錢 杰

（中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院內(nèi)分泌與心血管代謝中心，北京 100037）

在臨床實際工作中，診斷冠狀動脈（冠脈）左主干（left main coronary artery，LMCA）病變即意味著患者屬于高危人群，約占冠脈造影確診冠心病的4%[1]。在單純藥物治療時代，LMCA病變預后很差，5年死亡率可高達43%[2]。和單純藥物治療相比，冠脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）和經(jīng)皮冠脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療LMCA病變可能改善其長期預后[2-3]。但是，即便在近年完成的EXCEL臨床試驗中，包括死亡、卒中和心肌梗死（myocardial infarction，MI）的5年復合終點事件發(fā)生率仍然在20%左右（CABG組19.2%比PCI組20%,P=0.13）[4]。因此，有關LMCA病變的診斷和治療決策就顯得尤為重要。

LMCA程度評價

一、造影評價

根據(jù)現(xiàn)有指南，LMCA病變50%即是血運重建指征，但是冠脈造影診斷LMCA病變程度是一難題。既往完成的多項研究均顯示，LMCA病變造影判斷的誤差在所有病變類型中最大。一項以血流儲備分數(shù)（fractional flow reserve,FFR）為“金標準”的研究顯示，4位經(jīng)驗豐富的介入醫(yī)師對LMCA病變程度的判定準確度均未達到50%[5]。究其原因，除外造影缺失血管壁的信息，如斑塊負荷程度、分布、性質(zhì)和血管重塑等，LMCA開口與升主動脈成角，LMCA短而沒有好的參照血管段，對比劑反流影響對開口病變的判斷，層流導致假陽性的狹窄判定，以及遠端分叉部位可能被左前降支、回旋支或中間動脈遮擋等均是常見原因。Abizaid等[6]報道1例造影LMCA開口“鳥嘴樣”嚴重狹窄患者，CABG后橋血管閉塞，經(jīng)血管內(nèi)超聲（intravenous ultrasound，IVUS）檢查，患者LMCA幾乎沒有動脈粥樣硬化斑塊，最小管腔直徑達3.5 mm，根本不需要任何血運重建治療。

二、FFR評價

對很多LMCA臨界病變進行單純造影評價還遠遠不夠。2018年歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）血運重建指南中指出，對于穩(wěn)定型心絞痛患者，LMCA病變沒有確切心肌缺血證據(jù)時需要進行FFR（Ⅰ）或IVUS檢查（Ⅱa）[7]。眾所周知，經(jīng)過DEFFR研究和對多支血管病變評價研究：FFR與造影（Fractional Flow Reserve versus Angiography for Multivessel Evaluation，F(xiàn)AME）及FAME2研究[8-10]后，F(xiàn)FR已經(jīng)成為所有臨界病變是否需要血運重建的“金標準”，但是，需要指出的是，所有這些研究均未包括LMCA病變患者。即目前還沒有任何FFR指導下LMCA臨界病變血運重建的前瞻性、隨機、對照試驗證據(jù)。指南推薦FFR的主要依據(jù)來自于一系列小樣本的觀察性研究，其中一項樣本量最大（n=213）研究結果顯示，F(xiàn)FR＞0.8的患者延遲進行血運重建與FFR＜0.8血運重建組患者5年無事件生存率無統(tǒng)計學差異（89.9%比85.4%,P=0.48）[11]。此外，F(xiàn)FR指導LMCA臨界病變界值使用0.75還是0.80，也是來自于不同研究結果，大多數(shù)FFR指導LMCA臨界病變研究使用0.75界值，只有上述這個樣本量最大的研究使用0.8界值。

三、IVUS評價

在討論隨后的IVUS指導下LMCA臨界病變標準時，確實需要首先知道FFR指導LMCA治療標準方面的證據(jù)和研究結果。因為，目前所有有關IVUS指導下LMCA臨界病變治療依據(jù)的研究均根據(jù)FFR數(shù)值獲得。其中Jasti等[12]完成的一項以FFR為“金標準”的LMCA病變研究（n=55）顯示，IVUS最小管腔直徑2.8 mm和最小管腔面積（minimal lumen area,MLA）5.9 mm2，具有90%以上的靈敏度和特異度，并且和患者遠期事件率明顯相關。另外一項研究（n=354）顯示，對LMCA MLA≥6 mm2的患者藥物治療，其2年無事件生存率與＜6 mm2進行血運重建患者相比無顯著差異（87.3%比80.6%,P=0.3）[13]。此后，Kang等[14]對單純的LMCA臨界病變患者（n=55）也進行了MLA和FFR關系的研究，認為FFR＜0.8對應的MLA最佳界值為＜4.8 mm2，其靈敏度和特異度分別是89%和83%。隨后，該團隊又收集了112例孤立LMCA口部和體部病變患者，進行FFR和IVUS相關性研究，提出MLA最佳界值為4.5 mm2，明顯低于6 mm2[15]。更為重要的是，這2個研究中發(fā)現(xiàn)使用MLA預測FFR交叉部分很大，即MLA＞4.5 mm2患者中仍有25%FFR≤0.8，MLA≤4.5 mm2患者中仍有16%FFR＞0.8。這2個研究中斑塊破裂發(fā)生率很高，約33%，在相同MLA情況下斑塊破裂LMCA的FFR數(shù)值更低。理論上這2個研究對于判斷LMCA臨界病變IVUS和FFR關系具有很大的參考價值，因為其排除了其他血管、特別是左前降支和回旋支存在病變時可能對LMCA FFR“真實”結果產(chǎn)生干擾的可能性。但是，由于至今沒有相關的臨床隨訪研究發(fā)表，當前國際專家共識大多數(shù)認為這是亞洲人心臟LMCA參考指標，即亞洲人心臟血管直徑可能小于歐美人，所以其MLA也小于6 mm2。

在非LMCA臨界病變評價時，目前的指南都建議根據(jù)功能學結果確認是否需要血運重建，認為MLA陽性預測值不高。但有關LMCA的分析表明，LMCA MLA和功能學指標的一致性明顯高于非LMCA臨界病變[16-17]。由于LMCA供血區(qū)域相對確定，LMCA直徑和長度相對變異度小，但這個結論仍然不同于上述兩個韓國研究結果。2019年歐洲冠脈腔內(nèi)影像專家共識建議：如果LMCA臨界病變有FFR相關結果，可以按照0.8界值決定是否需要血運重建；如果沒有FFR結果可行IVUS檢查，MLA＞6 mm2，可以認為不會導致心肌缺血；MLA為4.5～6 mm2，需要參考無創(chuàng)性和有創(chuàng)功能學檢查結果；MLA＜4.5 mm2，考慮存在心肌缺血[18]。

事實上，如果考慮到有關FFR和IVUS指導LMCA臨界病變的相對數(shù)據(jù)局限性，臨床醫(yī)師更應該綜合評估患者癥狀，心絞痛發(fā)作時心電圖變化，無創(chuàng)性功能學檢查及IVUS和（或）FFR檢查結果，最終做出最有利于患者的臨床決策。如果是延遲治療患者，應該給予密切臨床隨訪。

此外，在對LMCA病變評價過程中還有技術上的注意事項。如果要評價LMCA開口病變，一定要回撤指引導管到升主動脈，并保持與LMCA的同軸性，以便可以確認IVUS看到完整、清晰LMCA開口。在對LMCA進行IVUS檢查時，建議從左前降支和回旋支分別回撤。如果因此產(chǎn)生不同的LMCA MLA，應取最小值，其原因主要在于不同患者2支血管與LMCA有不同夾角，通常較大的夾角會使IVUS在檢查LMCA末端時產(chǎn)生“斜面”效應，從而可能導致因此測量的MLA大于“實際”值[19]。

IVUS指導LMCA病變介入治療

一、術式選擇

雖然有關LMCA臨界病變的認識仍有待提高，但臨床上使用IVUS指導LMCA介入治療已經(jīng)獲得很多臨床試驗的支持。從實踐角度看，由于IVUS可以分別從左前降支和回旋支回撤，然后對LMCA特別是遠端分叉病變進行比較細致的斑塊分布分析，這對指導LMCA特別是遠端分叉病變的術式選擇有很大幫助[20]。Kang等[21]報道，當回旋支開口MLA＞3.7 mm2以及斑塊負荷＜56%時，左前降支橫跨（crossover）到LMCA支架很少會導致回旋支開口術后FFR＜0.8。Sato等[22]報道LMCA遠端真性分叉病變?nèi)绻锈}化，特別是鈣化弧度超過60°，35%患者在左前降支到LMCA橫跨術后回旋支開口受累。此外，鈣化病變在LMCA非常常見，術前使用IVUS評價鈣化的弧度，表淺鈣化還是深層鈣化，是否存在鈣化小結，以及鈣化的長度，對病變的預處理有很大的指導意義，直接影響支架的膨脹程度和并發(fā)癥的發(fā)生率[23]。

二、支架大小、長度選擇

大量IVUS研究證實，膨脹不全是支架置入后早期血栓和再狹窄的最主要原因[24-27]，提示選擇合適血管直徑支架并保證其充分膨脹非常重要。為了選擇合適的支架尺寸，學者們提出了許多方法。最保守的是按照遠端參考血管最小管腔直徑選擇，其他方法包括近端、遠端參考血管直徑的平均值，遠端參考血管最大管腔直徑，或者按照最小管腔部位中膜直徑選擇等。2018年歐洲冠脈腔內(nèi)影像專家共識建議：使用遠端參考血管外彈性膜（external elastic membrane，EEM）或者管腔直徑進行支架直徑的選擇既安全又簡單，但需要對支架近端進行更大直徑球囊后擴張[28]。至于選擇EEM還是管腔直徑，主要看支架遠端著陸點斑塊負荷情況，還包括斑塊性質(zhì)，如果遠端著陸點基本沒有斑塊，選擇EEM似乎更加合理。既往IVUS研究顯示，如果支架邊緣著陸點斑塊負荷超過50%，則支架容易發(fā)生邊緣再狹窄[29]。因此，根據(jù)IVUS選擇近、遠端支架著陸點即參考血管段時，要看斑塊負荷情況，盡量在兩個“相對”正常的參考血管段植入支架。自然，在選擇好近端、遠端參考血管情況下，可以根據(jù)自動回撤測量結果選擇支架長度。在支架植入后，可以根據(jù)整個支架近端、遠端不同節(jié)段的中膜直徑大小選擇不同的后擴張球囊分別進行后擴張，以便達到支架充分膨脹的目標。

三、支架膨脹評價

在討論支架膨脹情況的評價指標時，目前有2種IVUS標準，即絕對值標準和相對值標準。既往有韓國研究認為，LMCA支架最小支架面積（minimum stent area，MSA）＜8 mm2、分叉部多邊形區(qū)域MSA＜7 mm2、左前降支MSA＜6 mm2、左回旋支MSA＜5 mm2可認為是膨脹不全。在對403例患者的觀察中發(fā)現(xiàn)，膨脹不全患者再狹窄的發(fā)生率明顯增高（24.1%比5.4%），左回旋支開口支架膨脹不全最為常見。術后LMCA總MSA為（10.2±2.4）mm2[24]。但是，絕對值是否和MLA一樣有人種差別？在后來報道的EXCEL研究中，73%患者使用了IVUS指導LMCA介入治療，其中505例患者IVUS數(shù)據(jù)在核心實驗室進行了分析。結果顯示術后即刻MSA越大，患者LMCA節(jié)段遠期臨床主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE）發(fā)生率越低，≥9.8 mm2和＜9.8 mm22組3年MACE率分別是6.6%和15.5%（P=0.002），平均LMCA MSA為（9.9±2.3）mm2。僅從支架平均MSA似乎看不到人種差異，但是該研究的界值9.8 mm2明顯大于8 mm2[30]。因此，也許相對標準更加合理，更符合個體化治療原則。2018年歐洲冠脈腔內(nèi)影像共識對非LMCA支架是否膨脹不全的指導標準是：MSA大于近端和遠端參考面積平均值的80%即為膨脹完全。2020年一項歐洲研究首次提出了LMCA介入治療膨脹是否完全的相對標準，并對這個標準進行了前瞻性研究[31]。其建議包括：所有LMCA介入治療從術前開始全程使用IVUS，在左前降支近端選擇斑塊負荷小于40%且管腔最大區(qū)域作為支架遠端著陸點并據(jù)此選擇支架大小，LMCA到左前降支橫跨支架后，LMCA進行近端優(yōu)化技術（proximal optimization technique，POT）治療，最終LMCA和左前降支分別按照LMCA參考血管和左前降支參考血管面積90%作為評價兩個節(jié)段是否存在膨脹不全的標準，如果LMCA血管落差過大，達到參考血管面積80%也被認為達到優(yōu)化標準。該研究團隊使用此預設標準前瞻性指導了124例患者LMCA介入治療，同傾向匹配得分法配對的造影指導LMCA組和常規(guī)IVUS指導LMCA組比較，在1年復合終點事件（包括心血管死亡、LMCA相關MI和LMCA相關血運重建）發(fā)生率上，IVUS預設指標組明顯低于造影組（4.8%比12.9%,P=0.02），但是常規(guī)IVUS組和造影組沒有統(tǒng)計學差異（12.9%比8%,P=0.1）。這種差異主要來自于LMCA再次血運重建發(fā)生率，預設指標組為3.2%，常規(guī)IVUS組6.4%，造影組8%（P=0.041）。這也從側(cè)面說明，預設指標及術前就開始使用IVUS有利于術者更積極地進行預處理，并在手術過程中時刻努力獲得更大的MSA，預設指標組88%患者達到優(yōu)化標準，常規(guī)IVUS組為65%，2組的平均MSA分別是11.8（10.2～12.6）mm2比10.0（8.1～11.2）mm2。

四、循證醫(yī)學證據(jù)

近期另外一個著名LMCA研究NOBLE報道了其部分IVUS亞組數(shù)據(jù)[32]。在603例介入治療組患者中有435例（72%）使用了術后IVUS檢查，其中224例在核心實驗室進行數(shù)據(jù)分析。在5年隨訪時，IVUS組MACE發(fā)生率18.9%，造影組為25.0%（P=0.45）。2組總的血運重建率分別是10.6%和16.5%（P=0.11）；但是LMCA靶病變血運重建（target lesion revascularization，TLR）率分別是5.1%和11.6%（P=0.01）。此外，所有分析的IVUS組患者如果按照MSA進行3分法，各組間MACE、死亡、MI和支架血栓發(fā)生率沒有統(tǒng)計學差異，但最高和最低組TLR率差異有統(tǒng)計學意義（分別是5.2%和17.6%，P=0.02）。其 報 道 的 平 均LMCA MSA為（12.5±3.0）mm2，是目前文獻報道中最大值。除了上述觀察性研究，有一小規(guī)模隨機對照研究（n=123）顯示IVUS組2年MACE下降，主要和TLR發(fā)生率明顯降低有關[33]。

此外，IVUS指導LMCA PCI治療還可能降低死亡率。一項觀察性的MAIN-COMPARE研究顯示，盡管MI和TLR發(fā)生率沒有差別，但IVUS指導下的PCI病死率更低[34]。一項涵蓋了10項研究的薈萃分析顯示，IVUS指導的LMCA病變介入治療顯著降低了全因死亡、心源性死亡和支架內(nèi)血栓形成的風險[35]。一項包含4項注冊研究數(shù)據(jù)的分析結果顯示，IVUS組死亡和支架血栓發(fā)生率降低[36]。最近一項英國心血管介入學會PCI數(shù)據(jù)庫研究報告指出，冠脈腔內(nèi)影像主要是IVUS指導LMCA PCI，冠脈并發(fā)癥發(fā)生率較低。傾向匹配得分法配對的5 056例使用冠脈腔內(nèi)影像指導PCI患者院內(nèi)MACE發(fā)生率較低，1年內(nèi)死亡率降低34%[37]。另外，和中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院既往報道[38]一樣，術者行無保護LMCA-PCI例數(shù)越多，患者死亡率降低的幅度越大。一項隨機對照研究（n=336）顯示，IVUS組1年MACE下降，主要原因是心血管死亡率降低[39]。

五、邊緣、貼壁不良和變形

IVUS指導LMCA介入治療，從預處理和支架落腳點選擇開始，就盡可能避免邊緣夾層的出現(xiàn)，術后對夾層和血腫的識別可進一步降低圍手術期并發(fā)癥的發(fā)生率，以及遠期邊緣再狹窄的可能。LMCA貼壁不良發(fā)生率較高，特別是沒有進行充分POT時，雖然一些研究顯示近期MACE不會明顯增加[28]，但是其危害在于再次血運重建時很容易導致導絲通過支架絲下，從而引起再次PCI術中并發(fā)癥。LMCA支架變形的概率在所有病變中最高，已有研究顯示這會增加遠期MACE發(fā)生率[40]。因此，全程使用IVUS指導LMCA介入治療，可能是減少這些并發(fā)癥發(fā)生的最佳選擇。

指南推薦和未來研究

目前，美國心臟病協(xié)會（American Heart Association，AHA）以及歐洲冠心病介入指南中，均將使用IVUS優(yōu)化LMCA病變的介入治療作為Ⅱa類推薦[7,41]。在2016年中國PCI治療指南中，對于包括LMCA病變的復雜病變患者也推薦使用IVUS指導PCI以優(yōu)化支架置入[42]。

陳紹良教授團隊2021年剛剛發(fā)表IVUS和造影指導復雜LMCA分叉病變雙對吻擠壓術多中心、前瞻性、隨機、對照研究的設計[43]。希望在不久的將來可以看到該試驗結果，更多的隨機、對照研究結果將可能影響到未來LMCA使用IVUS的指南推薦等級。

綜上所述，造影評價LMCA臨界病變有很大局限性，IVUS不僅可以精確測量LMCA管腔信息，還可以提供有關的血管壁信息，因此，是LMCA病變評價的重要輔助工具。但使用單一的LMCA MLA判斷LMCA是否需要血運重建目前還沒有強力證據(jù)和確切標準，聯(lián)合使用FFR固然是一優(yōu)化選擇，但醫(yī)療成本的增加和操作的復雜性限制了其應用，而且，F(xiàn)FR指導LMCA臨界病變治療似乎也沒有足夠證據(jù)。IVUS指導LMCA的PCI應該是術前、術中和術后的持續(xù)使用，從術前斑塊性質(zhì)識別到預處理，從斑塊分布到單/雙支架術式選擇，從MSA絕對指標到支架術后膨脹評價的相對標準，以及邊緣、貼壁不良和變形等方面的判斷，盡可能個體化優(yōu)化每個LMCA PCI的結果是我們持續(xù)努力的目標。

雖然IVUS指導LMCA介入治療已經(jīng)有很長的研究歷史，但依然有很多問題沒有得到完整、全面的回答。LMCA病變幾乎是冠心病介入治療中最高危的一組人群，需要進一步對其進行更深入研究。