邊云

海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射診斷科，上海 200433

【提要】 影像組學(xué)是目前胰腺癌影像領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一，其結(jié)合深度學(xué)習(xí)、人工智能手段已應(yīng)用于胰腺癌診斷、鑒別診斷、術(shù)前評估、療效評估等方面。本文總結(jié)近年來胰腺癌影像組學(xué)的研究和應(yīng)用，旨在為胰腺癌的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究提供參考。

胰腺癌惡性程度高，預(yù)計(jì)到2030年將成為第2大常見癌癥死亡原因[1]。影像圖像在胰腺癌的診斷、鑒別診斷、術(shù)前評估、療效評估等方面均發(fā)揮了重要的臨床價(jià)值。然而，目前影像學(xué)對胰腺癌的診斷僅局限于腫瘤位置、大小判斷和是否可切除性評估。同病異影和同影異病的存在使影像學(xué)對胰腺癌易產(chǎn)生誤診，導(dǎo)致延誤治療時(shí)機(jī)。此外，影像學(xué)醫(yī)師很難挖掘出影像學(xué)圖像特征與微觀病理之間的內(nèi)在聯(lián)系，也很難對患者的療效和預(yù)后進(jìn)行準(zhǔn)確的評價(jià)和預(yù)測。由此可見，傳統(tǒng)數(shù)據(jù)的處理和使用方式顯然難以充分挖掘圖像的大數(shù)據(jù)信息，影像組學(xué)(radiomics)應(yīng)運(yùn)而生。影像組學(xué)應(yīng)用大量的自動化數(shù)據(jù)特征化算法，對醫(yī)學(xué)圖像中像素的分布情況進(jìn)行數(shù)學(xué)分析，將感興趣區(qū)域的影像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為具有高分辨率的可發(fā)掘的特征空間數(shù)據(jù)，高通量獲取一系列肉眼無法識別的量化參數(shù)，高保真地獲得病灶的整體信息，充分反映醫(yī)學(xué)圖像底層最本質(zhì)特征。目前影像組學(xué)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于胰腺癌的診斷、療效評估、生存預(yù)測，并且與微觀病理進(jìn)行了廣泛的關(guān)聯(lián)和預(yù)測，為胰腺癌的研究指引了新的方向。

一、影像組學(xué)在胰腺癌診斷與鑒別診斷中的應(yīng)用

胰腺癌為低血供腫塊，因此影像增強(qiáng)常表現(xiàn)為無顯著強(qiáng)化或漸進(jìn)低強(qiáng)化腫塊。典型的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumor,pNET)為富血供腫塊，影像增強(qiáng)常在動脈期或胰腺實(shí)質(zhì)期呈顯著強(qiáng)化，兩者并不難鑒別。但是，也存在少數(shù)pNET因?yàn)閮?nèi)部纖維間質(zhì)含量較高，強(qiáng)化特征與胰腺癌極為相似，很容易導(dǎo)致誤診。因此部分學(xué)者采用影像組學(xué)來解決此類問題。He等[2]收集了80例經(jīng)病理確診的胰腺癌患者和67例不典型pNET患者的CT圖像，建立了3個(gè)預(yù)測模型，包括純影像組學(xué)模型、臨床影像特征模型以及影像組學(xué)和臨床影像特征的合并模型。結(jié)果顯示合并模型預(yù)測結(jié)果(AUC=0.884)優(yōu)于純影像組學(xué)模型(AUC=0.873)和臨床影像特征模型(AUC=0.775)。

腫塊型自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)的影像學(xué)特征也與胰腺癌相似，極易誤診，導(dǎo)致患者經(jīng)歷不必要的手術(shù)切除。Ziegelmayer等[3]從86例患者(44例AIP、42例胰腺癌)提取包括1 411個(gè)組學(xué)特征和256個(gè)深度學(xué)習(xí)特征的CT圖像，建立卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，影像組學(xué)特征模型的AUC值、靈敏度和特異度分別為0.90、89%和83%，而深度學(xué)習(xí)特征模型的AUC值、靈敏度和特異度分別為0.80、72%和78%。Park等[4]的研究納入了89例AIP和93例胰腺癌患者，提取431個(gè)影像組學(xué)特征建立隨機(jī)森林模型，其AUC值、靈敏度、特異度和準(zhǔn)確率分別為0.98、60%、100%和95%。Zhang等[5]的研究納入45例AIP和66例胰腺癌患者，提取了患者FDG-PET CT圖像的影像組學(xué)特征，結(jié)果顯示基于支持向量機(jī)遞歸特征消除(support vector machine recursive feature elimination, SVM-RFE)選擇的特征建立的線性SVM分類器預(yù)測效能較高，其AUC值、靈敏度、特異度和準(zhǔn)確率分別為0.93、86%、84%和85%。此外，Linning等[6]和Liu等[7]做了與上述類似的研究，結(jié)果表明基于影像組學(xué)的機(jī)器學(xué)習(xí)模型對AIP和胰腺癌具有較好的鑒別診斷效能。

二、影像組學(xué)對胰腺癌治療療效的評估

目前，對胰腺癌治療療效評價(jià)的無創(chuàng)指標(biāo)主要有二大類： CA19-9水平和實(shí)體腫瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1, RECIST1.1)。然而，這些指標(biāo)對新輔助治療的評價(jià)均存在著各自缺陷。CA19-9并非診斷胰腺癌特異性指標(biāo)，膽囊癌、膽管癌和壺腹癌等消化系統(tǒng)腫瘤均會導(dǎo)致CA19-9水平的升高。此外，急性胰腺炎、膽囊炎、梗阻性黃疸也會導(dǎo)致CA19-9不同程度升高。Lewis A陰性、細(xì)胞表面被封閉、機(jī)體體液中一些抗體與CA19-9抗原形成免疫復(fù)合物或腫瘤本身血液循環(huán)差等原因?qū)е翪A19-9抗原不能分泌到外周血中，這部分患者的CA19-9水平表現(xiàn)在正常范圍。由此可見，CA19-9并非是胰腺癌治療療效評價(jià)的可靠指標(biāo)。RECIST1.1是根據(jù)腫瘤在橫斷面影像上最大直徑的變化對新輔助治療進(jìn)行動態(tài)觀測，然而較多研究發(fā)現(xiàn)RECIST1.1并非是評價(jià)腫瘤化療反應(yīng)的好方法，其評價(jià)結(jié)果與病理評估指標(biāo)腫瘤退縮分級(tumor regression grading，TRG)結(jié)果無顯著相關(guān)性[8-10]。近年來，影像組學(xué)也廣泛應(yīng)用于胰腺癌患者放化療療效和預(yù)后的預(yù)測，尤其是Delta影像組學(xué)。Delta影像組學(xué)特征(delta-radiomics features,DRF)由于相對變異度小，可以直接測量用來反映圖像的多個(gè)時(shí)間段的縱向變化過程，常用于胰腺癌患者多次治療的圖像評估中。Chen等[11]研究表明一階CT的DRF可以用于胰腺癌患者放化療療效的監(jiān)測。Nasief等[12-13]基于CT影像的DRF建立的機(jī)器學(xué)習(xí)模型可以早期預(yù)測胰腺癌患者的放化療療效，結(jié)合患者CA19-9水平可進(jìn)一步提高預(yù)測效能。除了DRF之外，也有部分研究者試圖提取CT或MRI腫瘤影像區(qū)域組學(xué)特征對放化療療效進(jìn)行預(yù)測。Simpson等[14]采用0.35T的MRI圖像的組學(xué)特征來評估胰腺癌患者放化療療效，腫瘤異質(zhì)性用從多次治療的腫瘤體積中提取的放射學(xué)特征平均值來表達(dá)，所建立的自由森林模型的預(yù)測能力AUC值為0.81，而最小絕對收縮算子(least absolute shrinkage and selection operator，Lasso)回歸選擇的灰度共生矩陣的預(yù)測能力AUC值為0.81。Cozzi等[15]分析100例胰腺癌患者接受放療前的CT圖像，提取組學(xué)特征建立的臨床-組學(xué)預(yù)測模型預(yù)測患者總生存期和放療療效在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的一致性指數(shù)分別為0.73、0.75和0.69、0.75。Parr等[16]提取74例胰腺癌患者放療前CT圖像的影像組學(xué)特征，分別建立了臨床模型、影像組學(xué)模型和臨床組學(xué)混合模型對總生存期和再次復(fù)發(fā)進(jìn)行預(yù)測，結(jié)果表明臨床組學(xué)混合模型預(yù)測效果最好。依據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南，胰腺癌患者術(shù)后仍需要輔以放化療，然而哪些患者能從中得益，一直是困擾臨床醫(yī)師的一個(gè)治療難題。Liang等[17]的研究納入46例經(jīng)手術(shù)切除和術(shù)后S-1輔助治療的胰腺癌患者，提取患者術(shù)前MRI腫瘤的影像組學(xué)特征，分析發(fā)現(xiàn)腫瘤T1WI的鄰域灰度差矩陣(neighbourhood gray-tone difference matrix，NGTDM)和腫瘤位置是S-1療效的獨(dú)立預(yù)測因素(HR=0.289、P=0.005和HR=0.293、P=0.013)，進(jìn)一步生存分析表明低NGTDM值組較高NGTDM值組的無病生存期更短，胰頭癌患者也較胰體尾癌患者的無病生存期更短。此外，文獻(xiàn)報(bào)道胰腺癌患者如果出現(xiàn)cytokeratin 81(KRT81)基因陽性表達(dá)，對吉西他濱化療效果更敏感[18-19]。Kaissis等[20]提取55例胰腺癌患者術(shù)前CT圖像的影像組學(xué)特征，建立梯度提升決策樹模型預(yù)測KRT81表達(dá)，其AUC值、靈敏度和特異度分別為0.93、90%和92%，預(yù)測模型對胰腺癌患者KRT81表達(dá)的分類能夠較好地區(qū)分吉西他濱的療效。

三、影像組學(xué)對胰腺癌患者生存的預(yù)測

一直以來影像學(xué)很難找到一個(gè)較好的指標(biāo)與胰腺癌患者的預(yù)后相關(guān)，也很難基于目前肉眼可見的影像學(xué)特征建立一個(gè)較為準(zhǔn)確的模型預(yù)測預(yù)后。而隨著影像組學(xué)的興起，出現(xiàn)了一些較好的預(yù)測模型。Khalvati等[21]研究發(fā)現(xiàn)，和熵和聚類趨勢這兩個(gè)組學(xué)特征與胰腺癌患者的預(yù)后有顯著相關(guān)性(HR=1.56，P=0.005；HR=1.35，P=0.022)。Zhang等[22-23]采用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)遷移學(xué)習(xí)對可切除胰腺癌的術(shù)前CT圖像進(jìn)行生存預(yù)測，模型的預(yù)測效能優(yōu)于COX回歸模型，即便在樣本量較少的情況下，仍然表現(xiàn)優(yōu)秀。Lee等[24]發(fā)現(xiàn)骨髓氟代脫氧葡萄糖(fludeoxyglucose, FDG)攝取值是胰腺癌患者總生存期的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，整合骨髓FDG攝取值和PET CT的組學(xué)特征建立的評分系統(tǒng)可以將胰腺癌患者總生存期很好地分層。Shi等[25]根據(jù)胰腺癌患者術(shù)前CT圖像建立臨床模型(包括臨床病理特征和人體成分測量)和影像組學(xué)模型(包括組學(xué)特征、臨床病理特征和人體成分測量)預(yù)測患者生存期，結(jié)果顯示影像組學(xué)模型(C指數(shù)=0.73，P<0.05)明顯優(yōu)于臨床模型和美國癌癥聯(lián)合會的TNM分級。

四、影像組學(xué)與胰腺癌細(xì)胞、分子病理的關(guān)聯(lián)

影像學(xué)對胰腺診斷局限在宏觀解剖學(xué)層面，而病理學(xué)屬于微觀細(xì)胞學(xué)層面，兩者很難建立明確的聯(lián)系。然而，影像組學(xué)在兩者之間建立了橋梁。Ren等[26]分別提取了81例PDAC和31例胰腺腺鱗癌(pancreatic adenosquamous carcinoma，PASC)的CT動脈晚期和門靜脈期的組學(xué)特征，建立的隨機(jī)森林模型在訓(xùn)練集的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確率分別為98.3%、90.1%和94.5%，在驗(yàn)證集的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確率分別為91.1%、70.8%和76.4%。筆者所在的課題組[27]提取了225例胰腺癌患者CT門靜脈期組學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)獲得的組學(xué)分值與胰腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)(OR=1.43，95%CI1.23～1.66，P<0.0001)。Li等[28]提取了159例胰腺癌患者術(shù)前CT靜脈期組學(xué)特征，合并影像組學(xué)特征和臨床特征建立的回歸預(yù)測模型(訓(xùn)練集AUC=0.944，驗(yàn)證集AUC=0.912)較普通臨床模型(訓(xùn)練集AUC=0.666，驗(yàn)證集AUC=0.713)對胰腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有更優(yōu)的預(yù)測能力。筆者所在的課題組[29]提取了181例胰頭癌患者術(shù)前CT門靜脈期組學(xué)特征，通過Lasso回歸模型得到的門靜脈期組學(xué)分值與術(shù)后腸系膜上靜脈(superior mesenteric vein，SMV)切緣顯著相關(guān)(OR=4.62，95%CI2.19～9.76)，其對SMV切緣診斷的AUC值、靈敏度、特異度和準(zhǔn)確率分別為0.750、64.8%、74.0%和71.3%，優(yōu)于NCCN指南對SMV切緣的診斷(0.565、38.9%、74.0%和63.5%)。Hui等[30]分析了86例胰腺癌患者術(shù)前CT圖像，建立的SVM模型較好地預(yù)測出腫瘤術(shù)后切緣(AUC=0.8614)。Chang等[31]的研究納入來自2個(gè)中心的胰腺癌患者術(shù)前CT圖像，建立CT影像組學(xué)預(yù)測模型對胰腺癌患者腫瘤細(xì)胞分化程度(高、中分化和低、未分化)進(jìn)行預(yù)測，影像組學(xué)分值在訓(xùn)練集、內(nèi)部驗(yàn)證集和外部驗(yàn)證集上的AUC值分別為0.96、0.91和0.77。Xing等[32]提取胰腺癌患者PET CT的影像組學(xué)特征預(yù)測腫瘤細(xì)胞的分化程度(高分化和中、低分化)，建立的機(jī)器學(xué)習(xí)模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的AUC值分別為0.994、0.921，預(yù)測效果良好。Zaid等[33]根據(jù)胰腺癌鏡下病灶間質(zhì)類型分為高間質(zhì)乏細(xì)胞型和低間質(zhì)細(xì)胞豐富型兩大類，基于CT圖像得出delta值，研究發(fā)現(xiàn)低delta值較高delta值的胰腺癌病灶表現(xiàn)為高間質(zhì)乏細(xì)胞，其腫瘤侵襲性較弱。Attiyeh等[34]挖掘CT影像組學(xué)特征與胰腺癌4大啟動基因(KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4)、腫瘤間質(zhì)類型(以鏡下間質(zhì)比50%作為臨界點(diǎn)，將間質(zhì)分為2類)之間的聯(lián)系，結(jié)果表明CT影像組學(xué)與SMAD4表達(dá)顯著相關(guān)，且可以預(yù)測胰腺癌間質(zhì)類型，預(yù)測錯(cuò)誤率僅10.15%。Iwatate等[35]利用胰腺癌患者術(shù)前CT影像組學(xué)特征建立2個(gè)模型分別預(yù)測p53表達(dá)和PD-L1表達(dá)，結(jié)果顯示預(yù)測p53的AUC值、靈敏度和特異度分別為0.795、66.7%和81.3%，預(yù)測PD-L1的AUC值、靈敏度和特異度分別為0.683、41.7%和93.0%。

五、影像組學(xué)對胰腺癌腫瘤微環(huán)境的預(yù)測

近年來，以吉西他濱為基礎(chǔ)的一線化療方案和聯(lián)合化療方案FOLFIRINOX雖然一定程度延長了胰腺癌患者中位生存時(shí)間，但患者的生存獲益有限[36]。諸多研究表明，胰腺癌極高的致死率、極差的療效和預(yù)后可能與胰腺癌的免疫微環(huán)境密切相關(guān)[37]，這使得人們越來越關(guān)注胰腺癌的免疫治療。如果能無創(chuàng)評估胰腺癌的免疫狀態(tài)，無疑對指導(dǎo)腫瘤治療起關(guān)鍵作用。目前已有部分學(xué)者將影像組學(xué)應(yīng)用于預(yù)測胰腺癌患者免疫狀態(tài)，期望實(shí)現(xiàn)對腫瘤免疫狀態(tài)的無創(chuàng)評估。Li等[38]根據(jù)術(shù)后免疫組織化學(xué)切片中CD8+T細(xì)胞表達(dá)水平將患者分為高表達(dá)組和低表達(dá)組，提取CT動脈期和門靜脈期影像組學(xué)特征，采用Lasso回歸模型進(jìn)行降維并進(jìn)一步形成組學(xué)分值，最后聯(lián)合組學(xué)分值和腫瘤大小建立的機(jī)器學(xué)習(xí)模型具有良好的預(yù)測效能，在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中AUC值分別為0.75、0.67。本課題組[39]同樣根據(jù)CD8+T細(xì)胞表達(dá)水平將患者分為高表達(dá)組和低表達(dá)組，提取MRI平掃T1WI和T2WI影像組學(xué)特征，由影像組學(xué)特征聯(lián)合臨床影像特征建立的線性分類器在訓(xùn)練集(AUC=0.89)和驗(yàn)證集(AUC=0.69)中均具有良好的預(yù)測效能。對156例胰腺癌患者CD4、CD8和CD20進(jìn)行分析，以生存做為最終結(jié)局將3種淋巴細(xì)胞聯(lián)合形成腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(tumor-infiltrating lymphocytes，TIL)分值，進(jìn)一步將胰腺癌患者分為高TIL組和低TIL組，建立基于MRI平掃和增強(qiáng)期影像組學(xué)特征的機(jī)器學(xué)習(xí)模型在訓(xùn)練集(AUC=0.86)和驗(yàn)證集(AUC=0.79)均能較好地預(yù)測胰腺癌患者免疫狀態(tài)[40]。

綜上所述，雖然影像組學(xué)結(jié)合深度學(xué)習(xí)、人工智能手段已經(jīng)廣泛應(yīng)用到胰腺癌診斷的各個(gè)方面，但仍存在很多需要深入研究的領(lǐng)域，例如胰腺癌患者支架植入的決策、術(shù)后胰瘺的預(yù)測等。目前影像組學(xué)的研究缺乏對胰腺疾病廣泛分類、對早期胰腺癌篩查有效、與胰腺癌免疫微環(huán)境的治療療效相關(guān)信息的預(yù)測模型，從而限制了影像組學(xué)的臨床應(yīng)用。雖然有較多研究已經(jīng)采用影像組學(xué)特征建立預(yù)測模型對細(xì)胞或分子病理部分結(jié)果實(shí)現(xiàn)了較準(zhǔn)確的預(yù)測，但目前仍然集中對常規(guī)病理學(xué)結(jié)果(如胰腺癌病理亞型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤切緣、細(xì)胞分化程度、間質(zhì)類型等)和常見基因表達(dá)(SMA4、PDL1)的預(yù)測，缺乏影像組學(xué)和病理組學(xué)、基因組學(xué)的廣泛關(guān)聯(lián)研究，這將是未來研究的主要方向。

利益沖突作者聲明不存在利益沖突