結(jié)核病并發(fā)糖尿病治療管理相關(guān)進(jìn)展

楊敏 付亮 鄧國(guó)防

據(jù)估計(jì)，全球約有30億人為潛伏性結(jié)核感染(latent tuberculosis infection，LTBI)者，約有1000萬(wàn)例結(jié)核病患者，其中大多數(shù)患者集中在低收入和中等收入國(guó)家[1]。目前，全球約有4.63億例糖尿病患者；至2045年，全球糖尿病患者可能會(huì)增長(zhǎng)至7億例[2]。Workneh等[3]研究表明，大約16%的結(jié)核病患者并發(fā)糖尿病，結(jié)核病并發(fā)糖尿病(TB-DM)的雙重負(fù)擔(dān)將會(huì)成為重大的全球公共衛(wèi)生問(wèn)題。糖尿病(包括1型和2型)會(huì)增加活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)，與單純結(jié)核病患者相比，TB-DM患者的治療轉(zhuǎn)歸更差。因此，糖尿病發(fā)病率的增長(zhǎng)不但增加結(jié)核病的患病風(fēng)險(xiǎn)，還對(duì)結(jié)核病的治療管理構(gòu)成挑戰(zhàn)。筆者就TB-DM的雙向篩查、相互影響、治療和管理、藥物相互作用等內(nèi)容進(jìn)行綜述。

一、TB-DM的雙向篩查

糖尿病除了增加罹患活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)外，患結(jié)核病的嚴(yán)重程度也在增加[4]，如結(jié)核性空洞的發(fā)生率更高，住院率更高。與未患糖尿病的結(jié)核病患者相比，TB-DM患者更容易出現(xiàn)痰菌陰轉(zhuǎn)延遲及更高的治療失敗和復(fù)發(fā)率，其復(fù)發(fā)率是單純結(jié)核病患者的2倍[5-6]。因此，良好的血糖控制有利于結(jié)核病治療的轉(zhuǎn)歸[7]；反之，血糖控制不佳對(duì)結(jié)核病治療結(jié)果會(huì)產(chǎn)生不利影響，其影響包括痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時(shí)間延長(zhǎng)，治療失敗、復(fù)發(fā)和死亡率增加等[8]。因此，實(shí)行早期TB-DM的雙向篩查策略有助于臨床醫(yī)生迅速采取行動(dòng)，改善TB-DM患者的治療效果。

1. 結(jié)核病患者的糖尿病篩查及診斷：由于活動(dòng)性結(jié)核病可誘導(dǎo)胰島素抵抗和應(yīng)激性高血糖，使得選擇結(jié)核病患者篩查糖尿病的時(shí)機(jī)變得困難[9]。世界衛(wèi)生組織及國(guó)際防癆和肺部疾病聯(lián)合會(huì)建議對(duì)成人活動(dòng)性結(jié)核病患者在結(jié)核病診斷和登記時(shí)即開(kāi)展糖尿病篩查?？诜咸烟悄土吭囼?yàn)雖然被認(rèn)為是診斷糖尿病的金標(biāo)準(zhǔn)，但不利于結(jié)核病門(mén)診開(kāi)展實(shí)施，推薦應(yīng)用空腹血糖和糖化血紅蛋白檢測(cè)作為常用的2種診斷工具[10]。篩查流程為：詢(xún)問(wèn)結(jié)核病患者是否已經(jīng)患有糖尿病，對(duì)于未患糖尿病的結(jié)核病患者，開(kāi)展單次隨機(jī)血糖(random blood glucose，RBG)檢測(cè)。對(duì)于RBG≥6.1 mmol/L的患者，必須進(jìn)行第二次檢測(cè)。第二次檢測(cè)可以是單次空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)檢測(cè)，也可以是單次糖化血紅蛋白(HbA1c)檢測(cè)。如果HbA1c≥6.5%或FBG≥7 mmol/L，則可以診斷為糖尿病[11]。

2. 糖尿病患者的結(jié)核病篩查及診斷：在世界衛(wèi)生組織關(guān)于LTBI管理的指南中，不建議對(duì)糖尿病患者進(jìn)行LTBI的系統(tǒng)篩查[12]；僅在結(jié)核病患病率超過(guò)100/10萬(wàn)的國(guó)家和地區(qū)，才考慮對(duì)糖尿病患者開(kāi)展系統(tǒng)性的結(jié)核病篩查。對(duì)新診斷糖尿病未進(jìn)行抗結(jié)核治療的患者，應(yīng)詢(xún)問(wèn)患者是否存在與結(jié)核病相關(guān)的癥狀、體征，或直接行胸部X線攝影(簡(jiǎn)稱(chēng)“胸片”)檢查，如果存在結(jié)核病相關(guān)的任何癥狀或體征，或胸片顯示結(jié)核病相關(guān)的任何肺實(shí)質(zhì)變化，該患者將被診斷為“疑似結(jié)核病”，需留痰進(jìn)行GeneXpert MTB/RIF檢查或痰涂片鏡檢，或轉(zhuǎn)診至結(jié)核病門(mén)診做進(jìn)一步診治[13]。

二、結(jié)核病與糖尿病的相互影響

無(wú)論是1型還是2型糖尿病都會(huì)增加結(jié)核病患病風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病使結(jié)核病的患病風(fēng)險(xiǎn)增加2～3倍，還會(huì)使結(jié)核病的臨床表現(xiàn)隱匿多樣，可能使其成為臨床表現(xiàn)不典型的結(jié)核病，從而導(dǎo)致診斷困難。其次，糖尿病會(huì)影響結(jié)核病療效，表現(xiàn)為細(xì)菌學(xué)陰轉(zhuǎn)延遲、治療失敗率增加等。糖尿病也會(huì)增加成功治療后結(jié)核病復(fù)發(fā)或再發(fā)生結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)納入13項(xiàng)研究9289例患者的Meta分析顯示，糖尿病與耐多藥結(jié)核病之間存在明顯的關(guān)聯(lián)(OR=1.71；95%CI=1.32～2.22)[14]。導(dǎo)致這種關(guān)聯(lián)的可能因素包括較高的耐藥率、較高的初始細(xì)菌負(fù)荷、較慢的治療反應(yīng)，以及宿主免疫功能降低或醫(yī)院獲得性耐藥等[15]。同樣，活動(dòng)性結(jié)核病會(huì)使原有的糖尿病惡化或引起應(yīng)激性高血糖，從而使血糖不容易得到有效控制。此外，結(jié)核病本身與心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[16-17]，如心肌梗死和腦卒中[18]，這可能是在抗結(jié)核治療的前期死亡率較高的原因之一[19]。一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)臺(tái)灣的隊(duì)列研究表明，新診斷的肺結(jié)核患者患急性冠狀動(dòng)脈綜合征的風(fēng)險(xiǎn)增加了40%，患缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)較未患結(jié)核病的對(duì)照組高50%[20]。在TANDEM隊(duì)列研究中，DM-TB患者中約74%先診斷有糖尿病，而26%是由于對(duì)糖尿病患者進(jìn)行了結(jié)核病相關(guān)篩查而新發(fā)現(xiàn)的結(jié)核病患者[21]。

三、TB-DM的降糖治療與管理

結(jié)核病造成的炎癥可導(dǎo)致暫時(shí)的“應(yīng)激性高血糖”，但在結(jié)核病治療期間通常會(huì)得到改善。如果血糖水平很高，就需要對(duì)其進(jìn)行治療，以確保最佳的結(jié)核病治療效果。對(duì)于TB-DM 患者，需提供合理的飲食指導(dǎo)以控制血糖，血糖控制目標(biāo)為，HbA1c<8%或FBG<10 mmol/L；如果患者處于非空腹?fàn)顟B(tài)，則血糖控制目標(biāo)為餐后血糖<11.1 mmol/L。治療主要應(yīng)用3種藥品：二甲雙胍、磺脲類(lèi)衍生物和胰島素。

二甲雙胍是TB-DM患者首選的口服降糖藥。二甲雙胍的優(yōu)點(diǎn)包括用藥經(jīng)驗(yàn)成熟、極低的低血糖風(fēng)險(xiǎn)、效果好且成本低[22]，同時(shí)還是一種潛在的輔助抗結(jié)核藥品[9, 23]。研究表明，二甲雙胍可降低結(jié)核病的潛伏感染率、復(fù)發(fā)率和死亡率，也可增加結(jié)核病治療成功率及提高痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率[24-25]。二甲雙胍對(duì)結(jié)核病的作用機(jī)制可能是多方面的，它可以增強(qiáng)自噬，這是控制結(jié)核病的一個(gè)關(guān)鍵免疫過(guò)程；也可通過(guò)增加吞噬體-溶酶體融合并通過(guò)腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)依賴(lài)性途徑產(chǎn)生線粒體活性氧化抑制細(xì)胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌的生長(zhǎng)[26]；具有抗炎作用，可改變雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號(hào)傳導(dǎo)，抑制P38和蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)通路，增強(qiáng)抗結(jié)核分枝桿菌活性[24]；改變腸道菌群，促進(jìn)丁酸的產(chǎn)生，降低胰島素抵抗，從而降低結(jié)核分枝桿菌的生長(zhǎng)增殖；還可以直接抑制線粒體復(fù)合物的形成，從而抑制結(jié)核分枝桿菌生長(zhǎng)所需的能量[25]。

磺脲類(lèi)衍生物是TB-DM患者次選的口服降糖藥，可以用作增補(bǔ)劑，或作為不能使用二甲雙胍患者的選擇，但需注意其引起低血糖的風(fēng)險(xiǎn)及與利福平的藥物相互作用。

胰島素是此類(lèi)患者第三選擇的藥品，主要是用于病重住院患者或在結(jié)核病診斷前已經(jīng)使用的患者。如果存在嚴(yán)重的高血糖(如HbA1c>10%或空腹血糖>15 mmol/L)，或無(wú)法通過(guò)二甲雙胍和其他口服藥品達(dá)到控制血糖的目標(biāo)，則需要使用胰島素。如果患者有心血管疾病史，開(kāi)始或繼續(xù)服用低劑量的阿司匹林，2個(gè)月后(在藥物敏感結(jié)核病患者抗結(jié)核治療強(qiáng)化期末)測(cè)血壓，如果收縮壓≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mm Hg，考慮開(kāi)始應(yīng)用或增加降血壓藥品，但應(yīng)注意降壓藥與利福平潛在的藥物相互作用；TB-DM患者具有獨(dú)特的血漿脂質(zhì)譜，具有促動(dòng)脈粥樣硬化的特性，如果患者年齡>40歲、血脂水平過(guò)高或已確診有心血管疾病，則開(kāi)始或繼續(xù)服用他汀類(lèi)藥品或進(jìn)行其他降脂治療[11, 27]。

糖尿病并發(fā)傳染性結(jié)核病患者至少在抗結(jié)核藥品治療的前2周，最好前2個(gè)月在結(jié)核病門(mén)診接受糖尿病相關(guān)治療，應(yīng)盡量避免到糖尿病門(mén)診就診，以防止將結(jié)核病傳染給糖尿病門(mén)診的醫(yī)護(hù)人員和其他糖尿病患者。這期間可能需要糖尿病醫(yī)生會(huì)診，以幫助結(jié)核科醫(yī)生處理疑難患者。如果血糖水平非常高，或血糖水平已不能通過(guò)口服降血糖藥得到控制，可考慮使用胰島素。既往有心血管病史的糖尿病患者應(yīng)當(dāng)服用低劑量的阿司匹林和他汀類(lèi)藥品。還需要給TB-DM 患者提供有關(guān)合理生活方式和自我管理相關(guān)知識(shí)(如戒煙、良好的飲食習(xí)慣和身體保健等)的咨詢(xún)。

四、TB-DM的抗結(jié)核治療與管理

截至目前，沒(méi)有大樣本隊(duì)列研究表明TB-DM和未患糖尿病的結(jié)核病患者抗結(jié)核治療方案存在區(qū)別。對(duì)于TB-DM患者，首先應(yīng)該治療結(jié)核病，同時(shí)控制血糖水平。但有一些研究提示，延長(zhǎng)治療可能會(huì)改善治療結(jié)局[13, 28-29]。中國(guó)臺(tái)灣的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中，9個(gè)月與6個(gè)月的治療方案相比，復(fù)發(fā)率較低[風(fēng)險(xiǎn)比(HR)=0.76；95%CI=0.59～0.97][14]。Nijland等[30]報(bào)道，DM-TB患者中利福平和其他抗結(jié)核藥品的濃度較低，這表明較高的藥物劑量可能促使DM-TB患者抗結(jié)核治療效果更佳。但增加藥物劑量可能會(huì)導(dǎo)致更多的藥物毒性和并發(fā)癥，尤其是年齡較大、患有肝臟或腎臟疾病的患者要引起注意。因此，無(wú)論結(jié)核病患者是否罹患糖尿病，敏感和耐藥結(jié)核病推薦的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案是一致的[11]。在抗結(jié)核治療強(qiáng)化期和鞏固期，都應(yīng)當(dāng)實(shí)行每日給藥方案。如果糖尿病患者被診斷出結(jié)核病，患者都應(yīng)當(dāng)在結(jié)核病門(mén)診接受藥物治療、管理、督導(dǎo)服藥和療效監(jiān)測(cè)。由于治療失敗和復(fù)發(fā)在糖尿病患者中更為常見(jiàn)，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)重視監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)。糖尿病會(huì)使耐藥結(jié)核病患病風(fēng)險(xiǎn)增加，還會(huì)給結(jié)核病治療轉(zhuǎn)歸帶來(lái)不利影響，所以在治療開(kāi)始時(shí)需要仔細(xì)評(píng)估患者耐藥情況，在治療過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)療效，并在抗結(jié)核治療結(jié)束后監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)情況。

五、TB-DM治療藥品的相互影響

在治療TB-DM患者時(shí)，需要考慮許多相互影響的因素。藥物-藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)較高。二甲雙胍是2型糖尿病的一線降糖藥品，二甲雙胍不由P450酶代謝[31]，因此二甲雙胍不會(huì)影響利福平濃度。但是，二甲雙胍與利福平同時(shí)使用時(shí)，二甲雙胍的降糖作用可能會(huì)增加，因?yàn)槎纂p胍是人體有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和其他轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物，利福平增加了有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)和肝臟對(duì)二甲雙胍的攝取，從而導(dǎo)致降糖效果增強(qiáng)；另外，二甲雙胍與抗結(jié)核藥品同時(shí)使用可能會(huì)加重胃腸道不良反應(yīng)。磺脲類(lèi)降糖藥是世界上使用最廣泛的口服糖尿病藥品，利福平可增加所有磺脲類(lèi)降糖藥的肝臟代謝[32]，且對(duì)磺脲衍生物的影響具有很大的個(gè)體差異，這使得劑量調(diào)整困難，增加了患者高血糖或低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。另外，磺脲類(lèi)降糖藥如格列本脲會(huì)降低M1(HLA-DR+和CD86+)表面標(biāo)記并促進(jìn)M2(CD163+和CD206+)表面標(biāo)記極化，從而導(dǎo)致2型糖尿病個(gè)體的人原代單核細(xì)胞對(duì)結(jié)核分枝桿菌的殺菌能力減弱，并可能導(dǎo)致2型糖尿病患者對(duì)結(jié)核病和其他細(xì)菌感染性疾病的敏感性增加[33]。由于胰島素與利福平或其他抗結(jié)核藥品沒(méi)有藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用，一些國(guó)家(如印度尼西亞)的治療指南強(qiáng)烈建議結(jié)核病患者使用胰島素治療糖尿病。但是使用胰島素也有一些潛在的缺點(diǎn)，包括成本、可獲得性、依從性、儲(chǔ)存等[32]。

六、問(wèn)題與展望

綜上所述，DM-TB的治療與管理還存在許多問(wèn)題與挑戰(zhàn)。目前大多數(shù)研究是基于流行病學(xué)基礎(chǔ)進(jìn)行的，而許多與優(yōu)化管理有關(guān)的問(wèn)題仍未得到解決[34]?？菇Y(jié)核治療是否應(yīng)根據(jù)治療方案、藥物劑量或藥物濃度監(jiān)測(cè)進(jìn)行調(diào)整，以減少治療失敗、結(jié)核病復(fù)發(fā)和藥物毒性？這些問(wèn)題顯然需要包括隨機(jī)臨床試驗(yàn)在內(nèi)的更多研究進(jìn)一步回答[35]。關(guān)于TB-DM的篩查，應(yīng)建立臨床試驗(yàn)和大型隊(duì)列研究，并調(diào)查新診斷結(jié)核病患者中糖尿病篩查方法的成本-效益；進(jìn)一步研究高負(fù)擔(dān)人群中預(yù)防或治療TB-DM的不同干預(yù)措施對(duì)人口健康的影響及其成本-效益，并應(yīng)制定有關(guān)措施，用于常規(guī)的TB-DM 篩查、結(jié)核病治療結(jié)束后的糖尿病管理。需對(duì)TB-DM 進(jìn)行更深入的研究，將基礎(chǔ)科學(xué)、臨床決策和相關(guān)政策有效地結(jié)合起來(lái)，才能更好地實(shí)現(xiàn)“2030年終止結(jié)核病”的目標(biāo)。