韓雅潔 范小倩 鞏彩霞 趙子龍 喬成棟

(1.蘭州大學第一臨床醫(yī)學院，甘肅 蘭州 730000； 2.蘭州大學第一醫(yī)院老年病科，甘肅 蘭州 730000)

致心律失常性左室心肌病(arrhythmogenic left ventricular cardiomyopathy，ALVC)主要表現(xiàn)為左室心肌不同程度的被脂肪和纖維組織替代，通常在心肌的外1/3和室間隔右側以圓周帶的形式出現(xiàn)[1]，多伴有左室源性心律失常和心力衰竭。影像學檢查通常表現(xiàn)為嚴重的左室功能障礙，右室功能保留至輕度受損[2]。ALVC起病隱匿，不易被早期診斷，部分患者可無明顯癥狀而以猝死為首發(fā)表現(xiàn)，或是只有在尸檢時才被發(fā)現(xiàn)。雖然有少數(shù)研究詳細說明了這種罕見的疾病，但大多數(shù)都是病例報道[3-4]，臨床研究仍很薄弱，且缺乏明確的診斷標準，使其診斷具有挑戰(zhàn)性，常被誤診為其他疾病。ALVC是一種非常罕見的非缺血性心肌病，其發(fā)病機制、診斷特征及治療預后目前尚未得到很好的研究。因此，通過對ALVC的流行病學、發(fā)病機制、診斷特征及治療等方面的研究，提高對其臨床認識，為今后制定診斷標準，明確臨床決策和規(guī)范臨床管理提供新的依據(jù)。現(xiàn)就ALVC的研究進展予以綜述。

1 流行病學

隨著對疾病亞型的認識，現(xiàn)提出更廣泛的術語“致心律失常性心肌病(arrhythmogenic cardiomyopathy，ACM)”，包括3種亞型：致心律失常性右室心肌病，致心律失常性雙心室性心肌病和ALVC[5]。ACM的人群發(fā)病率為1∶5 000～1∶2 500[6]，在75%的晚期ACM患者中，左右心室可同時受累，但孤立的左室受累極其少見[4]。在一項研究中，接受心臟磁共振檢查的35 845例患者中有53例患者被診斷為ALVC，占0.15%[2]。在一項對200例ACM患者的研究中，5%的患者有孤立性左室受累[7]。ALVC存在廣泛的年齡范圍(從青春期到80歲以上)[1]，但由于ALVC的臨床表現(xiàn)存在廣泛的變異性，臨床上對ALVC的認識尚不足，且缺乏明確的診斷標準，常被誤診為其他疾病，導致其發(fā)病率可能被低估。

2 發(fā)病機制

2.1 ALVC與橋?；蛲蛔?/h3>

引起ACM突變的大多數(shù)基因(約80%)是在橋粒蛋白中[8]，已知多個橋?；蚺cALVC密切相關[1]。心肌組織的結構和功能完整性依靠橋粒的支持作用，橋粒在相鄰心肌細胞之間形成細胞間連接，對于心肌組織的正常機械和電功能至關重要。橋?；蛲蛔冋T發(fā)ALVC的機制可能包括以下幾點：(1)正常的橋粒把中間纖維固定在鄰近細胞的細胞質(zhì)膜上，使組織具有強度[9]。橋?；蛲蛔儠绊懡M織承受機械應力的能力，導致心肌細胞分離和壞死，進而被纖維和/或脂肪細胞所取代[10]。特別是機械應力大的部位容易受損[11]，這可解釋為什么ACM易累及心室壁機械應力薄弱區(qū)，如右室“發(fā)育不良三角區(qū)”和左室后外側壁。(2)橋粒結構對于心肌閏盤的結構完整性和生理功能具有非常重要的作用。橋粒突變會改變橋粒的三維結構、長度和閏盤總量[8]。這可能觸發(fā)閏盤重構，改變機械穩(wěn)定性和細胞之間的電耦合，改變核信號和轉錄活性，特別是通過Wnt/β-catenin通路，導致脂肪和纖維基因的表達增加，促進纖維脂肪替代的發(fā)生[12]。(3)橋粒功能障礙可能會導致機械細胞間黏附的喪失，并導致其他閏盤蛋白，即縫隙連接蛋白43和鈉通道的下調(diào)和/或分布改變[13]。這些改變導致快速性室性心律失常的發(fā)生，促進疾病的進展。因此，橋粒蛋白基因突變在ALVC疾病表達中起著至關重要的作用。

2.2 ALVC與其他機制

最近的研究表明，ALVC表型可能是慢性心肌炎的結果。非感染性心肌炎癥似乎是心律失常性心肌病自然史的一部分[14]。許多既往診斷心肌炎的患者最終被診斷為ALVC[1]。研究者認為橋粒基因突變引起的細胞間黏附和中間絲功能受損可導致非特異性炎癥反應，此后壞死和炎癥被纖維或纖維脂肪組織修復[10]。ALVC患者的心內(nèi)膜活檢證實了這些個體心肌中有淋巴細胞和漿細胞浸潤，也證實了這種觀點[15]。

ALVC的進展被認為也與運動引起的反復機械應力有關，由于心肌細胞-細胞間的黏附缺陷，反復機械應力可能會加速心肌細胞的死亡[16]。因此，諸如運動過度之類的疾病調(diào)節(jié)劑可能在基因突變患者的表型表達中起關鍵作用，可能是致命性心律失常的關鍵觸發(fā)因素[6]。此外，ALVC的發(fā)病還可能與心肌先天性發(fā)育不良[17]和病毒感染[18]等相關，具體機制還有待進一步探究。

3 診斷

ALVC發(fā)病隱匿，且無特異的臨床癥狀，多數(shù)患者以暈厥和猝死為首發(fā)表現(xiàn)，有些患者在尸檢中才被確診。Sen-Chowdhry等[1]在2008年首次確定ALVC的臨床診斷特征，診斷標準一直沿用至今，但缺乏明確的定義，敏感性較低，臨床上ALVC患者常被誤診為其他疾病。在一項研究中，50%確診為ALVC的患者以前被誤診為病毒性心肌炎、擴張型心肌病、肥厚型心肌病或特發(fā)性室性心動過速(室速)等其他疾病[1]。因此，明確ALVC的診斷標準迫在眉睫。

ALVC患者在診斷過程中首先應了解至少三代人的詳細家族史，重點關注不明原因的暈厥和猝死史，不僅要關注先證者心肌病的存在，而且要關注其他心肌病類型、心律失常類型、傳導系統(tǒng)疾病、骨骼肌病和皮膚特征(如毛發(fā)和掌跖角化病)。應對所有家庭成員進行仔細的體格檢查和心電圖、超聲心動圖、24小時動態(tài)心電圖監(jiān)測，必要時行基因檢測及CMR，以明確是否需植入植入型心律轉復除顫器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)預防心源性猝死及致命性心律失常的發(fā)生[19]。

目前，ALVC患者的基因檢測多用于先證者的家庭成員早期識別或排除疾病，鑒別有疾病風險的親屬，并進行遺傳咨詢。然而在50%的ACM患者中，檢測結果為陰性[20]，但這并不能排除未知基因突變或篩選技術不完整的可能性。與ACM的其他亞型一樣，ALVC在大多數(shù)情況下以常染色體顯性遺傳。已知PKP2、DSP、JUP、DSG2和DSC2等橋?；虻闹虏⌒酝蛔兣cALVC有關[1]。此外，F(xiàn)LNC基因被描述與ALVC相關[21]；有專家報道了TMEM43基因突變與ALVC相關的病例[4，22]；在一個ALVC家族中證實了DES突變的致病性[17]；在一個瑞士家族的ALVC患者中發(fā)現(xiàn)ACTN2突變[3]；在加拿大人群中發(fā)現(xiàn)了LUMA突變，與ALVC具有較高相關性[19]；2019年美國心律協(xié)會(HRS)關于ACM評估、危險分層及管理專家共識中指出，與ALVC可能相關的基因突變可能還包括：BAG3、KCNH2、KCNQ1、LDB3、NKX2-5、RBM20、SCN5A、TRPM4、desmin、α-actinin以及線粒體突變等，具體機制還有待更深入的研究[23]。由于高成本和低診斷率，遺傳篩查在臨床實踐中并未常規(guī)應用。但隨著遺傳學方面的進步，如新的高通量基因測序工具，全球整合的大型數(shù)據(jù)庫的應用及新的生物信息學工具的開發(fā)，可能會提高基因檢測的診斷率，從而更好地理解疾病的發(fā)病機制。

心電圖作為一種簡單且廉價的方法成為一種基本的診斷方式。根據(jù)現(xiàn)有的ALVC診斷標準[1]，其最具特征性的心電圖特點包括：(1)V5，V6±V4，I，aVL中無法解釋的T波倒置；(2)心電圖或動態(tài)心電圖監(jiān)測記錄的左室起源的右束支傳導阻滯形態(tài)的持續(xù)性、非持續(xù)性室速或運動試驗中頻發(fā)的室性期前收縮(右束支傳導阻滯形態(tài))。除此之外，肢體導線中的低QRS波群電壓(<0.5 mV)似乎可預測左室受累[24]。de Lazzari等[25]證實，額平面的低波群QRS波群壓比下側導聯(lián)的T波倒置更能準確地預測左室受累。對于懷疑有ALVC的所有患者，應進行24小時動態(tài)心電圖監(jiān)測，超過1 000個室性期前收縮和/或非持續(xù)性室速應被重視[19]。

超聲心動圖也是常用的無創(chuàng)性和篩查疑似患者的檢查。ALVC在超聲心動圖中最具特征性的表現(xiàn)為：不同程度的左室擴張、室壁運動障礙、收縮功能障礙以及左室動脈瘤[1]。然而，在ALVC早期，在無明顯的收縮功能障礙或左室擴張的情況下，其敏感性和特異性不高且易受其他疾病(肥胖和肺氣腫)的影響，對于ALVC患者的診斷意義欠佳[26]。

電子束CT及多層CT可發(fā)現(xiàn)心臟結構和血流動力學的異常，但由于輻射負荷高，而且對植入ICD的患者具有一定的局限性，所以不作為最佳的影像學檢查[11]。但心臟CT在排除了冠狀動脈疾病的同時，也可正確識別出心外膜下脂肪浸潤，說明了心臟CT在冠狀動脈評估之外，有診斷ALVC的潛在價值[27]。

CMR檢查是近年心臟疾病診斷領域的一項新技術，具有較高的分辨率，是目前理想的發(fā)現(xiàn)心肌脂肪浸潤的無創(chuàng)性檢查方法。CMR是診斷ALVC的關鍵工具，約83.8%的ALVC患者存在心外膜下脂肪浸潤。ALVC的典型CMR特征包括左室脂肪或纖維脂肪浸潤伴左室收縮功能障礙[1]。Feliu等[5]描述了ALVC新的CMR特征，心外膜下左室壁脂肪浸潤在CMR圖像上表現(xiàn)為局灶性不規(guī)則的心外膜輪廓，形似被咬的奶酪，故被稱為“鼠咬征”，具有高度特異性。

磁共振心肌延遲強化利用了釓對比劑能在病變心肌細胞內(nèi)緩慢聚集和排空延遲的特點，可準確識別心肌纖維脂肪替代區(qū)域。左室心肌心外膜下/心肌中層廣泛延遲釓強化是ALVC的診斷要點之一[1]。心肌延遲強化在ACM心肌纖維化中的診斷準確性非常高(特異性和陽性預測值接近100%)[28]。

組織活檢被認為是確診ALVC的金標準，可見心肌被脂肪組織或纖維脂肪組織所替代[1]。研究發(fā)現(xiàn)活檢心肌細胞中有淋巴細胞和漿細胞浸潤，支持非感染性心肌炎癥可能是ACM自然史的一部分[15]。心內(nèi)膜活檢雖然可確診ALVC，但由于樣本位置和數(shù)量的限制，其假陰性較高，且危險性較大，多不作為常規(guī)檢查。

4 治療

4.1 一般原則

ACM的治療方法已被推薦可直接適用于ALVC，但缺乏明確的治療方法。其治療目標包括：(1)通過減少潛在癥狀性心律失常事件，改善生活質(zhì)量；(2)預防引起右室、左室或雙心室心力衰竭的疾病進展；(3)減少心律失常和心力衰竭相關的死亡；(4)家庭高危人群的識別與高危人群心血管事件的預防[29]。

4.2 治療方案

4.2.1 改變生活方式

臨床上ACM更多見于運動員和年輕人。在意大利，ACM是年輕運動員死亡的主要原因[8]。研究表明，ALVC患者劇烈運動會導致心源性猝死和疾病進展的風險顯著增加，在運動前執(zhí)行篩查程序可使死亡率明顯下降[30]。指南建議，應鼓勵患者避免參加競爭性和頻繁的高強度耐力訓練，降低發(fā)生室性心律失常的風險并減緩結構性疾病的進展，但較低強度的運動可能是推薦的[23]。

4.2.2 藥物治療

4.2.2.1 抗心律失常藥物 合并結構性心肌病發(fā)生的室速是心律失常治療領域的挑戰(zhàn)，目前常用的抗心律失常藥物包括β受體阻滯劑、胺碘酮、索他洛爾和氟卡胺等，以期減少室速發(fā)作，緩解癥狀，改善心功能，控制心律失常，必要時可聯(lián)用。但抗心律失常藥物的療效并不樂觀，87%的患者平均2～4種抗心律失常藥物治療無效，其中47%的患者胺碘酮無效[31]?，F(xiàn)缺乏對ALVC抗心律不齊藥物治療的系統(tǒng)評價，其有效率還需更大規(guī)模的臨床研究來證實。

4.2.2.2 心力衰竭治療 如果出現(xiàn)右心衰竭或左心衰竭，指南推薦使用血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑等藥物糾正心力衰竭，必要時可用血管擴張劑(羥基噻嗪和硝酸異山梨酯)降低心臟前負荷[23]。對于充血性心力衰竭癥狀的治療包括使用袢利尿劑和容量控制，推薦低鈉飲食[18]；對于洋地黃的使用，能否獲益還存在爭議[23]。

4.3 手術治療

4.3.1 射頻導管消融

射頻導管消融和抗心律失常藥物是目前結構性心肌病室速治療的基石。最初，主要使用單純心內(nèi)膜射頻導管消融治療室速，但在其隨訪中3年復發(fā)率為91%，被認為是ACM中室速的姑息性治療[32]。隨著對疾病發(fā)病機制及心外膜消融的認識，對非缺血性心肌病患者，目前多采用內(nèi)外膜聯(lián)合消融，其室速復發(fā)及再住院率均優(yōu)于單純內(nèi)膜組，還可提高長期存活率[33]。meta分析顯示，無論是缺血性心肌病還是非缺血性心肌病室速，在室速復發(fā)率及全因死亡率方面，內(nèi)外膜聯(lián)合消融均低于單純心內(nèi)膜組[34]?，F(xiàn)內(nèi)外膜聯(lián)合消融在ALVC治療方面越來越受到青睞。

4.3.2 ICD

ALVC患者易發(fā)生危及生命的心律失常和心源性猝死。ICD是預防猝死最有效的措施，可提高患者的生存率，適用于一些具有猝死危險因素的高危患者，能有效預防致死性心律失常，降低死亡率，改善長期預后。以惡性室性心律失常為主要表現(xiàn)的結構性心肌病，可能不能通過射頻導管消融術完全消除致心律失常的發(fā)生，因此植入ICD作為ALVC患者心源性猝死的二級預防[35]。對于ALVC患者是否植入ICD，應當由患者和醫(yī)生在綜合評估獲益與風險后共同決定。但目前仍缺乏足夠的證據(jù)證實ALVC患者ICD植入能否改善疾病預后、預防猝死或降低死亡率，這還需大規(guī)模臨床試驗證實，嚴格掌握適應證仍是目前臨床面臨的問題。

4.3.3 心臟移植

心臟移植是治療終末期心臟病的一種有效方法，當患者進入終末期心力衰竭以及出現(xiàn)難治性致命性室性心律失常時，可考慮行心臟移植治療[11]，但由于供體的缺乏使其開展受到限制。而替代療法(機械輔助裝置、再生醫(yī)學及異種心臟移植等)[36]也因出血、血栓、感染和生活質(zhì)量等問題限制了臨床的應用[37]。心臟移植還有待未來繼續(xù)深入研究，從而開啟終末期心臟病治療的新時代。

5 結語

在過去的幾十年中，ALVC在臨床和致病性研究方面均取得了巨大的進步。但由于ALVC遺傳異質(zhì)性高，為避免誤診及更好地診斷治療，應更深入地了解潛在的基因型表型相關性，將最新的先進無創(chuàng)成像技術和基因型特異性生物標志物，完善并整合到診斷標準中，為今后總結出既包括臨床病理學又涵蓋遺傳學的新的明確診斷標準提供支持，從而為臨床ALVC的早期診斷奠定基礎，也為更系統(tǒng)深入地揭示ALVC致病的分子機制，實現(xiàn)對高危人群的早期干預和防止猝死提供理論指導。