腎臟機制似乎不能解釋β2-MG與PAD之間的密切聯(lián)系。β2-MG是MHC Ⅰ類分子一部分，是觸發(fā)炎癥反應的啟動者。據(jù)報道，在PAD中，它也是再灌注損傷后的一個標志，肢體反復缺血再灌注損傷可能導致微血管和組織特征性改變，包括內皮蛋白脫落，β2-MG以不共價連接到MHCⅠ上，可以解釋其在損傷期間釋放的趨勢[33]。 此外，高水平的β2-MG可通過晚期糖基化終產物(AGEs)修飾，AGE-β2MG由于活性氧產生而具有細胞毒性[34]，β2-MG還能誘導成纖維細胞和血管內皮細胞凋亡和壞死，凋亡或壞死細胞可釋放細胞內酶和細胞因子以招募更多炎癥細胞。因此,降低血清β2-MG濃度和抑制炎癥反應的治療策略可能在早期阻止PAD進展。

5 小結

目前，有大量證據(jù)證明β2-MG是心腦血管疾病的獨立預測因子，β2-MG穩(wěn)定且易于測量，有助于臨床醫(yī)生對于高危人群優(yōu)化預防干預措施。而血清β2-MG在心腦血管疾病中的作用機制尚未確定，有待于更多大型研究加以探索，以尋找新的治療靶點。