中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞遷移的細胞外信號調(diào)控及其機制研究

張 鵬，李 潔 綜述，高宜錄 審校

(江蘇省如皋市人民醫(yī)院1 神經(jīng)外科，2 重癥監(jiān)護室，如皋 226500；3 南通大學附屬醫(yī)院神經(jīng)外科)

細胞遷移是脊椎動物神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中的重要步驟。起源于神經(jīng)管生發(fā)層的新生神經(jīng)元細胞，遷移至皮質(zhì)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他部位，并建立恰當?shù)耐挥|連接，這些細胞的遷移活動對正常腦組織的發(fā)育和成熟至關重要。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的遷移細胞包括神經(jīng)祖細胞和處于有絲分裂前期的細胞，主要有兩種模式遷移，即輻射型遷移和切線型遷移。在輻射型遷移是神經(jīng)元沿著星形膠質(zhì)細胞垂直于生發(fā)層遷移。包括大腦和小腦在內(nèi)，幾乎所有的腦組織中都存在此種遷移。切線型遷移是早期的神經(jīng)元，自生發(fā)部位以平行于腦室的行程，遷移至最終部位[1]。與輻射型遷移不同，切線型遷移與細胞間或突觸間的連接無關，不像神經(jīng)膠質(zhì)細胞遷移所形成遷移神經(jīng)元鏈[2]。提示切線型遷移的發(fā)生不依賴于神經(jīng)膠質(zhì)。然而，在遷移至嗅球的喙側(cè)遷移流(rostral migratory stream,RMS)中，一個大范圍的切線型遷移，大量的星形細胞包繞在神經(jīng)細胞形成遷移鏈周圍[3]。在調(diào)節(jié)切線型遷移中，神經(jīng)膠質(zhì)發(fā)揮著積極作用。

不同的神經(jīng)細胞群采用不同的遷移方式。如在大腦皮質(zhì)中，興奮性神經(jīng)元的前體細胞自皮質(zhì)生發(fā)區(qū)域遷移至大腦皮層，就是輻射型遷移。與此相反，發(fā)源于神經(jīng)節(jié)隆起的生發(fā)層抑制性中間性神經(jīng)元的前體細胞，以切線型遷移的方式遷移至大腦皮質(zhì)。神經(jīng)元群不同的遷移模式，很有可能提示，細胞發(fā)源于不同區(qū)域，但最終必須在皮質(zhì)中融合。皮質(zhì)生發(fā)層是封閉的，其分布類似于大腦皮質(zhì)，只允許谷氨酰胺活化的神經(jīng)元在星形膠質(zhì)細胞的輔助下，簡單地以“上升”的方式，從腦室壁遷移至皮質(zhì)層。這導致同源相關性神經(jīng)元突觸之間相互靠近，并發(fā)生功能性的聯(lián)系。然而，如γ-氨基丁酸能神經(jīng)元來源于遠隔部位并需彌散至廣大的區(qū)域，就無法依賴星形膠質(zhì)細胞引導的途徑到達皮質(zhì)。

無論是輻射型還是切線型神經(jīng)細胞遷移，都包括細胞遷移中類似的步驟。首先，遷移啟動時，細胞必須從靜止狀態(tài)轉(zhuǎn)化為活化狀態(tài)。遷移一旦啟動，細胞就必須保持遷移狀態(tài)，并同時對輔助其遷移的指導信號做出反應。最后，在恰當?shù)哪繕瞬课?，細胞必須停止遷移，做最終定位并建立恰當?shù)穆?lián)系。每一個步驟都依賴細胞在遷移過程中遇到的細胞外因素。這些信號促成細胞行為的改變：調(diào)整移動(誘導或抑制信號)，調(diào)整速率(強化或削弱信號)以及影響轉(zhuǎn)移的方向(趨化或背離)。這些細胞外信號通過細胞內(nèi)信號級聯(lián)放大，隨之調(diào)整細胞骨架，即細胞移動的動力裝置。

神經(jīng)細胞的遷移與軸突的外向生長及路徑尋找過程，有著許多共同的特征。開始遷移的神經(jīng)細胞有一個很短的生長錐形成階段，這與生長中的軸突很相似。神經(jīng)細胞遷移的過程與細胞的成長密切關聯(lián)，而軸突在外向生長的過程中，胞體保持穩(wěn)定。細胞遷移與軸突的外向生長有著共同的分子機制。一些分子如神經(jīng)生長因子、semaphorin 等，在調(diào)節(jié)軸突的外向生長、神經(jīng)細胞遷移方面有著類似的作用。本綜述將對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中調(diào)節(jié)神經(jīng)元遷移的細胞外信號及其機制進行闡述。

1 細胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)分子

ECM 是充填于細胞間隙，由蛋白和多糖組成的復雜的網(wǎng)絡結(jié)構。在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中，ECM 影響分化、軸突導向等方面，ECM 中與神經(jīng)元遷移有關的分子包括：reelin，整聯(lián)蛋白，硫酸乙酰肝素蛋白多糖(heparan sulfate proteoglycan,HSPG)，層黏連蛋白(laminin,LN)，anosmin-1，fukutin。

1.1 Reelin Reelin 是ECM 中相對分子質(zhì)量為400×103的蛋白質(zhì)，與神經(jīng)細胞表面整合素受體α3 亞基、極低密度脂蛋白受體(very low density lipoprotein receptor,VLDLR)和載脂蛋白E 受體(ApoER2)相結(jié)合，觸發(fā)disabled-1(Dab-1)胞液蛋白的銜接功能。Reelin 與整合素受體結(jié)合后激活酪氨酸激酶，如局灶黏附斑激酶，繼而使Dab-1 磷酸化，磷酸化的Dab-1結(jié)合并轉(zhuǎn)運可溶性酪氨酸激酶和轉(zhuǎn)錄因子到細胞器執(zhí)行相應的功能。在reelin 突變大鼠中，突變導致了細胞遷移的中斷。人類reelin 突變導致無腦回的小腦發(fā)育不全[4]。Reelin 大鼠的腦組織存在多重的神經(jīng)解剖學缺陷，包括皮層的倒置分層，異常的Purkinjee細胞形態(tài)及小腦葉的異常。在大腦中，發(fā)育皮質(zhì)最外層的Cajal-Retzius 細胞中表達reelin，并在其周圍的ECM 中積聚。Reelin 的功能在于，一旦遷移神經(jīng)元到達皮質(zhì)表面，允許其與星形膠質(zhì)細胞的分離。在reelin 突變大鼠中，新生細胞無法越過陳舊細胞，皮層結(jié)構倒置和小腦形態(tài)學異常。Reelin 通過ApoER2和VLDLR 發(fā)揮功能和失活，是一種非受體酷氨酸激酶耦聯(lián)磷蛋白。Reelin 基因失活大鼠和ApoER2與VLDLR 受體共同缺失大鼠有著相同的表型[5]。然而，這些分子調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞遷移的機制還沒有完全闡明。另一蛋白家族中的鈣黏蛋白相關神經(jīng)元受體(cadherin-related neuronal receptor,CNR)可能發(fā)揮著reelin 受體功能的作用。有證據(jù)[6]表明，CNR 耦聯(lián)reelin及此耦聯(lián)物可被reelin 或CNR 抗體所阻斷。CNR 抗體進而通過失活離解皮質(zhì)神經(jīng)元的聚集中斷reelin信號。Reelin 與α3β1 整聯(lián)蛋白受體緊密連接，提示reelin 在神經(jīng)元遷移中某些功能是通過與α3β1 整聯(lián)蛋白受體相互作用介導的。給予外源性的reelin可中斷野生型大鼠的星形膠質(zhì)細胞的遷移，而在α3β1 缺陷的大鼠中無效，說明reelin-α3β1 整聯(lián)蛋白的相互作用對遷移有重要意義[7]，reelin 在遷移中的作用受到其絲氨酸蛋白酶活性的調(diào)節(jié)[8]。

1.2 整聯(lián)蛋白 整聯(lián)蛋白是細胞與ECM 相互作用中最主要的細胞表面分子。除與reelin 相互作用外，其在神經(jīng)細胞的遷移中發(fā)揮作用。L.A.FLANAGAN等[9]通過遷移鏈的體外模型證實，阻斷整聯(lián)蛋白α6β1，可妨礙神經(jīng)元前體細胞遷移鏈的形成，顯著降低前體細胞的遷移率。而給予整聯(lián)蛋白α6β1 特異性肽激動劑，能加速遷移鏈的形成。因此，配體與整聯(lián)蛋白受體之間的相互作用可能影響神經(jīng)元前體細胞的遷移。

1.3 HSPG HSPG 是高度負電荷分子，與ECM 的組分及細胞表面的分泌性蛋白相互作用，改變它們的位置和(或)功能。它們可能在Slit-2 信號功能中發(fā)揮間接作用。從嗅球神經(jīng)細胞表面移除HSPG，能降低Slit-2 的黏合并減弱其功能[10]。

1.4 LN LN 亦與小腦顆粒細胞的遷移有關，活體外功能阻斷抗體可抑制神經(jīng)元遷移。L.A.FLANA GAN 等[9]通過體外神經(jīng)干細胞(neural stem cells,NSCs)在4 種不同的底物(多聚-L-鳥氨酸、纖維連接蛋白、LN、基質(zhì)膠)上的遷移，發(fā)現(xiàn)LN 能加強NSCs 的遷移、分化，延長細胞的存活時間。LN 在人類和大鼠NSCs 細胞遷移中作用類似，體現(xiàn)了LN 的進化保守性。人類NSCs 在其細胞表面表達LN 耦聯(lián)integrinα3、α6、α7、β1、β4。α6 功能阻斷抗體能阻斷LN 依賴的人NSCs 遷移。說明LN 及其integrin 受體是人類NSCs 重要的調(diào)節(jié)因子[11]。然而，LN 能將netrin-1 對軸突的誘導性信號轉(zhuǎn)變?yōu)榕懦庑孕盘朳12]，并以類似的模式影響細胞遷移。

ECM 某些成分的缺陷能導致神經(jīng)元遷移的缺陷，從而引起某些確定性的人類疾病。如Fukuyama先天性肌營養(yǎng)不良癥(Fukuyama congenital muscular dystrophy,FCMD)Ⅱ型無腦回和肌病的致病因素定位于fukutin 基因。此基因編碼的一種分泌性的分子，可能亦為ECM 組分，在FCMD 中可見ECM 的破裂。ECM 中命名為anosmin-1 的蛋白，其編碼基因定位于KAL1 基因，此基因的突變可導致Kallman 綜合征，臨床表現(xiàn)為嗅覺喪失，性腺發(fā)育不全，偶發(fā)智力遲延發(fā)育。Kallman 綜合征的性腺發(fā)育不全是由于促性腺激素釋放激素分泌性神經(jīng)元遷移障礙所致，其從嗅覺基板遷移至視交叉前和下丘腦區(qū)域受阻。但在此綜合征中，細胞遷移缺陷導致的癥狀是次要的，而在細胞遷移過程中，軸突導向障礙導致的肌束震顫癥狀是主要的[13]。

ECM 的功能包括：(1)促成誘導劑或排斥劑的梯度形成；(2)允許某些調(diào)節(jié)性信號復合體的表達，并產(chǎn)生多種生物學產(chǎn)物；(3)調(diào)節(jié)對遷移必要的腦結(jié)構形成，如軸突路徑；(4)調(diào)節(jié)或發(fā)出信號，指導遷移調(diào)節(jié)信號受體，如成纖維細胞生長因子[14]。

2 細胞黏附分子(cell-associating molecule,CAMs)及其相關的細胞表面蛋白

CAMs 是調(diào)節(jié)細胞-細胞識別與黏附的細胞表面蛋白。CAMs 在細胞-細胞連接、組織發(fā)育等過程中起重要作用。CAMs 在軸突路徑導向、肌纖維自發(fā)性收縮等中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中發(fā)揮重要作用。

CAM 家族中的神經(jīng)細胞黏附分子(nerve cell adhesion molecule,NCAM)，通過嗜同種的和嗜異種的聯(lián)合，影響神經(jīng)元的黏附性。分子量為120、140、180的3 個NCAM 亞型均為單基因選擇性剪切產(chǎn)生。NCAM180 可被多聚唾液酸鏈進一步修飾，減弱分子的黏附性。在NCAM 基因缺失的大鼠中，最顯著的缺陷是嗅球體積的縮小[15]。是由于NCAM 介導的神經(jīng)元遷移和積聚減少，無法順利到達嗅球所至。刪除NCAM180 或從胚胎組織用酶除去前列腺特異抗原(prostate specific antigen,PSA)均能夠模仿這種缺陷，提示PSA-NCAM 在此遷移中發(fā)揮重要作用。將表達β-半乳糖苷酶的野生型神經(jīng)元前體細胞移植入野生型或PSA-NCAM 缺陷大鼠，突變的RMS能促進正常前體細胞的遷移。因此，在RMS 中，PSANCAM 的表達對神經(jīng)元前體細胞的正常遷移是必要的。PSA 可能調(diào)節(jié)遷移中的神經(jīng)元前體細胞與周圍間質(zhì)、其他神經(jīng)元前體細胞、周圍的星形膠質(zhì)細胞的黏附性，允許細胞通過。因此，PSA 的缺失可能增強黏附，減弱遷移。

DM-GRASP，包括SC-1、JC7、BEN、ALCAM 和神經(jīng)生長素，為一包含5 個細胞外免疫球蛋白樣結(jié)構域的跨膜蛋白質(zhì)，與細胞黏附、軸突生長、肌纖維自發(fā)性收縮等有關[16]。依據(jù)DM-GRASP 在雞胚中時間和空間構型的表達，認為可能在非輻射型的神經(jīng)細胞遷移中發(fā)揮作用。事實上，DM-GRASP 抗體可特異性地阻斷小雞間腦中的切線型遷移，而此區(qū)域的輻射型遷移和軸突外向生長則不受影響。對切線型遷移的干擾，導致了相對微小的形態(tài)學異常和間腦組織的分裂，說明DM-GRASP 在腦發(fā)育過程中的重要作用。切線型遷移神經(jīng)細胞表面的DM-GRASP 與其他神經(jīng)細胞表面或軸突的DM-GRASP 或其他CAMs 連接，促進神經(jīng)細胞以切線型的方式遷移。

星條蛋白(astrotactin)是遷移中的神經(jīng)細胞表達的一種糖蛋白，是最先被證明在遷移神經(jīng)細胞與星形膠質(zhì)細胞之間發(fā)揮間接作用的分子。最初發(fā)現(xiàn)，抗astrotactin 抗體能阻斷小腦顆粒細胞沿著星形膠質(zhì)細胞纖維的遷移，也能阻斷小腦顆粒細胞與膠質(zhì)細胞的黏附。Astrotactin 在成纖維細胞中的表達能促進膠質(zhì)細胞的黏附性[17]，說明astrotactin 是神經(jīng)元與膠質(zhì)細胞之間黏附作用的關鍵元素，對遷移至關重要。在astrotactin 缺陷大鼠中，神經(jīng)元的遷移緩慢。

3 可溶性和膜連因子及其受體

可溶性和膜連因子調(diào)節(jié)脊椎動物神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的許多方面，從最開始的誘導到成熟神經(jīng)系統(tǒng)的保持和塑形。這些因子可引起多種不同的細胞反應和發(fā)育事件，包括促進細胞的存活、命運的選擇、形態(tài)學和功能性的分化。這些因子在神經(jīng)細胞遷移中發(fā)揮的重要作用已較明了[18]。由于可溶性因子具有彌散能力，可在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中產(chǎn)生區(qū)域梯度，對此進程提供位置性的信息，如軸突路徑導向和神經(jīng)細胞遷移。膜連因子和(或)受體也可表達區(qū)域梯度的位置性信號。許多因子及其受體具有多效性[19]。它們可在某種特定細胞不同的發(fā)育階段產(chǎn)生不同的生化效果，也可在不同細胞在相同的階段產(chǎn)生不同的效果。因此，某種因子在早期可促進特定的神經(jīng)細胞遷移，遷移后期可促進該神經(jīng)細胞的存活和分化。這些分子在神經(jīng)細胞遷移中的作用已經(jīng)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多個部位得到證實[20]。

數(shù)據(jù)全面 應用廣泛 共享順暢（施繼業(yè)） ........................................................................................................5-14

3.1 星形膠質(zhì)細胞的分化：RF60、腦脂結(jié)合蛋白(brain lipid binding protein,BLBP)和Notch 星形膠質(zhì)細胞對神經(jīng)細胞的遷移是必要的。因此，了解它們調(diào)節(jié)結(jié)構、特征、功能的機制很重要[21]。胚胎的皮質(zhì)神經(jīng)元可以分泌一種分子量為50～60 ku 的蛋白——RF60，誘導星形膠質(zhì)細胞表達RC2。目前這種蛋白的特征還不完全明了。神經(jīng)生長因子神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白(nerve cell adhesion molecule,NRG)，即NRG1及其erbB 受體酪氨酸激酶被證實可調(diào)節(jié)小腦[22]和皮質(zhì)星形膠質(zhì)細胞的形成和分化。研究[23]表明，小腦顆粒細胞可表達NRG 激活神經(jīng)膠質(zhì)erbB 受體，導致神經(jīng)膠質(zhì)細胞的分化，阻斷神經(jīng)膠質(zhì)erbB 受體既阻斷了神經(jīng)膠質(zhì)細胞的分化，也削弱了小腦顆粒細胞的遷移。說明神經(jīng)膠質(zhì)erbB 受體信號在神經(jīng)細胞遷移中發(fā)揮作用。X.HAN 等[24]通過皮層星形膠質(zhì)細胞和遷移中的神經(jīng)細胞的印跡也得到類似的結(jié)論。用抗體阻斷erbB 受體功能使神經(jīng)細胞遷移的速度降低，予NRG 治療后，星形膠質(zhì)細胞的纖維延長，神經(jīng)遷移加速[25]。更重要的是，NPG 治療可促進體外皮質(zhì)星形膠質(zhì)細胞表達BLBP，BLBP 是一種對遷移至關重要的神經(jīng)膠質(zhì)蛋白。神經(jīng)細胞間的相互作用調(diào)節(jié)小腦星形膠質(zhì)細胞表達BLBP。抗BLBP 抗體可阻斷神經(jīng)細胞相互作用誘導的星形膠質(zhì)細胞的成型，阻斷神經(jīng)元的移動。由此可見，BLBP 在神經(jīng)細胞-膠質(zhì)細胞的相互作用調(diào)節(jié)遷移的過程中發(fā)揮作用。

Notch 受體及配體可阻斷神經(jīng)細胞的分化。研究[26]表明，Notch 的激活可導致活體內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)細胞向星形膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化。Notch 在星形膠質(zhì)細胞成型中的作用是間接的，部分調(diào)節(jié)erbB 受體的表達。小腦細胞相互作用誘導星形膠質(zhì)細胞表型，需要Notch 和erbB 受體信號的共同作用。神經(jīng)細胞的相互作用，可能激活膠質(zhì)Notch 受體的表達，并由此誘導膠質(zhì)erbB受體的表達。接著，顆粒細胞原性的NRG 激活erbB受體，導致星形膠質(zhì)細胞表型分化的完全表達。同時這些膠質(zhì)細胞表達的BLBP 受Notch 的調(diào)控而不是erbB 信號的調(diào)控。很明顯，星形膠質(zhì)細胞的表型依賴于Notch、erbB、BLBP 3 條途徑的相互作用。

3.2 皮質(zhì)輻射型遷移：神經(jīng)營養(yǎng)因子、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)信號的作用 腦原性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)和NT-4 屬于神經(jīng)營養(yǎng)因子家族，已被證明支持中樞神經(jīng)系統(tǒng)多種細胞的存活。這些分子在發(fā)育腦組織中混合表達，并在皮質(zhì)神經(jīng)元遷移中發(fā)揮作用。將NT-4 或BDNF 滲入胚胎小腦的腦室，或?qū)⑦@些因子導入發(fā)育的腦皮層，都可導致神經(jīng)膠質(zhì)細胞異位[27]，這可能是由于神經(jīng)細胞遷移過度造成的。研究[28]也發(fā)現(xiàn)，發(fā)育大鼠腦室系統(tǒng)BDNF 的過度表達能導致類似的皮質(zhì)發(fā)育中斷。在突變大鼠中Cajal-Retzius 細胞表達的reelin 減少[29]，因此認為reelin 的表達受神經(jīng)營養(yǎng)因子的調(diào)控。因此，皮質(zhì)發(fā)育階段神經(jīng)營養(yǎng)因子的異常表達導致了某些皮質(zhì)的發(fā)育異常，而這些受到在輻射型遷移中reelin 或其他分子表達的影響的調(diào)節(jié)。

EGFR 及其配體，包括肝素-表皮生長因子和腫瘤壞死因子α，在端腦胚層高度表達，可能在神經(jīng)元的遷移中發(fā)揮顯著的作用。缺乏EGFR 的大鼠端腦增殖區(qū)神經(jīng)元前體細胞積聚，即遷移障礙。通過逆轉(zhuǎn)錄病毒復制缺陷，證實細胞中EGFR 表達的水平影響他們遷移的能力，而EGRF 的過度表達促進了皮質(zhì)和嗅球區(qū)域輻射型遷移[30]。

3.3 小腦顆粒細胞遷移：細胞趨向因子、ephrins、BDNF 及其受體 發(fā)育中的小腦是研究輻射型遷移的有效系統(tǒng)，提供了此過程中許多分子學基礎的知識?；瘜W增活素、ephrins、BDNF 及其受體對規(guī)范顆粒細胞遷移有重要作用，它們可能在這些細胞的遷移中發(fā)揮協(xié)同作用?；瘜W增活素是最初被證實有調(diào)節(jié)白細胞遷移功能的，包括超過40 個蛋白的因子家庭，通過特定的跨膜G 蛋白耦聯(lián)受體信號傳替。小腦表達趨化因子基質(zhì)細胞來源因子-1(stromal cellderived factor-1,SDF-1)[31]，其唯一的受體CXCR4 由顆粒細胞的前體細胞表達。剔除這兩種基因中的任何一個基因，均可導致小腦基部顆粒細胞不按時遷移，提示SDF-1 發(fā)出信號抑制前體細胞遷移出生發(fā)層。體外實驗[32]證實，SDF-1 是顆粒細胞的化學引誘物。對ephrinB 信號機制的進程的更深一步研究表明，ephrinB 阻斷SDF-1 對顆粒細胞的化學誘導作用。因此，發(fā)育過程中調(diào)節(jié)ephrinB 的表達有助于啟動神經(jīng)細胞的遷移。BDNF 在發(fā)育小腦中高表達，在顆粒層內(nèi)部表達水平更高?；铙w外的研究[33]表明，BDNF-/-大鼠小腦顆粒細胞自顆粒細胞層外部的遷移受到削弱，BDNF-/-純化大鼠顆粒細胞的沿膠質(zhì)纖維遷移的啟動功能缺失。而活體外這些缺陷在立即補充外源性的BDNF 后消失。因此，BDNF 既是顆粒細胞的啟動基因，又是誘導劑。所以順序性的進程是，在早期，軟腦膜產(chǎn)生SDF-1 使顆粒細胞前體細胞保持在增殖層，暴露于促細胞分裂劑，不易遷移。后期階段，在ephrin 的作用下，SDF-1 的作用被清除，使神經(jīng)元易于接受BDNF 的化學激動、化學誘導作用，導致神經(jīng)細胞朝顆粒細胞層的內(nèi)部遷移。

3.4 RMS 中的切線型遷移：Slit、MIA 和ephrins RMS 是抑制性中間神經(jīng)元從室管膜前下區(qū)(SVZa)到嗅球的遷移路徑[34]。這些中間神經(jīng)元在生命全過程中都產(chǎn)生，甚至在成體動物中都可觀察到這種遷移。這種路徑已成為研究遷移分子機制有用的模型系統(tǒng)。數(shù)種在遷移中發(fā)揮作用的分子，包括PSANCAM 在內(nèi)，已被確定，它們的功能也較明了。

因為在RMS 中，星形膠質(zhì)細胞與神經(jīng)細胞的遷移密切相關。S.Y.LI 等[35-36]研究表明，遷移早期RMS中無膠質(zhì)纖維酸性蛋白陽性星形膠質(zhì)細胞表達。這可能導致星形膠質(zhì)細胞不參與遷移的結(jié)論。但未成熟的星形膠質(zhì)細胞或其前體細胞在遷移中發(fā)揮了顯著的作用。M.KATO 等[37]發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細胞對SVZs細胞的遷移產(chǎn)生作用，通過被稱為遷移誘導活性(migration inducing activity,MIA)的可溶性肽因子，誘導或強化細胞的運動。MIA 并不影響RMS 細胞的遷移，也就是說，它既不是誘導劑也不是阻抑劑。

Eph 受體酪氨酸激酶及它們的配體-ephrins 與軸突路徑導向、突觸形成及小腦神經(jīng)細胞遷移有關。研究[31]提示，這些分子與RMS 中的遷移有關。在大鼠RMS 全程表達EphB1-3 和EphA4 受體及ephrins B2/3 配體，該配體與星形膠質(zhì)細胞有關。阻斷Eph 信號導致遷移的改變。因此，這些細胞的對此類型遷移發(fā)揮重要功能。

3.5 神經(jīng)節(jié)隆起中切線型遷移：semaphorin、EGF 受體配體、肝細胞生長因子/擴散因子(hepatocyte growth factor/scatter factor,HGF/SF) 外側(cè)神經(jīng)節(jié)隆起(lateral ganglionic eminence,LGE)是大多數(shù)抑制性神經(jīng)元的發(fā)源部位，并由此遷移至遠隔的目的部位。LGE 不僅促進嗅覺中間神經(jīng)細胞的增殖，也促進某些皮質(zhì)神經(jīng)元的增加[36]。而內(nèi)側(cè)神經(jīng)節(jié)隆起(medial ganglionic eminence,MGE)促進紋狀體大部和皮質(zhì)中間神經(jīng)元的增加。這些神經(jīng)細胞的遷移初為切線型遷移，隨之分別采用特定的喙-側(cè)皮質(zhì)遷移流。

通過腹前腦生殖區(qū)分離神經(jīng)節(jié)隆起祖細胞(geNPC)，成人紋狀體祖細胞，并行體外培養(yǎng)，分析在不同ECM 底物上的黏附、遷移和分化能力。geNPC在LN、FN 上的黏附和遷移能力大大加強。geNPC 的黏附和遷移能力分別與α6β1、α5β1 有關。

正如在RMS 中一樣，Slit 對其中的部分細胞有排斥作用。利用分離物體外分析法，將表達Slit 的室區(qū)LGE 的分離物移植入LGE 的室下區(qū)，其中的神經(jīng)細胞受到排斥。在移植物周圍觀察到類似的排斥性遷移，細胞分泌Slit，在遷移至皮層的路徑上加入Slit 表達的細胞后，LGE 細胞的遷移中斷，都提示Slit 可能在神經(jīng)細胞從LGE 遷移到皮層的過程中提供向?qū)А?/p>

信號素構成分泌性的膜連的分子家庭，通過命名為neuropilins 和plexins 的細胞膜受體，與軸突路徑導向相關。正如其他軸突向?qū)Х肿右粯?，在最近的關于從中間神經(jīng)節(jié)隆起MGE 神經(jīng)元遷移的研究中，信號素有助與引導遷移中的神經(jīng)元。MGE 中產(chǎn)生兩組神經(jīng)元，分別遷移至皮質(zhì)和紋狀體部位。在遷移的早期階段，細胞遷移至皮質(zhì)而不是紋狀體。有學者[38]通過人工破壞特定基因的鼠并切片培養(yǎng)的方法，研究了信號素和neuropilins 在遷移神經(jīng)元中的作用。表明信號素在發(fā)育中的紋狀體中表達，neu ropilins 在MGE 細胞中表達，這些細胞間接性的避免早期的遷移細胞向紋狀體遷移，而向皮質(zhì)遷移。

正如先前的研究表明了神經(jīng)節(jié)隆起中遷移的負性信號的作用，正性信號在此遷移中也發(fā)揮重要的作用。其中一個信號就是HGF/SF，為誘導非神經(jīng)細胞的遷移，作為脊髓運動束化學誘導劑的蛋白質(zhì)。HGF/SF 及其酪氨酸激酶受體-MET 在發(fā)育早期的端腦室區(qū)表達[39]。通過切片培養(yǎng)，表明應用外源性的HGF/SF 導致室區(qū)細胞遷移增加，而阻斷HGF/SF 導致中間神經(jīng)元的遷移異常。還證明，缺乏尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體(urokinase plasminogen activator receptor,u-PAR)是一種對HGF/SF 分裂和釋放必要的蛋白的大鼠，其皮質(zhì)區(qū)域表達鈣結(jié)合蛋白的中間神經(jīng)元減少。HGF/SF 可能通過自分泌或旁分泌的機制誘導中間神經(jīng)元的遷移。在u-PAR-/-大鼠皮質(zhì)中，中間神經(jīng)元并不完全缺失，這意味著在神經(jīng)節(jié)遷移的誘導中還有其他因子發(fā)揮作用。

3.6 后腦部位的切線遷移：神經(jīng)生長因子-1、結(jié)腸直腸癌缺失基因 在后腦發(fā)育的過程中，產(chǎn)生于菱腦后唇的大量的細胞通過非輻射型遷移到達目的區(qū)域，包括小腦前核和小腦顆粒細胞層的外部。神經(jīng)生長因子-1 是一種對這些遷移必要的軸突導向信號，大鼠缺少神經(jīng)生長因子-1 或其受體DCC(結(jié)腸直腸癌缺失的基因)任一基因，將缺失腦橋核。后腦底層表達神經(jīng)生長因子-1，背側(cè)神經(jīng)上皮表達DCC[40]?；铙w外的分析表明神經(jīng)生長因子-1 是一種誘導劑，影響背側(cè)后腦神經(jīng)上皮細胞遷移進程的定向。人工破壞特定基因trin-1 或其受體基因的大鼠，活體內(nèi)的細胞無法到達腹側(cè)正中線。他們認為，神經(jīng)生長因子-1對定向細胞遷移是必要的。當神經(jīng)生長因子-1 作為胚胎下部菱腦后唇細胞誘導劑的時候，它是通過遷移顆粒細胞化學激動信號發(fā)揮作用的。因此，神經(jīng)生長因子-1 對菱腦后唇不同部位細胞遷移的作用是不同的。

4 神經(jīng)遞質(zhì)和離子通道

眾所周知，遷移的神經(jīng)細胞表達神經(jīng)遞質(zhì)受體和離子通道，對這些分子在遷移中的作用已經(jīng)進行了研究。鈣通道和谷氨酸鹽受體在小腦顆粒細胞遷移中的研究表明，顆粒細胞遷移的時候，其細胞內(nèi)部的鈣水平發(fā)生波動，細胞運動的程度有賴于這些波動，細胞內(nèi)Ca2+波動的頻率和幅度與細胞運動的程度呈正相關。與此一致的是，當細胞外Ca2+濃度增加的時候，遷移就加速，而僅增加細胞內(nèi)Ca2+濃度并不能加強細胞的運動。阻斷N 型Ca2+通道或者是減少細胞外Ca2+濃度，阻斷或減弱了顆粒細胞的遷移，這意味著此類型的通道對遷移是至關重要的；改變N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDA 受體)的活性對遷移也有影響，阻斷受體導致遷移障礙，激活受體遷移加速[41]。這些結(jié)果導致的假設是：谷氨酸鹽激活的NMDA 受體有助于顆粒細胞的遷移，這可能和該受體對Ca2+通透性的調(diào)節(jié)有關。然而，在遷移過程中，N 型通道和NMDA受體相互作用的機制還沒有完全清楚。

另一個調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞遷移的神經(jīng)遞質(zhì)是γ 氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)。在對LHRH 神經(jīng)元從起始部位嗅窩到腦的遷移的研究中，通過蠅蕈醇阻斷GABAA 受體的激活，通過對抗物阻斷GABAA受體均可加強活體外這些神經(jīng)元的遷移。在對GABA 受體對皮質(zhì)遷移作用的研究中揭示，GABA在遷移神經(jīng)元中的作用是復雜的，這些作用依賴于不同的受體亞型。鼠皮質(zhì)切片研究[42]發(fā)現(xiàn)阻斷GABAA受體加強了至皮質(zhì)外板的遷移，阻斷GABAA/C 受體完全阻斷遷移，但阻斷GABAB 受體導致不完全的遷移，即細胞只能到達中間區(qū)腦垂體。使用博伊登室進行趨化性實驗的裝置得出共同的結(jié)論：GABA通過GABAB 和GABAC 受體化學誘導皮質(zhì)神經(jīng)元前體細胞，而通過GABAA 受體阻斷遷移。

近幾年來，對神經(jīng)元遷移分子機制的研究已有較大進展。遷移中的神經(jīng)細胞需整合復雜的“周圍環(huán)境”的信號以完成從生發(fā)部位到目的部位的遷移。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這些遷移調(diào)節(jié)信號同時也調(diào)節(jié)其他類型細胞的遷移，如生長中軸突的路徑導向。然而，某些特定的控制細胞遷移的分子是存在的，需進一步研究。異常的神經(jīng)細胞的遷移導致了眾多的畸形[43]，包括腦裂畸形、無腦回、多小腦回、異位，并導致多種臨床紊亂，如多樣的癲癇癥、腦性麻痹、智力遲延發(fā)育、精神病學障礙。因此，對神經(jīng)細胞遷移分子學機制的研究，將對腦畸形的發(fā)病機制提供重要的認識。