賀彩紅 榮晶晶 潘宏偉

(湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院 湖南省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖南 長沙 410000)

冠狀動脈疾病是全球范圍內(nèi)最常見的死亡原因[1]。在過去的幾十年里，較新的診斷和治療技術(shù)無疑為冠狀動脈疾病的管理做出了重要的貢獻，顯著改善了患者的預(yù)后。冠狀動脈造影術(shù)作為臨床上診斷冠狀動脈疾病的金標(biāo)準(zhǔn)，它能從解剖學(xué)上對狹窄病變進行評估，但不能從功能學(xué)上明確狹窄病變是否會誘導(dǎo)心肌缺血。臨床上僅依據(jù)造影結(jié)果去評估病變嚴(yán)重程度時，可能會導(dǎo)致冠狀動脈狹窄病變的過度治療或干預(yù)不足[2-3]。因此，冠狀動脈狹窄病變的功能評估逐漸扮演了至關(guān)重要的角色[4]。血流儲備分?jǐn)?shù)(fractional flow reserve，F(xiàn)FR)作為一種冠狀動脈功能學(xué)評價指標(biāo)，是目前臨床實踐中用于評估冠狀動脈狹窄病變的缺血嚴(yán)重程度并指導(dǎo)血運重建的“金標(biāo)準(zhǔn)”。多項臨床隨機對照試驗研究已證實FFR在冠狀動脈狹窄功能學(xué)評估中的價值，且已納入眾多指南中并得到專業(yè)共識的推薦[5]。然而，在臨床實踐中已指出一些限制FFR在世界范圍內(nèi)應(yīng)用的技術(shù)缺陷。為克服這些技術(shù)缺陷，基于冠狀動脈造影的無導(dǎo)絲定量血流分?jǐn)?shù)(quantitative flow ratio，QFR)技術(shù)作為冠狀動脈生理學(xué)評估的新工具應(yīng)運而生。

1 QFR相關(guān)概念

QFR是基于冠狀動脈造影的三維重建和血流動力學(xué)分析得出FFR的一種評估冠狀動脈狹窄生理學(xué)意義的新方法。選擇2幅造影體位角度≥25 °的血管造影圖像，對病變節(jié)段進行三維重建，計算管徑狹窄百分比、病變長度、最小管腔直徑，參考近端和遠(yuǎn)端血管直徑以及面積狹窄百分比，再用相應(yīng)的計算機軟件模擬測定壓力曲線，根據(jù)選取的管腔兩端的壓力差計算QFR的數(shù)值[6]。其自問世以來已開展了多項大型臨床研究。FAVOR Pilot[6]研究主要對比了固定血流模型QFR(fQFR)、造影劑血流模型QFR(cQFR)和誘導(dǎo)充血血流模型QFR(aQFR)的診斷準(zhǔn)確性，結(jié)果顯示使用cQFR無需注射腺苷達最大充血狀態(tài)即可獲得準(zhǔn)確的FFR值。隨后，The FAVORⅡ China[7]研究首次揭示在導(dǎo)管室實時在線QFR分析的診斷精度，以FFR為參考標(biāo)準(zhǔn)，最終QFR的診斷準(zhǔn)確性為92.7%，且線下第三方核心實驗室分析結(jié)果同樣顯示出極高的診斷精度(為93.3%)，這一研究結(jié)果奠定了基于造影的功能學(xué)檢測方法的臨床地位，也是該技術(shù)獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局、美國FDA和歐盟CE認(rèn)證并在國內(nèi)批準(zhǔn)上市的重要支撐。同年，F(xiàn)AVORⅡ Europe-Japan[8]研究在評估QFR導(dǎo)管室實時在線分析的診斷性能時，獲得的結(jié)果與The FAVORⅡ China研究相似，且QFR的平均分析時間(4.8 min，95%CI3.5～6.0)要少于FFR的平均測量時間(7 min，95%CI5.0～10.0)，提示相比于FFR，QFR可節(jié)省28%操作時間。此外，WIFIⅡ[9]研究結(jié)果同樣表明QFR評估冠狀動脈狹窄病變生理學(xué)方面的一致性和診斷準(zhǔn)確性優(yōu)于FFR。上述多項臨床研究均證明QFR技術(shù)在冠狀動脈狹窄功能性評估方面具有良好的臨床準(zhǔn)確性、安全性和高效性。

在真實世界中，相比較于單純冠狀動脈造影指導(dǎo)冠狀動脈血運重建，QFR指導(dǎo)下的血運重建能否為冠心病患者帶來更大的臨床獲益目前尚無確切數(shù)據(jù)。FAVORⅢ China[10]是一項由研究者發(fā)起的前瞻性、多中心、隨機對照、對患者和臨床設(shè)盲的優(yōu)效性臨床試驗，共納入國內(nèi)26家知名心臟中心的3 830例患者，入組患者按1∶1隨機分為QFR指導(dǎo)組(試驗組)和冠狀動脈造影指導(dǎo)組(對照組)，主要終點為術(shù)后1年的主要心血管不良事件(major adverse cardiac events，MACE)(包括全因死亡、心肌梗死及缺血驅(qū)動的血運重建)。該研究的完成將為QFR指導(dǎo)下的冠心病治療提供更有力的臨床證據(jù)，推動QFR技術(shù)進入臨床常規(guī)和/或臨床指南。

2 QFR在急性心肌梗死患者中的應(yīng)用

2.1 QFR評估心肌梗死急性期非罪犯病變血管功能學(xué)意義的診斷準(zhǔn)確性

ST段抬高心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者罪犯血管病變進行血運重建是最佳且普遍接受的臨床方案。然而，有30%～60%的STEMI患者至少還存在一處直徑狹窄>50%的嚴(yán)重非罪犯病變(non-culprit lesions，NCL)血管[11]。如何對STEMI患者的NCL進行優(yōu)化處理，目前仍存在諸多爭論。早期指南明確指出，對于不合并血流動力學(xué)障礙的STEMI患者，建議僅對梗死相關(guān)血管進行干預(yù)，近年來多項隨機對照研究對合并多支血管病變的STEMI患者血運重建策略進行了更新，2017年歐洲指南提出可考慮常規(guī)對合并多支血管病變的STEMI患者的NCL血管于出院前進行血運重建(Ⅱa類推薦，A級證據(jù))[12-14]。但對于NCL的最佳血運重建時機(急診或擇期)尚無定論。

FFR作為冠狀動脈生理學(xué)評估金標(biāo)準(zhǔn)，在應(yīng)用于心肌梗死急性期的可靠性尚存在一些質(zhì)疑。但FFR對指導(dǎo)NCL的血運重建具有較好的臨床價值，研究顯示基于FFR指導(dǎo)下的完全血運重建方案比僅重建罪犯血管血運的方案具有更好的臨床獲益[15-16]。然而，F(xiàn)FR臨床應(yīng)用的推廣受到充血誘導(dǎo)藥物、壓力導(dǎo)絲以及操作時間相對增加等因素的限制。與FFR相比，僅基于影像學(xué)計算的QFR不僅具有不使用充血誘導(dǎo)藥物和壓力導(dǎo)絲，操作時間短等優(yōu)勢，且具有較高的臨床診斷準(zhǔn)確性。iSTEMI子研究基于在急性心肌梗死狀態(tài)下獲取患者NCL造影圖像來計算QFR，并與擇期手術(shù)獲得的QFR和FFR數(shù)據(jù)進行對比，NCL在心肌梗死急性期獲得的QFR值與擇期手術(shù)時獲得的QFR值一致性為93%(95%CI87%～99%)，且與擇期手術(shù)時獲得的FFR值的一致性為84%(95%CI76%～90%)，提示急性期QFR表現(xiàn)出非常高的診斷準(zhǔn)確性[17]。Lauri等[18]開展的多中心觀察性回顧性研究同樣發(fā)現(xiàn)急診冠狀動脈造影QFR具有較高的診斷準(zhǔn)確性(AUC=0.91)；且對于61.5%的QFR值超出ROC曲線定義的“灰色區(qū)域(0.75～0.85)”的病變血管，QFR的診斷準(zhǔn)確率也非常高(>95%)。上述研究結(jié)果均表明QFR應(yīng)用于心肌梗死急性期NCL血管的功能學(xué)評估具有較高的臨床診斷準(zhǔn)確性，有望指導(dǎo)合并多支病變的冠心病患者實現(xiàn)功能性完全血運重建。因此，QFR既可識別狹窄不重但實際上有功能學(xué)意義和干預(yù)價值的缺血病變，減少遠(yuǎn)期不良事件和改善預(yù)后，同時還可發(fā)現(xiàn)狹窄雖嚴(yán)重但無功能學(xué)缺血的病變，減少不必要的支架植入及相關(guān)并發(fā)癥。

2.2 基于QFR的功能性SYNTAX評分用于指導(dǎo)NCL血管的血運重建

SYNTAX評分是一種基于冠狀動脈造影的解剖積分系統(tǒng)，能量化冠狀動脈病變的復(fù)雜程度，并預(yù)測合并多支病變和/或左主干病變患者接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的臨床預(yù)后[19]。多年的臨床實踐證明SYNTAX和SYNTAXⅡ系列評分系統(tǒng)可作為預(yù)后評估較好的工具，但僅限于冠狀動脈的解剖學(xué)評價。Nam等[19]結(jié)合FFR和SYNTAX評分，提出功能性SYNTAX評分(functional SYNTAX score，F(xiàn)SS)概念，F(xiàn)SS結(jié)合冠狀動脈病變的解剖學(xué)和功能特征對病變的功能學(xué)進行評估，以0.80作為臨界點將STEMI患者的NCL病變FFR值納入SYNTAX評分體系，研究表明FSS比SYNTAX評分能更有效地預(yù)測NCL血管血運重建后MACE(包括死亡、心肌梗死和反復(fù)血運重建)的發(fā)生率。Spitaleri等[20]則將QFR技術(shù)與SYNTAX評分系統(tǒng)相結(jié)合，首次提出無創(chuàng)FSS評分(noninvasive functional SYNTAX score，NI-FSS)概念(即用QFR取代傳統(tǒng)的以有創(chuàng)FFR計算的FSS評分)，并開展了國際多中心前瞻性研究，結(jié)果顯示具有QFR≤0.80的NCL的患者不良事件發(fā)生風(fēng)險更高(HR=2.3)。此外，Asano等[21]研究表明NI-FSS在三支血管病變中具有良好的臨床適用性，與經(jīng)典的SYNTAX評分相比，基于QFR的NI-FSS可更好地對預(yù)后進行評估。2019年Tang等[22]將QFR與殘余SYNTAX積分結(jié)合，對QFR≤0.80的冠狀動脈進行殘余SYNTAX分?jǐn)?shù)檢測，即Q-rFSS(quantitative flow ratio guided residual functional SYNTAX score)，發(fā)現(xiàn)功能性不完全血運重建(Q-rFSS≥1)的患者發(fā)生MACE(包括全因死亡、心肌梗死及缺血驅(qū)動的血運重建)風(fēng)險(22.0%)顯著高于功能性完全血運重建(Q-rFSS=0)的患者(7.4%)，HR為3.21。上述系列研究結(jié)果提示對于合并多支病變的急性心肌梗死患者，在QFR指導(dǎo)下實現(xiàn)功能性完全血運重建可獲得更好的臨床預(yù)后。

2.3 QFR用于急性心肌梗死PCI術(shù)后微循環(huán)障礙的評估

再灌注治療顯著改善STEMI患者的預(yù)后，但仍有25%～33%的STEMI患者在接受PCI治療后的5年內(nèi)出現(xiàn)心力衰竭[23]。冠狀動脈微循環(huán)障礙是STEMI患者再灌注治療后的一個重要病理改變，且常與不良預(yù)后相關(guān)。廣泛的冠狀動脈微血管損傷可導(dǎo)致再灌注欠佳，預(yù)示著更大梗死面積和不良心臟結(jié)構(gòu)重塑[24]。因此，如何準(zhǔn)確地對心肌梗死后冠狀動脈微循環(huán)障礙程度進行定量評估，以盡早采取改善微循環(huán)的治療措施顯得愈發(fā)重要。目前，對STEMI患者急性期冠狀動脈微循環(huán)障礙的快捷和精準(zhǔn)評估仍是一個有待解決的臨床問題。微循環(huán)阻力指數(shù)(index of microcirculatory resistance，IMR)是一種利用FFR評估冠狀動脈微循環(huán)功能的工具，可為高風(fēng)險再灌注不足的患者提供即時監(jiān)測指標(biāo)。然而，由于導(dǎo)絲損傷，充血藥物的副作用和額外費用等原因，使其在STEMI微循環(huán)障礙評估中的臨床應(yīng)用受限[24]。Sheng等[25]對直徑狹窄≥50%且TIMI血流分級2級以上罪犯血管的cQFR、fQFR和充血態(tài)血流速度(hyperemic flow velocity,HFV)分別進行計算評估時，發(fā)現(xiàn)經(jīng)心臟磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)診斷的微循環(huán)障礙組患者cQFR與fQFR的差值較高，而HFV值更低，且cQFR與fQFR的差值是微循環(huán)障礙的獨立預(yù)測因子(OR=9.800，95%CI3.519～27.290)。ROC曲線分析顯示cQFR與fQFR的差值(AUC=0.716)和HFV值(AUC=0.805)對微循環(huán)障礙具有高度特異性和高陽性預(yù)測價值，且當(dāng)cQFR-fQFR>0.07或HFV<0.1 m/s時，表明心肌梗死患者PCI術(shù)后很有可能存在微循環(huán)障礙，提示醫(yī)生盡早對患者進行治療[25]。此外，英國牛津大學(xué)研究團隊亦開展了一項評估STEMI患者微循環(huán)障礙的前瞻性研究，經(jīng)PCI術(shù)前及術(shù)后測量罪犯血管的IMR及IMRangio(angiography-derived index of microcirculatory resistance，即利用QFR系統(tǒng)評估的遠(yuǎn)端壓力和血流量，兩者的比值即為IMRangio)發(fā)現(xiàn)IMRangio與IMR之間具有顯著相關(guān)性(r=0.85)[26]。上述研究表明cQFR-fQFR、HFV以及基于QFR計算的IMRangio等指標(biāo)有望成為評估冠狀動脈微循環(huán)功能和障礙的新方法?？傊?，盡管目前基于QFR的STEMI微循環(huán)障礙評估研究尚處于起步階段，尚需更多的臨床研究和詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)予以支持，但QFR在快速評估心肌梗死患者PCI術(shù)后冠狀動脈微循環(huán)障礙程度方面具有潛在臨床價值，將有助于臨床盡早制定治療方案，改善心肌梗死患者的臨床預(yù)后。

3 小結(jié)

PCI術(shù)是目前臨床最常見的急性心肌梗死治療手段，開通梗死相關(guān)血管同時對非罪犯血管進行功能學(xué)評估以實現(xiàn)“功能性血運重建治療”是冠心病領(lǐng)域的研究熱點及關(guān)鍵問題。多個高質(zhì)量的大規(guī)模國際臨床研究均證實QFR和FFR具有良好的相關(guān)性及一致性，是一個可用于評估冠狀動脈狹窄病變功能學(xué)的可靠指標(biāo)。與FFR相比，QFR操作相對簡單快捷，副作用更少，安全性更高，不僅能精準(zhǔn)、高效地辨別非罪犯血管病變的功能學(xué)改變，有助于及時指導(dǎo)臨床合理治療策略的制定，且能對心肌梗死PCI術(shù)后冠狀動脈微循環(huán)障礙和臨床預(yù)后進行評估，指導(dǎo)后續(xù)的相關(guān)治療。盡管目前QFR在急性心肌梗死患者中的臨床應(yīng)用已展現(xiàn)出巨大潛力，但還需更加充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。