超聲造影應(yīng)用于診斷膀胱良惡性腫瘤的研究進(jìn)展

于 潔，李 凡

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院超聲科，上海200080

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，其早期正確的診斷有助于患者得到及時(shí)治療，從而提高患者的生存率。膀胱癌患者多以血尿?yàn)槭装l(fā)癥狀。隨著我國體檢的普及，超聲已成為這些血尿患者首選的影像學(xué)檢查手段之一。尤其是近十幾年來，超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）技術(shù)的出現(xiàn)，進(jìn)一步提高了超聲對(duì)腫瘤的定性診斷能力。本文就CEUS技術(shù)對(duì)診斷膀胱良惡性腫瘤的應(yīng)用做一綜述。

CEUS是超聲診斷技術(shù)上的一個(gè)革命性飛躍。傳統(tǒng)的超聲成像是基于解剖形態(tài)學(xué)的呈現(xiàn)，而CEUS技術(shù)將超聲成像帶入到微循環(huán)顯示的領(lǐng)域。此技術(shù)可在體內(nèi)引入造影劑微泡，其在超聲交變聲壓的作用下產(chǎn)生非線性震蕩，利用一定的技術(shù)提取震蕩后產(chǎn)生的諧波信號(hào)，同時(shí)抑制組織基波信號(hào)，從而實(shí)現(xiàn)清晰地顯示組織及病變微循環(huán)灌注的目的［1-2］。目前，應(yīng)用于臨床的超聲造影劑聲諾維是一種微泡懸浮制劑，內(nèi)含惰性氣體六氟化硫，包殼為磷脂。微泡經(jīng)呼吸排出體外，不經(jīng)肝腎代謝，有良好的安全性。微泡直徑范圍＜10 μm，平均2～5 μm，與紅細(xì)胞直徑相近，且造影劑不進(jìn)入組織間隙，因此是良好的血池示蹤劑［3-5］。

1 CEUS對(duì)膀胱癌的診斷效能

1.1 與彩色多普勒技術(shù)及微血管成像技術(shù)的比較

膀胱腫瘤在生長過程中會(huì)形成豐富的新生血管，對(duì)這些新生血管的清晰顯示有助于診斷膀胱腫瘤。傳統(tǒng)的彩色多普勒血流顯像（color Doppler flow imaging，CDFI）技術(shù)雖能顯示腫瘤血管，但對(duì)細(xì)小低速的血流顯示受限，且易受儀器設(shè)置及操作者的主觀調(diào)節(jié)影響，導(dǎo)致診斷效能有限。在CDFI 技術(shù)之后的超微血管成像（superb microvascular imaging，SMI）技術(shù)可通過抑制雜波、減少運(yùn)動(dòng)有關(guān)的噪聲和偽像，實(shí)現(xiàn)低速血流的顯像［6-8］。其顯示血流的能力優(yōu)于CDFI，但仍不及CEUS［9］。劉啟平等［10-11］在36 個(gè)膀胱腫瘤中，對(duì)比了CDFI、SMI 及CEUS 對(duì)腫瘤血管的顯示水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CDFI 的血流顯示率為69.4%，SMI 和CEUS 的顯示率達(dá)100%，CEUS 較SMI 能顯示腫瘤內(nèi)更為細(xì)小的血管。研究［12］表明，CEUS 可顯示內(nèi)徑細(xì)達(dá)40 μm 的微血管；并可實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)反映造影劑在腫瘤內(nèi)的增強(qiáng)和消退的全過程，為診斷提供更為豐富的信息。在CEUS中，典型的膀胱癌表現(xiàn)為：動(dòng)脈期較周圍正常膀胱壁更為快速增強(qiáng)，達(dá)峰時(shí)腫瘤呈明顯高增強(qiáng)；消退期腫瘤內(nèi)造影劑較周圍正常膀胱壁更為緩慢消退?；谶@種特異的表現(xiàn)，CEUS顯著提高了膀胱癌的診斷效能，尤其是診斷的特異性及準(zhǔn)確率。杜聯(lián)芳等［13］對(duì)比了常規(guī)超聲和CEUS在48例膀胱腫瘤中的診斷效能，結(jié)果表明，常規(guī)超聲對(duì)膀胱癌診斷的敏感度、特異度及準(zhǔn)確率分別為100.00%、58.33%和90.56%，而CEUS 將特異度及準(zhǔn)確率分別提高至77.78%和96.00%。Nicolau 等［14］有同樣發(fā)現(xiàn)，常規(guī)超聲對(duì)膀胱癌診斷的準(zhǔn)確率為72.09%，CEUS 提高診斷準(zhǔn)確率至88.37%。

1.2 受膀胱容量的影響

適宜的膀胱容量是清晰顯示膀胱腫瘤的前提。當(dāng)膀胱充盈不佳時(shí)，膀胱內(nèi)腫瘤的顯像容易受腸道氣體干擾，尤其是膀胱前壁和頂部的病變?nèi)菀茁┰\；而膀胱過度充盈則使膀胱壁明顯變薄，正常的3層結(jié)構(gòu)融為一體，難以發(fā)現(xiàn)膀胱壁的微小病變。有學(xué)者比較了不同膀胱容量時(shí)膀胱壁各層結(jié)構(gòu)的顯像率，結(jié)果表明，膀胱容量為（160±50）mL 時(shí)，膀胱壁層次的顯像最為清晰，是膀胱癌CEUS成像診斷的適宜容量［15］。

2 CEUS對(duì)膀胱癌的分期診斷

膀胱癌的正確診斷是決定其治療方案的第一步，而對(duì)腫瘤分期的有效評(píng)估是制定治療方案及評(píng)估患者預(yù)后的重要依據(jù)［16-17］。在第8 版美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC） 分 期 標(biāo)準(zhǔn)［18］中，按照腫瘤對(duì)膀胱壁浸潤程度的不同將膀胱癌分為5 期，包括原發(fā)腫瘤（Tx 期，原發(fā)腫瘤無法評(píng)估；T0期，無原發(fā)腫瘤存在；Ta 期，非浸潤性乳頭狀癌；Tis期，原位癌）、T1期（腫瘤浸潤固有層）、T2期（腫瘤浸潤至固有肌層）、T3期（腫瘤超過肌層侵犯膀胱周圍脂肪組織）及T4期（腫瘤侵犯臨近器官）。

常規(guī)灰階超聲（常規(guī)超聲）對(duì)膀胱癌分期評(píng)估能力尚存爭(zhēng)議。首先，受探頭分辨率的影響，常規(guī)超聲對(duì)膀胱各層次的分辨力有限；其次，常規(guī)超聲有一定的主觀性，受操作者主觀影響較大；再次，膀胱充盈量過大或過小，均會(huì)影響膀胱壁各層次的辨別。在常規(guī)超聲中，區(qū)分膀胱癌非肌層浸潤性（Ta、Tis 和T1期）和肌層浸潤性（≥T2期）的主要標(biāo)準(zhǔn)為膀胱壁肌層低回聲的連續(xù)性。在非肌層浸潤性膀胱癌中，肌層低回聲完整連續(xù)，而在浸潤性膀胱癌中，肌層回聲出現(xiàn)中斷。Tadin 等［19］報(bào)道，常規(guī)超聲對(duì)T1期膀胱癌診斷的準(zhǔn)確率為94.5%，對(duì)T2～T4期診斷的準(zhǔn)確率在84.9%～91.8%之間。而Caruso等［20］報(bào)道，常規(guī)超聲對(duì)膀胱癌分期評(píng)估診斷性能較差，常規(guī)超聲在鑒別肌層和非肌層浸潤性膀胱癌的受試者操作特征曲線（receiver operator characteristic curve，ROC curve）的曲線下面積（area under the curve，AUC）僅為0.613。

CEUS 較常規(guī)超聲顯著提高了膀胱癌分期的診斷效能。這是因?yàn)檎０螂准釉贑EUS 中無明顯造影劑充填，呈低增強(qiáng)的表現(xiàn)；而黏膜層有豐富的血管，在CEUS中呈高增強(qiáng)的表現(xiàn)。這種鮮明的對(duì)比增加了CEUS對(duì)膀胱層次的辨別能力。當(dāng)腫瘤浸潤到肌層時(shí)，肌層會(huì)與腫瘤呈現(xiàn)同步高增強(qiáng)。Caruso 等［20］報(bào)道，CEUS 對(duì)鑒別肌層浸潤性和非肌層浸潤性膀胱癌的診斷效能極高，AUC 達(dá)0.996。杜聯(lián)芳等［21］報(bào)道，CEUS 可準(zhǔn)確評(píng)估膀胱癌的T3、T4期，但會(huì)高估T1期、低估T2期，總體準(zhǔn)確率達(dá)93.75%。Gupta 等［22］研究表明，CEUS 對(duì)Ta 期、T1期及肌層浸潤性膀胱癌分期診斷敏感度分別為75%、65%及90%，特異度分別為95%、85%及92%。

3 CEUS對(duì)膀胱癌的分級(jí)診斷

膀胱癌的分級(jí)評(píng)估同樣是患者治療方案與預(yù)后評(píng)估的重要影響因素之一［23］。膀胱癌的主要病理類型為尿路上皮癌（約占膀胱癌的90%）［24-25］。2004年，世界衛(wèi)生組織將尿路上皮癌分為低度惡性潛能的尿路上皮癌、低級(jí)別及高級(jí)別尿路上皮癌。在尿路上皮癌中，低級(jí)別癌很少進(jìn)展為侵襲性腫瘤，患者預(yù)后較好；而高級(jí)別癌侵襲性高，患者預(yù)后差［26］。

高、低級(jí)別的尿路上皮癌患者在常規(guī)超聲上可呈現(xiàn)腫瘤形態(tài)大小的差異。低級(jí)別腫瘤多較小，呈息肉狀，基底窄，或基底有細(xì)蒂；而高級(jí)別腫瘤瘤體較大，基底寬，無蒂。這些聲像圖表現(xiàn)可輔助腫瘤的分級(jí)評(píng)估。使用CEUS可差異化顯示高、低級(jí)別尿路上皮癌的腫瘤微循環(huán)灌注特征，尤其通過使用時(shí)間-強(qiáng)度曲線（timeintensity curve，TIC）定量分析，可為分級(jí)診斷提供更豐富的信息及定量評(píng)價(jià)的指標(biāo)。Li等［27］在一項(xiàng)前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，相較于低級(jí)別尿路上皮癌，高級(jí)別癌在CEUS上表現(xiàn)為更快增強(qiáng)，更慢消退，且峰值強(qiáng)度更高。出現(xiàn)這種差異化表現(xiàn)的原因可能是：高級(jí)別腫瘤血管發(fā)育迅速，血管管腔較小，血管壁薄，血管內(nèi)皮發(fā)育不全，無平滑肌細(xì)胞和神經(jīng)終端調(diào)控。這些特征使血管收縮和舒張功能出現(xiàn)障礙，由此表現(xiàn)為微循環(huán)灌注增加。Guo 等［28］的研究亦表明，高、低級(jí)別尿路上皮癌在TIC 分析中的峰值降半時(shí)間（time from peak to one-half，TPH）及下降斜率（descending slope，DS） 的組間差異顯著（均P＜0.001），高級(jí)別組較低級(jí)別組TPH 明顯延長（P＜0.001），DS 明顯減?。≒＜0.001）；病理結(jié)果證實(shí)，高級(jí)別腫瘤微血管密度（microvessel density，MVD）較低級(jí)別腫瘤更為豐富，TPH與MVD呈線性相關(guān)（r=-0.76，P＜0.01）。

4 CEUS對(duì)良惡性膀胱病變的鑒別診斷

利用CEUS可有效鑒別出膀胱的良惡性病變。膀胱良性病變主要包括膀胱內(nèi)翻性乳頭狀瘤、腺性膀胱炎、血凝塊以及突入膀胱的前列腺等。在常規(guī)超聲中，這些病變的聲像圖表現(xiàn)易與膀胱癌相混淆。而在CEUS中，膀胱癌呈高增強(qiáng)的表現(xiàn)，膀胱良性病變多呈等增強(qiáng)、低增強(qiáng)或無增強(qiáng)的表現(xiàn)。

膀胱內(nèi)翻性乳頭狀瘤是起源于膀胱黏膜上皮的良性腫瘤，由慢性炎癥刺激導(dǎo)致膀胱黏膜上皮增生形成。此腫瘤內(nèi)部無明顯滋養(yǎng)血管，血供主要來自周圍膀胱壁，且不侵犯膀胱肌層。因此，腫瘤在CEUS上多表現(xiàn)為低增強(qiáng)［29-32］。腺性膀胱炎是膀胱黏膜上皮的增生性疾病，好發(fā)于膀胱三角區(qū)、膀胱頸部和輸尿管口［33］。在CEUS 上表現(xiàn)為慢進(jìn)同退等增強(qiáng)，可與膀胱癌作鑒別診斷［34］。膀胱內(nèi)血塊與膀胱腫瘤在灰階聲像圖上易混淆，尤其是陳舊性的血塊，隨體位改變不明顯；不僅如此，當(dāng)膀胱內(nèi)充滿血凝塊時(shí)，會(huì)掩蓋膀胱腫瘤的顯示。而CEUS可準(zhǔn)確地鑒別膀胱腫瘤與膀胱內(nèi)血塊沉積。血塊在CEUS上無增強(qiáng)，而腫瘤呈明顯的增強(qiáng)［35］。CEUS 還可以幫助鑒別膀胱三角區(qū)腫瘤及突入膀胱的增生前列腺。這是由于膀胱腫瘤富含新生血管，在CEUS顯像中，新生血管的增強(qiáng)明顯快于增生的前列腺組織。

5 CEUS的局限性

雖然CEUS能明顯提高膀胱癌的診斷效能，但其成像離不開常規(guī)超聲的顯示，且操作具有一定主觀性，對(duì)較小病變、扁平或地毯樣病變，仍存在漏診的可能。此外，腫瘤的位置也會(huì)影響CEUS 的圖像質(zhì)量和分期的準(zhǔn)確性［36-37］。

6 結(jié)語

CEUS是一種安全性好、可以敏感捕捉腫瘤微細(xì)血管且能實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)成像的檢查方法，已成為臨床上不可或缺的一種影像學(xué)技術(shù)。CEUS較常規(guī)超聲顯著提高了膀胱癌的診斷效能，可輔助評(píng)估膀胱癌分期與分級(jí)，有助于與良性病變進(jìn)行鑒別診斷。